Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Πνευμονίτιδα με κεγχροειδές ακτινολογικό πρότυπο ως επιπλοκή ανοσοθεραπείας με ενδοκυστικές εγχύσεις BCG
Πνεύμων 2010, 23(4):384-387
ΠΕΡIΛΗΨΗ. Περιγράφεται η περίπτωση άνδρα 42 ετών, ο οποίος εμφάνισε πυρετό, αιματουρία, υποξυγοναιμία, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας και κεγχροειδές πρότυπο στην ακτινογραφία και στην αξονική τομογραφία θώρακα κατά τη διάρκεια θεραπείας με ενδοκυστικές εγχύσεις BCG για την αντιμετώπιση επιφανειακού καρκινώματος ουροδόχου κύστης. Η έναρξη αντιφυματικής αγωγής οδήγησε σε άμεση βελτίωση των κλινικοεργαστηριακών ευρημάτων και ο ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο σε καλή γενική κατάσταση. Παρ’ όλο που το M. bovis δεν απομονώθηκε στα πτύελα, στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ή στο υλικό της διαβρογχικής βιοψίας, η ανταπόκριση στην αντιφυματική αγωγή καθιστά ως πιθανότερη διάγνωση τη λοίμωξη λόγω αιματογενούς διασποράς του μυκοβακτηριδίου. Πνεύμων 2010, 23(4):384-387.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

O Bάκιλλος Calmette-Guèrin (BCG), ένα εξασθενημένο στέλεχος του Mycobacterium bovis, χορηγείται ενδοκυστικά για τη θεραπεία του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης από το 19761. Το BCG είναι γενικά καλά ανεκτό, με συνήθως ήπιες τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι συστηματικές αντιδράσεις είναι σπάνιες. Δεν είναι σαφές εάν αυτές οφείλονται σε διασπορά του μυκοβακτηριδίου ή αποτελούν δευτερογενή αντίδραση υπερευαισθησίας2. Παρουσιάζουμε μία περίπτωση πνευμονίτιδας με κεγχροειδές ακτινολογικό πρότυπο ως επιπλοκή ανοσοθεραπείας με BCG, στην οποία η διάγνωση βασίστηκε στην κλινική υποψία και στα ακτινολογικά ευρήματα.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Ασθενής 42 ετών αντιμετωπίζονταν με εβδομαδιαίες ενδοκυστικές εγχύσεις BCG (BCG-medac©) μετά από διουρηθρική εκτομή ουροθηλιακού καρκινώματος σταδίου ΙΙ. Λίγες ώρες μετά την τρίτη έγχυση παρουσίασε πυρετό, κακουχία, δυσουρία και αιματουρία και χορηγήθηκε ισονιαζίδη, 300mg ημερησίως, από τον θεράποντα ιατρό. Πέντε μέρες αργότερα η κυστίτιδα είχε υποχωρήσει, ο πυρετός όμως δεν υφέθηκε και ο ασθενής παραπέμφθηκε στο τοπικό νοσοκομείο, όπου η ακτινογραφία θώρακα αποκάλυψε ένα διάχυτο κεγχροειδές πρότυπο (εικόνα 1). Στο θεραπευτικό σχήμα προστέθηκε ριφαμπικίνη 600mg, εθαμβουτόλη 25mg/Kg, ιμιπενέμη/σιλαστατίνη 500+500mg τρεις φορές ημερησίως και αμικασίνη 15mg/Kg δύο φορές την ημέρα και ο ασθενής διακομίστηκε στην κλινική μας. Κατά την εισαγωγή παρουσίαζε υψηλό πυρετό (>39°C), ξηρό βήχα, ταχύπνοια (24 αναπνοές/λεπτό), ταχυκαρδία (110 παλμοί/λεπτό) και εισπνευστικούς τρίζοντες αμφοτερόπλευρα στις βάσεις των πνευμόνων. Στα αέρια αίματος εμφάνιζε PaCO2 35mm Hg και PaO2 60 mm Hg στον ατμοσφαιρικό αέρα. Από το ιστορικό δεν προέκυψαν προηγηθείσα έκθεση σε φυματίωση ή άλλα συνυπάρχοντα νοσήματα. Η γενική αίματος ήταν φυσιολογική, ενώ ο βιοχημικός έλεγχος ανέδειξε ήπια αύξηση των ηπατικών ενζύμων (ALP 220 IU/L, AST 65 IU/L, ALT 56 IU/L και γGT 570 IU/L) και υψηλή ΤΚΕ και CRP, 38mm και 8.89 mg/dl αντίστοιχα. Τα άμεσα παρασκευάσματα και οι καλλιέργειες πτυέλων, ούρων και αίματος ήταν αρνητικές, τόσο για κοινά μικρόβια όσο και για οξεάντοχους βακίλλους. Η δοκιμασία mantoux ήταν έντονα θετική, με διήθηση 35mm. Η υψηλής ευκρίνειας αξονική τομογραφία θώρακα ανέδειξε διάχυτα, αμφοτερόπλευρα μικρά οζίδια, με τυχαία κατανομή και απουσία παθολογικών λεμφαδένων στο μεσοθωράκιο (εικόνα 2). Ο υπέρηχος και η αξονική τομογραφία κοιλίας δεν απεικόνισαν παθολογικά ευρήματα. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε βρογχοσκόπηση, με αρνητικές για M.bovis την PCR και τις καλλιέργειες του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος και του υλικού της διαβρογχικής βιοψίας. Επίσης, στο υλικό της βιοψίας δεν ανευρέθησαν επιθηλιοειδή κοκκιώματα ή στοιχεία κακοήθειας.





Ο ασθενής αντιμετωπίστηκε ως πιθανή διάχυτη λοίμωξη από BCG με χορήγηση 300mg ισονιαζίδης, 600mg ριφαμπικίνης, 25mg/Kg εθαμβουτόλης και 15mg/Kg στρεπτομυκίνης ημερησίως για δύο μήνες και εν συνεχεία με 300mg ισονιαζίδη και 600mg ριφαμπικίνη ημερησίως για τους υπόλοιπους τέσσερις μήνες της θεραπείας. Η κλινική του κατάσταση βελτιώθηκε με άμεση ύφεση των συμπτωμάτων, σταδιακή βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας και πτώση της CRP στις φυσιολογικές τιμές εντός δεκαπέντε ημερών, ενώ 3 μήνες αργότερα παρουσίαζε φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ΤΚΕ και ακτινογραφία θώρακα (εικόνα 3). Δεν παρατηρήθηκε υποτροπή του καρκίνου ή της μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης μετά από ένα χρόνο στενής παρακολούθησης.



ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η θεραπεία με BCG είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του επιφανειακού και του in situ καρκίνου της ουροδόχου κύστης, οδηγώντας σε εκρίζωση των υπολειμματικών κακοήθων κυττάρων και σε παρατεταμένη προστασία από υποτροπές στο 70% των ασθενών3. Το BCG πιστεύεται ότι επάγει μια τοπική ανοσολογική αντίδραση που οδηγεί σε σχηματισμό κοκκιωμάτων, με παρατεταμένη παρουσία φλεγμονωδών κυτταροκινών όπως οι IL-2, INF-γ και IL-12 εντός αυτών. Κυρίαρχο ρόλο διαδραματίζουν τα ενεργοποιημένα ΝΚ-λεμφοκύτταρα, τα οποία είναι γνωστό ότι μπορούν να φονεύσουν επιλεκτικά καρκινικούς στόχους. Κυτταροκίνες ανιχνεύονται επίσης στον ορό των ασθενών, γεγονός ενδεικτικό κάποιου βαθμού συστηματικής φλεγμονής4.

Η ανοσοθεραπεία με BCG θεωρείται εξαιρετικά καλοήθης, με συνήθως ήπιες και καλά ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κυστίτιδα είναι η συχνότερη (90%) επιπλοκή, η οποία χαρακτηρίζεται από συχνουρία, δυσουρία και μακροσκοπική αιματουρία, εμφανίζεται τυπικά μετά την τρίτη έγχυση και σχετίζεται με την τοπική φλεγμονώδη αντίδραση. Συστηματικές εκδηλώσεις όπως πυρετός, πνευμονίτιδα, ηπατίτιδα, εξάνθημα, αρθρίτιδα, κοκκιωματώδης προστατίτιδα και σήψη απαντούν στο 3% των ασθενων5. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η τραυματική βιοψία ή καθετηριασμός της κύστης, η ταυτόχρονη κυστίτιδα, η χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και ασθένειες όπως το AIDS και ο σακχαρώδης διαβήτης6. Δεν έχει ξεκαθαριστεί αν η εμφάνιση συστηματικών επιπλοκών προκαλείται από μικροβιακή διασπορά ή αποτελεί δευτερογενή αντίδραση υπερευαισθησίας7.

Η πνευμονίτιδα με κεγχροειδές ακτινολογικό πρότυπο είναι μια σπάνια (0,7%) επιπλοκή της ανοσοθεραπείας με BCG και συχνά συνυπάρχει με κοκιωματώδη ηπατίτιδα5. Υπέρ της αιματογενούς διασποράς του μυκοβακτηριδίου συνηγορούν η απομόνωση του M.bovis στα πτύελα, στο αίμα και στο υλικό διαβρογχικής βιοψίας και η ανεύρεση μη τυροειδοποιημένων κοκκιωμάτων στους πνεύμονες, στο ήπαρ και στο μυελό των οστών8-11. Εν τούτοις, η ύπαρξη αντίδρασης υπερευαισθησίας δε μπορεί να αποκλειστεί, καθώς συχνά οι οξεάντοχες χρώσεις, η PCR και οι καλλιέργειες είναι αρνητικές και παρατηρείται σημαντική κλινική βελτίωση με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών12,13. Η εμφάνιση ομοιόμορφα κατανεμημένων μικροοζιδιακών σκιάσεων στην ακτινογραφία θώρακα είναι ενδεικτική της νόσου, μπορεί όμως αυτές να απουσιάζουν κατά την αρχική φάση και να συσχετίζονται και με φαινόμενα υπερευαισθησιας7. Αντίθετα η παρουσία τους στην αξονική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας αποτελεί πρώιμο παθογνωμονικό εύρημα14,15, υποβοηθητικό της διάγνωσης όταν τα ευρήματα στην ακτινογραφία είναι φυσιολογικά ή ασαφή.

Σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες16 οι ασθενείς που εμφανίζουν μόνο πυρετό ή κυστικά ενοχλήματα μπορούν αρχικά να αντιμετωπιστούν συντηρητικά, με απλά παυσίπονα και σπασμωλυτικά. Αν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν εντός 48 ωρών συνιστάται συμπληρωματικός έλεγχος με καλλιέργειες ούρων και χορηγείται ισονιαζίδη, 300mg την ημέρα για 15 ημέρες. Η δόση του BCG θα πρέπει να τροποποιείται αν τα συμπτώματα επιτείνονται μετά από διαδοχικές εγχύσεις. Σε ασθενείς με κοκκιωματώδη προστατίτιδα ή επιδιδυμίτιδα χορηγείται θεραπεία με ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη για 3 μήνες. Για τις πνευμονικές και για άλλες συστηματικές εκδηλώσεις όπως κοκκιωματώδης νεφρίτιδα και νεφρικά αποστήματα, κοκκιωματώδης ηπατίτιδα και οστεομυελίτιδα, συνιστάται η έγκαιρη χορήγηση ισονιαζίδης, ριφαμπικίνης και εθαμβουτόλης για έξι μήνες. Η πυραζιναμίδη αντενδείκνυται, καθώς τα στελέχη του M. bovis φαίνεται να είναι ανθεκτικά σε αυτήν. Σε σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή περιπτώσεις θα πρέπει να προστίθενται κορτικοστεροειδή στο θεραπευτικό σχήμα, καθώς δεν είναι δυνατή η διάκριση μεταξύ λοίμωξης και αντίδρασης υπερευαισθησίας και να χορηγούνται ενδοφλεβίως αντιβιοτικά όπως αμπικιλλίνη και γενταμυκίνη για το ενδεχόμενο συνύπαρξης βακτηριακής σήψης. Σε κάθε περίπτωση η θεραπεία με BCG θα πρέπει να αναστέλλεται και σε ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις να διακόπτεται οριστικά.

Στην περίπτωσή μας, μολονότι η απομόνωση του M. bovis δεν κατέστη δυνατή, αρκετά στοιχεία υποδεικνύουν τη λοίμωξη ως τον υποκείμενο παθογενετικό μηχανισμό. Τα συμπτώματα εμφανίστηκαν λίγες ώρες μετά την έγχυση του BCG. Η ακτινογραφία και η αξονική τομογραφία θώρακα αποκάλυψαν ένα μικροοζώδες κεγχροειδές πρότυπο, συμβατό με αιματογενή διασπορά14,15. Η ίαση επήλθε με τη χορήγηση μόνο αντιφυματικής αγωγής. Ο ασθενής παρακολουθούνταν στενά για την εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών που θα μπορούσαν να αποδοθούν σε φαινόμενα υπερευαισθησίας ή βακτηριακής σήψης, παρουσιάζοντας σημαντική και σχετικά άμεση κλινική βελτίωση χωρίς την ανάγκη επείγουσας προσθήκης κορτικοστεροειδών στο θεραπευτικό σχήμα, σύμφωνα με τα προαναφερθέντα δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία16.

Η κυστεοσκόπηση μετά την εκτομή του όγκου δεν αποκάλυψε σημεία υπολειμματικής νόσου, οπότε υποθέτουμε ότι είτε ένας τραυματικός καθετηριασμός είτε η τοπική ρήξη της ακεραιότητας του βλεννογόνου της κύστης κατά τη διάρκεια της έγχυσης οδήγησαν πιθανώς στην ταχύτατη διασπορά ζώντων μυκοβακτηριδίων. Ο ασθενής δεν ανέφερε προηγούμενο ιστορικό έκθεσης σε φυματίωση και δεν ήταν προφανώς ανοσοκατεσταλμένος, επομένως οι επαναλαμβανόμενες εγχύσεις είχαν ως αποτέλεσμα την ανοσοποίησή του, όπως υποδεικνύεται από τη θετική δοκιμασία Mantoux. Η προϋπάρχουσα υπερευαισθησία επιβραδυνόμενου τύπου βοήθησε στον άμεσο έλεγχο της λοίμωξης αλλά δεν εμπόδισε την ανάπτυξη συστηματικών τοξικών εκδηλώσεων.

Συμπερασματικά, η υπόνοια της BCG πνευμονίτιδας θα πρέπει να τίθεται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει επίμονο πυρετό και κεγχροειδές πρότυπο στην απλή ακτινογραφία θώρακα μετά από ενδοκυστικές εγχύσεις BCG για τη θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Η έναρξη αντιφυματικής αγωγής θα πρέπει να γίνεται το συντομότερο δυνατό, ενώ σε σοβαρές περιπτώσεις συνιστάται και η προσθήκη κορτικοστεροειδών.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε αγγλικό κείμενο)
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE