Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Σοβαρό άσθμα: Oρισμοί, παράγοντες κινδύνου και φαινότυποι
Πνεύμων 2010, 23(3):260-275
ΠΕΡIΛΗΨΗ.

Η σωστή διάγνωση του άσθματος γίνεται συνήθως εύκολα και οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπευτική αγωγή. Όμως, περίπου το 5-10% των ασθενών παρουσιάζει δυσκολία στον έλεγχο της νόσου παρά τη χορήγηση εισπνεόμενης αγωγής σε μέγιστη δόση. Φαίνεται ότι το άσθμα είναι μια ετερογενής διαταραχή, που εκδηλώνεται όχι ως μια ενιαία νοσολογική οντότητα, αλλά μάλλον ως ένα σύμπλεγμα πολλαπλών διακριτών φαινοτύπων, οι οποίοι αλληλεπικαλύπτονται. Παρά το γεγονός ότι διάφοροι ασθματικοί φαινότυποι έχουν αναγνωριστεί προ πολλού, εν τούτοις δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Η βελτίωση των γνώσεών μας τόσο για τον χαρακτήρα όσο και για την υποκείμενη παθοβιολογία του κάθε φαινότυπου, είναι απαραίτητη για τη σύνδεση συγκεκριμένων γονότυπων με την εκδήλωση κλινικών συμπτωμάτων της νόσου. Αποτελεί επίσης απαραίτητη προϋπόθεση για πιθανή ανάπτυξη βιολογικών δεικτών της νόσου, όσο και για τη μελλοντική σχεδίαση και εφαρμογή νέων θεραπειών κατά του άσθματος με εξειδικευμένη φαινοτυπική στόχευση. Η παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζει τους μέχρι σήμερα καλύτερα μελετημένους ασθματικούς φαινότυπους και αναλύει μερικές από τις μεθόδους που έχουν χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό τους. Πνεύμων 2010, 23(3):260-275.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών, που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια συμπτωματικής απόφραξης της ροής αέρα και από διαφόρου βαθμού υπεραντιδραστικότητα των αεροφόρων οδών σε μη ειδικά ερεθίσματα. Η αναγνώριση ότι αυτή η νόσος εμπεριέχει το στοιχείο της χρόνιας φλεγμονής, έχει οδηγήσει τις θεραπευτικές της προσεγγίσεις προς την πρώιμη χρήση εισπνεόμενων κορτικοειδών, τα οποία προκαλούν σημαντική μείωση των φλεγμονωδών παραγόντων, ενώ βελτιώνουν αισθητά την πνευμονική λειτουργία. Εν τούτοις, υπάρχει ένα ποσοστό ασθενών (5 - 10%) με σοβαρή ή ανθεκτική μορφή άσθματος1, που δεν ανταποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή. Αυτοί οι ασθενείς ευθύνονται για το 40% με 50% του κόστους του άσθματος, στην οικονομία της υγείας, ενώ παρουσιάζουν πολύ μεγαλύτερα ποσοστά νοσηρότητας και σημαντική μείωση του επιπέδου ποιότητας της ζωής τους2,3.

Ως φαινότυπος ορίζεται «το σύνολο των εμφανών χαρακτηριστικών ενός οργανισμού, που προκύπτουν από την αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής του σύστασης και του περιβάλλοντος». Το άσθμα φαίνεται να αποτελεί περισσότερο μια συλλογή διαφόρων φαινοτύπων παρά μια απλή νόσο. Αυτοί οι φαινότυποι μπορούν σε γενικές γραμμές να κατηγοριοποιηθούν ως «άσθμα» επειδή πληρούν τα απλά κριτήρια που υπάρχουν για την κλινική διάγνωση αυτής της νόσου. Πολλές μελέτες πλέον δείχνουν ότι η αναγνώριση του φαινοτύπου ενός ασθματικού ασθενούς μπορεί να βοηθήσει στη διαχείριση και τη θεραπεία του. Η καλύτερη κατανόηση ενός φαινοτύπου φαίνεται ότι σχετίζεται με τη βελτίωση των γνώσεων μας πάνω στους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στη παθογένεια σύνθετων νοσημάτων, όπως το άσθμα. Στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι να προσδιορίσει νέα σημεία στο άσθμα, μέσω καθορισμού των φαινοτύπων, έτσι ώστε να δοθεί η δυνατότητα πιο στοχευμένης ανοσολογικής και φαρμακολογικής παρέμβασης στη θεραπεία του άσθματος.

ΟΡΙΣΜΟΙ ΣΟΒΑΡΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Το σοβαρό άσθμα αντιστοιχεί σε ένα μικρό αλλά κλινικά σημαντικό ποσοστό των ασθματικών ασθενών, ενώ επιβαρύνει ιδιαίτερα και τα οικονομικά μεγέθη της νόσου. Οι ασθενείς με σοβαρό άσθμα βιώνουν σχεδόν καθημερινά συμπτώματα, που περιορίζουν σημαντικά τις καθημερινές τους δραστηριότητες, και έχουν συχνές παροξύνσεις και εισαγωγές σε νοσοκομεία. Επιπρόσθετα, σε αυτούς προσμετράται περισσότερο από το 50% του κόστους καθώς και το μεγαλύτερο ποσοστό θνητότητας της ασθματικής νόσου4,5. Σύμφωνα με τον ορισμό που έδωσε η GINA (Global Initiative for Asthma), ασθενείς που έχουν καθημερινά συμπτώματα, συχνές παροξύνσεις, συχνά νυχτερινά συμπτώματα, περιορισμό της φυσικής δραστηριότητας, FEV1 ή PEF ≤60% της προβλεπόμενης και διακύμανση των FEV1 ή PEF ≥30% πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να κατατάσσονται στους ασθενείς με σοβαρό εμμένον άσθμα4,5. Ο ορισμός αυτός της GINA για το σοβαρό άσθμα δεν είναι ιδιαίτερα ακριβής όταν πρόκειται για ερευνητικές μελέτες, καθιστώντας έτσι αυτές τις οδηγίες μη χρήσιμες. Κατά συνέπεια, ερευνητές ανέπτυξαν και καθόρισαν αυστηρά κριτήρια και ορισμούς για το σοβαρό άσθμα, με σκοπό να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ερευνητικές εργασίες με κοινή αποδοχή, με αξιοπιστία, εγκυρότητα και στατιστική δύναμη. Οι ορισμοί που έχουν δημοσιευτεί πρόσφατα σχετικά με το σοβαρό άσθμα είναι αρκετοί6.

Η ATS (American Thoracic Society), το 2000 παρουσίασε τις θέσεις ομοφωνίας ως προς τον ορισμό του σοβαρού άσθματος (Πίνακας 1)7,8. Ο ορισμός αυτός δεν είναι τέλειος αλλά ήταν και παραμένει εξαιρετικά σημαντικός και χρήσιμος. Σύμφωνα με τα κριτήρια της ATS, περίπου 10% των ασθματικών ασθενών μπορεί να πάσχει από σοβαρό άσθμα.


Μια άλλη μελέτη, η TENOR9 ασχολήθηκε με την ανάπτυξη ορισμού για το σοβαρό άσθμα. Στη μελέτη αυτή συμπεριελήφθησαν ασθενείς με σοβαρό ή δύσκολο στη θεραπεία άσθμα σύμφωνα με τη διάγνωση του θεράποντος ιατρού τους. Στη μελέτη μπορούσαν να λάβουν μέρος ακόμα και ασθενείς που είχαν ήπιο ή μέτριας βαρύτητας άσθμα, αν ο γιατρός τους θεωρούσε την πάθηση δύσκολη στη θεραπεία και εφόσον επληρούντο τα υπόλοιπα κριτήρια που έθετε η μελέτη τα οποία περιελάμβαναν την αντιμετώπιση για τουλάχιστον 1 χρόνο, επισκέψεις στις υπηρεσίες υγείας για το άσθμα τους εκτάκτως ή ανάγκη από του στόματος 2 ή περισσοτέρων κύκλων στεροειδών το χρόνο για τον έλεγχο ασθματικού παροξυσμού ή χρήση 3 ή περισσοτέρων ειδών αντιασθματικής αγωγής, υψηλές δόσεις κορτικοειδών ή από του στόματος πρεδνιζολόνη >5mg/ημέρα για τον καθημερινό έλεγχο του άσθματος τους. Φαίνεται ότι αυτή η προσέγγιση είναι πιο κοντά στη κλινική πρακτική, αλλά αυτός ο ορισμός που προσπαθεί να δημιουργήσει η μελέτη TENOR έχει το μειονέκτημα της μεταβλητότητας και της ανακολουθίας κατά την εφαρμογή του. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, η μελέτη αυτή έδειξε ότι μεταξύ των ασθματικών ασθενών η χρήση υπηρεσιών υγείας ήταν ιδιαίτερα υψηλή στους ασθενείς με σοβαρό άσθμα. Έτσι, η μελέτη κατέληξε ότι η προσθήκη της παραμέτρου που αφορά στη χρήση υπηρεσιών υγείας θα αυξήσει περαιτέρω την κατανόηση της δραστηριότητας της πάθησης.

Στη μελέτη ENFUMOSA10, ο ορισμός του σοβαρού άσθματος βασίστηκε στα εξής: τη θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών και την παρουσία μιας ή περισσοτέρων παροξύνσεων τον τελευταίο χρόνο. Σε αυτό τον ορισμό δεν εμπεριέχονται ούτε οι συμπληρωματικές θεραπείες, ούτε η παθολογική πνευμονική λειτουργία, ούτε και τα καθημερινώς απαραίτητα μέτρα που λαμβάνονται για τον έλεγχο του άσθματος. Συνεπώς, οι πληθυσμοί των ασθενών με σοβαρό άσθμα, που συμμετείχαν στις μελέτες ENFUMOSA και TENOR, παρά το γεγονός ότι ήταν παρόμοιοι σχετικά με τις ανάγκες σε κορτικοειδή, εν τούτοις ήταν εντελώς διαφορετικοί όσον αφορά στις υπόλοιπες παραμέτρους που χρησιμοποιήθηκαν για την είσοδο των ασθενών σε κάθε μελέτη.

Φαίνεται λοιπόν επί του παρόντος, ότι ο δρόμος προς τη διάγνωση του «σοβαρού άσθματος» ή του «σοβαρού ανθεκτικού στη θεραπεία άσθματος» είναι αρκετά δύσβατος. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει κάποια μεμονωμένη μέτρηση ή μεταβλητή, που από μόνη της να θέτει με ακρίβεια τη διάγνωση του σοβαρού άσθματος. Ακόμη και δύο ή τρεις μεταβλητές μαζί αποτυγχάνουν να διαφοροποιήσουν το μέτριο από το σοβαρό άσθμα. Ο πιο πρόσφατος ορισμός δόθηκε πριν 2 χρόνια και αναφέρει ότι: “το σοβαρό άσθμα διαγιγνώσκεται σε ασθενείς με ανθεκτικό άσθμα, το οποίο παραμένει δύσκολο να ελεγχθεί παρά το λεπτομερή και ενδελεχή επανέλεγχο της διάγνωσης και οπωσδήποτε μετά από περισσότερο από 6 μήνες στενή παρακολούθηση του ασθενούς από εξειδικευμένο στο άσθμα πνευμονολόγο»11.

Πρόσφατα, οι κατευθυντήριες οδηγίες άρχισαν να απομακρύνονται από τη φιλοσοφία της σοβαρότητας του άσθματος και να επικεντρώνονται στη παρακολούθηση και τη θεραπεία της νόσου μέσω «επιπέδων ελέγχου». Ο έλεγχος αντιπροσωπεύει το βαθμό στον οποίο οι κλινικές εκδηλώσεις του άσθματος έχουν εξαλειφθεί ή μειωθεί με τη θεραπεία. Αντίθετα, η σοβαρότητα του άσθματος προσδιορίζεται από το πόσο ισχυρή πρέπει να είναι η θεραπευτική αγωγή έτσι ώστε να επιτευχθεί καλός έλεγχος του άσθματος και επομένως, η σοβαρότητα αξιολογείται μόνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας5.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΤΟ ΣΟΒΑΡΟ ΑΣΘΜΑ

Διάφορες επιδημιολογικές μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ πιθανών παραγόντων κινδύνου και ανάπτυξης σοβαρού άσθματος. Η ομάδα του Leiden (A. ten Brinke et al)12 διεξήγαγε μια μελέτη, στην οποία 13 κλινικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες, δυνητικά συσχετιζόμενοι με υποτροπιάζουσες παροξύνσεις άσθματος, μελετήθηκαν επισταμένως σε 136 ασθενείς με σοβαρό άσθμα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι συχνές παροξύνσεις στο σοβαρό άσθμα σχετίζονται έντονα με ψυχολογικές διαταραχές (OR 10.8), με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος (OR 6.9), με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (OR 4.9), με σοβαρές παραρρινοκολπίτιδες (OR 3.7) και με αποφρακτική άπνοια στον ύπνο (OR 3.4). Επιπρόσθετα, οι συγγραφείς ανακοίνωσαν ότι οι ατοπικοί ασθενείς, και ιδιαίτερα εκείνοι με αύξηση της ειδικής IgE στα ακάρεα της οικιακής σκόνης ή τις κατσαρίδες, είχαν δέκα φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης συχνών παροξύνσεων συγκρινόμενοι με τους μη ατοπικούς ασθενείς. Η ταυτοποίηση και η θεραπεία αυτών των ειδικών παραγόντων είναι δυνατόν να έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση του ρυθμού των εξάρσεων, τη βελτίωση της ποιότητας της ζωής των ασθενών και το βελτιωμένο έλεγχο του άσθματος.

Η μελέτη ENFUMOSA έδειξε ότι το γυναικείο φύλο, η παχυσαρκία και η έλλειψη ατοπίας συσχετίζονταν με περισσότερο σοβαρό άσθμα, ενώ δεν εντοπίσθηκε κανένας παράγων κινδύνου από την παιδική ηλικία10,13. Τελευταία δεδομένα από τη μελέτη TENOR έδειξαν ότι παράγοντες που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο εξάρσεων και εισαγωγών στο νοσοκομείο ήταν η νεαρή ηλικία, το γυναικείο φύλο, οι έγχρωμες φυλές, δείκτης μάζας σώματος (BMI) ≥35 kg/m2, FEV1 μετά βρογχοδιαστολή ≤70% της αναμενόμενης τιμής, το ιστορικό πνευμονίας, σακχαρώδους διαβήτη, διασωλήνωσης για άσθμα και 3 ή/και περισσότερων κύκλων κορτικοειδών εντός των τελευταίων 3 μηνών14. Το τελικό αποτέλεσμα μετά από τη στατιστική ανάλυση (logistic regression model) των δεδομένων αυτής της ομάδας ήταν ένας δείκτης μεταξύ 0-18 που θεωρήθηκε ιδιαίτερα προγνωστικός για εισαγωγή στο νοσοκομείο ή για επείγουσες επισκέψεις. Δείκτης 0-4 αντιπροσώπευε χαμηλό κίνδυνο, 5-7 μέτριο και ≥8 υψηλό κίνδυνο15 (Πίνακας 2) .



Αντίθετα με τα αποτελέσματα της ENFUMOSA, η μελέτη TENOR έδειξε αυξημένη συχνότητα θετικών δερματικών δοκιμασιών16 ενώ, υψηλά επίπεδα IgE ήταν ενδεικτικά αυξημένης βαρύτητας άσθματος ανάμεσα στους νεότερους ασθενείς17. Στα παιδιά και στους εφήβους το αυξημένο σωματικό βάρος συσχετιζόταν με αυξημένη βαρύτητα άσθματος στις νέες γυναίκες18.

Βαθμολογία TENOR μεταξύ 5–7 αυξάνει την πιθανότητα επείγουσας εισαγωγής σε νοσοκομείο κατά 3,5 φορές σε σχέση με τους ασθενείς με χαμηλή βαθμολογία (0-4 βαθμούς). Μεγαλύτερη βαθμολογία (>8) αντιστοιχεί σε αύξηση του κινδύνου κατά 12 φορές.14

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΩΝ

Υπάρχουν αρκετές ταξινομήσεις του άσθματος που βασίζονται στην αιτία (αλλεργικό, μη αλλεργικό, επαγγελματικό) ή στον τύπο της φλεγμονής (ηωσινοφιλικό, μη ηωσινοφιλικό) ή ακόμα στη σοβαρότητα του άσθματος αλλά και σε λειτουργικές παραμέτρους (τύπου Ι ασταθές, τύπου ΙΙ ασταθές).19

Το αλλεργικό και το μη αλλεργικό άσθμα είναι πιθανότατα οι πλέον γνωστοί και περισσότερο αναφερόμενοι φαινότυποι του άσθματος, παρόλα αυτά ο καθορισμός και άλλων φαινοτύπων άσθματος θεωρήθηκε πρόσφατα αναγκαίος για τον καλύτερο έλεγχο της νόσου. Οι φαινότυποι του άσθματος, οι οποίοι σχετίζονται με την ηλικία έναρξης της νόσου, τον τύπο της φλεγμονής, το βαθμό της σοβαρότητας της νόσου και πολλά άλλα κλινικά χαρακτηριστικά έχουν ήδη αναγνωριστεί και χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη. Ωστόσο τα κλινικά της χαρακτηριστικά δεν είναι πλήρως γνωστά και η υποκείμενη παθοφυσιολογία τους δεν έχει πλήρως αναλυθεί.

Υπάρχουν στη βιβλιογραφία πολλές πρωτότυπες μελέτες ή ανασκοπήσεις των τελευταίων ετών6,10,20–22 οι οποίες καθορίζουν και αναλύουν τις κατηγορίες των ασθματικών φαινοτύπων. Μια ανασκόπηση της S. Wenzel προτείνει ταξινόμηση6,10,18–20 των φαινοτύπων σε τρεις κατηγορίες: στους φαινοτύπους που προσδιορίζονται κλινικά ή με παραμέτρους πνευμονικής λειτουργίας, στους φαινοτύπους που σχετίζονται με περιβαλλοντικούς παράγοντες και στους φαινοτύπους που ορίζονται από την παθοφυσιολογία της. Η κατηγοριοποίηση αυτή σε κάθε περίπτωση δεν αποκλείει την ενεργό επικάλυψη η οποία υπάρχει μεταξύ των κατηγοριών αυτών. Αντιθέτως η επικάλυψη αυτή υπάρχει σε μεγάλο βαθμό και φαίνεται στην κλινική εικόνα των ασθματικών ασθενών. Ο στόχος αυτής της εργασίας είναι να περιγράψει μερικά από τα βασικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων του σοβαρού άσθματος.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΣΟΒΑΡΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Ορισμένες δημοσιεύσεις προτείνουν ότι ορισμοί φαινοτύπων άσθματος οι οποίοι βασίζονται στις λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων, στα συμπτώματα και στη χρήση της φαρμακευτικής αγωγής, δεν είναι επαρκείς για να προβλέψουν την πορεία της νόσου, τον έλεγχό της ή την ανταπόκριση στη θεραπεία.24,25 Η θεραπεία μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα της νόσου σε ικανοποιητικό βαθμό. Ο όρος “σοβαρό/ανθεκτικό ασθμα” χρησιμοποιείται στις περιπτώσεις που μια σωστή φαρμακευτική αγωγή δεν καταφέρνει να ελέγξει επαρκώς τα συμπτώματα του ασθενούς, μη επιτυγχάνωντας τον έλεγχο της ασθματικής νόσου. Η σοβαρότητα της νόσου θα πρέπει να αξιολογείται πάντα, τουλάχιστον 6 μήνες μετά από επαρκή θεραπεία, και οπωσδήποτε μετά τη θεραπεία πιθανών συνοδών νοσημάτων (ρινίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, ψυχοπαθολογία) και ασφαλώς μετά την απομάκρυνση παραγόντων που σχετίζονται με την πρόκληση κρίσεων άσθματος (αλλεργικοί ή επαγγελματικοί παράγοντες)26. Η κακή συμμόρφωση στη θεραπεία αποτελεί επίσης έναν σημαντικό παράγοντα σε ασθενείς με ανθεκτικό άσθμα, και θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπ’όψιν πριν το άσθμα του ασθενούς χαρακτηριστεί “σοβαρό”.

Η σοβαρότητα του άσθματος μπορεί να επηρεαστεί από υποκείμενη νόσο του ασθενούς, καθώς και από τον ιδιαίτερο ασθματικό του φαινότυπο, παράγοντες που μπορούν να περιγραφούν περαιτέρω με τη χρήση παθοβιολογικών και λειτουργικών δεικτών. Οι δείκτες αυτοί μπορούν να χρησιμοποιηθούν επίσης ως συμπληρωματικά δεδομένα για την πρόβλεψη μελλοντικών κρίσεων άσθματος. Διάφοροι βιολογικοί δείκτες, όπως ο TGFβ, o TNFα, η IL 11, και η IL 8 έχουν προταθεί για τη διάκριση του ήπιου από το σοβαρό άσθμα. Όμως, πολλαπλές μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν αυτή τους τη χρησιμότητα.27–32 Αποτελέσματα από πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με άσθμα μπορεί να ανιχνευθούν ποικίλοι και διαφορετικοί πληθυσμοί κυταροκινών, οι οποίοι μπορεί να προσφέρουν επιπλέον πληροφορίες έτσι ώστε να ταξινομηθεί ένας ασθματικός φαινότυπος αντικειμενικότερα. Παρόλα αυτά, τα ευρήματα αυτών των μελετών δε μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα φάση στην ταξινόμηση των ασθματικών ασθενών και χρειάζονται περαιτέρω μελέτη. Παραμένει όμως σημαντικό το γεγονός ότι νέες διαγνωστικές και προγνωστικές πληροφορίες μπορούν να συγκεντρωθούν από τις αναπνευστικές εκκρίσεις, παίζοντας πρωταγωνιστικό ρόλο στη μελλοντική ανάπτυξη της επιστήμης των βιολογικών δεικτών στην κλινική πράξη.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ ΜΕ ΣΥΧΝΕΣ ΠΑΡΟΞΥΝΣΕΙΣ

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με άσθμα παρουσιάζουν τουλάχιστον μία ήπια προς σοβαρή παρόξυνση, ενώ υπάρχουν και ασθενείς που εμφανίζουν συχνές, αρκετά σοβαρές παροξύνσεις. Αυτός ο ασθματικός φαινότυπος, που σχετίζεται με συχνές παροξύνσεις, υπολογίζεται στο 40% των ασθενών με σοβαρή νόσο όπως προκύπτει από τα δεδομένα του προγράμματος μελέτης άσθματος SARP.33 Ο φαινότυπος αυτός αποτελεί ένδειξη σοβαρής νόσου και κακής εξέλιξης και επομένως, είναι πολύ σημαντικός ο καθορισμός των ανοσοπαθολογικών δεικτών που διακρίνουν το συγκεκριμένο φαινότυπο. Στη μελέτη του SARP η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι οι παράγοντες που σχετίζονται με το φαινότυπο αυτό είναι η χαμηλή FEV1, η αφρικανική φυλή, η έναρξη του άσθματος σε μικρή ηλικία, το ιστορικό παρόξυνσης μετά από λήψη ασπιρίνης ή ΜΣΑΦ ή πριν την έμμηνο ρύση.34 Επιπλέον άλλοι ερευνητές πρότειναν και άλλες παθοφυσιολογικές οντότητες όπως η κατάθλιψη και η αγχώδης συνδρομή οι οποίες ενέχονται στη μη συμμόρφωση και επηρεάζουν έτσι τη συχνότητα των παροξύνσεων.35 Ασθενείς με το φαινότυπο αυτό δεν αναγνωρίζουν τα πρόδρομα συμπτώματα της επιδεινούμενης απόφραξης γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε έντονη δύσπνοια λόγω καθυστέρησης στην αντιμετώπιση.36,37 Αυτή η μη έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων έχει συσχετιστεί με αύξηση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής. Αντιθέτως άλλες μελέτες αναφέρουν ότι υψηλά ποσοστά ηωσινόφιλων στους αεραγωγούς, σε διαφορετικές χρονικές περιόδους σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία σε παροξύνσεις και αυξημένη βαρύτητα δύσπνοιας.38

Στη μελέτη της ten Brinke και συν.,12 που είναι μια από τις σημαντικότερες μελέτες για το σοβαρό άσθμα με συχνές παροξύνσεις, οι ασθενείς της ομάδας με επαναλαμβανόμενες παροξύνσεις σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών που είχαν μόνο μια παρόξυνση το έτος, παρουσίασαν 186 σοβαρές παροξύνσεις ενώ η ομάδα ελέγχου είχε μόνο 24 σοβαρές εξάρσεις, 37 εισαγωγές στο νοσοκομείο σε σύγκριση με 1 στην ομάδα ελέγχου, 335 ημέρες νοσηλείας σε σύγκριση με 10 και 69 επείγουσες επισκέψεις σε σύγκριση με 15 στην ομάδα ελέγχου τους τελευταίους 12 μήνες. Οι ασθενείς με τις συχνές παροξύνσεις ήταν γενικά νεότεροι σε ηλικία και η διάρκεια του άσθματός των ήταν μικρότερη (12 έναντι 24,5 έτη). Επίσης, αυτοί οι ασθενείς ανέφεραν σε μεγαλύτερο ποσοστό οικογενειακό ιστορικό άσθματος και ήταν σε μεγαλύτερη αναλογία ατοπικοί. Παρόλα αυτά, οι ασθενείς με τις συχνές παροξύνσεις δεν διέφεραν από τους ασθενείς με μόνο μια παρόξυνση στην ημερήσια δόση εισπνεομένων κορτικοειδών ή στην καπνιστιστική συνήθεια. Η αναστρεψιμότητα κατά τη βρογχοδιαστολή καθώς και η βρογχική υπεραντιδραστικότητα ήταν αυξημένη στους ασθενείς με περισσότερες από 3 παροξύνσεις το έτος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Φαίνεται όμως ότι η διαφορά αυτή δεν οφείλετο στη βαρύτητα του άσθματος δεδομένου ότι εξαφανίζετο μετά τη διόρθωση ως προς την ηλικία και τη διάρκεια του άσθματος των συγκεκριμένων ασθενών.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΜΕ ΜΗ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΟ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟ ΡΟΗΣ (ΧΡΟΝΙΟΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΡΟΗΣ)


Μερικοί ασθενείς με άσθμα παρουσιάζουν μεγάλο περιορισμό ροής αλλά δεν εμφανίζουν νόσο με σοβαρά συμπτώματα ή συχνές παροξύνσεις. Το πρόγραμμα αντιμετώπισης του άσθματος στα παιδιά (CAMP) υπό την επίβλεψη του US National Heart, Lung, and Blood Institute έδειξε ότι μόνο ένα μέρος ασθματικών ασθενών με έναρξη νόσου στην παιδική ηλικία αναπτύσσουν προοδευτική απώλεια της πνευμονικής τους λειτουργίας εντός περιόδου 5 ετών.39 Αυτά τα παιδιά είναι κυρίως αγόρια, λιγότερο αλλεργικά και λιγότερο ευαίσθητα σε παροξύνσεις σε σύγκριση με τα ασθματικά παιδιά που δεν εμφανίζουν έκπτωση της πνευμονικής τους λειτουργίας. Παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν και από τη μελέτη TENOR.23

Οι δύο μελέτες CAMP και TENOR κατέληξαν ότι ο αλλεργικός χαρακτήρας του άσθματος σχετίζεται περισσότερο με το επιρρεπές σε παροξύνσεις και το ανθιστάμενο στην θεραπεία άσθμα, παρά με το συγκεκριμένο φαινότυπο που αφορά στον επιμένοντα περιορισμό της ροής. Δεν είναι ακόμα απόλυτα σαφές αν οι αλλεργικοί μηχανισμοί προφυλάσσουν από τη σημαντική απώλεια της πνευμονικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν στοιχεία σε δημοσιευμένες μελέτες που να διαφοροποιούν τους ασθενείς με προοδευτική απώλεια της FEV1 από τους ασθενείς χωρίς απώλεια της πνευμονικής τους λειτουργίας, ίσως εξαιτίας των λίγων πολυπληθών μελετών του άσθματος επί του θέματος της πνευμονικής λειτουργίας. Γενετικές μελέτες αναγνώρισαν μοναδικούς νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς σε γονίδια όπως ADAM 33, IL4, IL4R, TGFβ που σχετίζονται με μικρότερη της κανονικής πνευμονική λειτουργία. Νουκλεοτιδικός πολυμορφισμός στην IL-4 σχετίζεται επίσης με σχεδόν θανατηφόρες παροξύνσεις άσθματος.

Ο σοβαρός περιορισμός της ροής αποδίδεται στην αναδιαμόρφωση (remodeling) των αεραγωγών, μια διαδικασία η οποία περιλαμβάνει ίνωση της υποεπιθηλιακής βασικής μεμβράνης, υπερπλασία καλυκοειδών επιθηλιακών κυττάρων, αύξηση των αιμοφόρων αγγείων και πολλαπλασιασμό των αναπνευστικών λείων μυικών ινών μαζί με υπερπλασία και υπερτροφία της μάζας τους.40 Η διαδικασία αυτή έχει συνδεθεί με το γονίδιο ADAM 33.41 Από διάφορες έρευνες προκύπτει η παρουσία διαφόρων τύπων ινοβλαστών στους ασθματικούς αεραγωγούς.42 Υπάρχει μια μεγάλη ομάδα ασθενών με σοβαρό άσθμα οι οποίοι εκδηλώνουν χρόνια αποφρακτική νόσο. Ο ακριβής ορισμός του χρόνου περιορισμού της ροής διαφέρει στη βιβλιογραφία. Για παράδειγμα η ομάδα Ten Brinke43 πρότεινε ως κατώτατο όριο για τη μετα-βρογχοδιαστολή FEV1 το 75% της αναμενόμενης, ενώ η ομάδα Bumbacea44 πρότεινε ως όριο το 50% της αναμενόμενης. Εντούτοις και στις 2 μελέτες οι ασθενείς με χρόνιο περιορισμό της ροής ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία και με μεγαλύτερη διάρκεια νόσου. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης αυξημένους υπολειπόμενους όγκους, γεγονός που συνάδει σε παγίδευση αέρα, αλλά φυσιολογικές διαχυτικές χωρητικότητες, δεδομένο που το διαφοροποιεί από το εμφύσημα. Επιπλέον η πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων όπως απεικονίζεται σε υψηλής ευκρίνειας τομογραφίες σχετίζονταν με χρόνια απόφραξη αεραγωγών.

Ασθενείς με απόφραξη της ροής αέρα συχνά ομαδοποιούνται στην κατηγορία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), ενώ υπάρχουν και διεθνείς οδηγίες που προτείνουν και υποστηρίζουν μια τέτοια ταξινόμηση. Πράγματι, τόσο η ΧΑΠ (που προκαλείται από το κάπνισμα ή άλλους επιβλαβείς παράγοντες) όσο και το άσθμα μπορεί να σχετίζονται με μια εξασθένηση της πνευμονικής λειτουργίας, που προκαλεί απόφραξη της ροής του αέρα. Ασθενείς με ιστορικό άσθματος είχαν σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα, στα πτύελα, στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL), και στο βλεννογόνο των αεροφόρων οδών. Επίσης, είχαν λιγότερα ουδετερόφιλα στα πτύελα και το BAL, μεγαλύτερη αναλογία CD4+/CD8+ T λεμφοκυττάρων στον βλεννογόνο των αεραγωγών, και περισσότερο παχύ δικτυωτό στρώμα στην επιθηλιακή βασική μεμβράνη. Επιπρόσθετα, παρουσίαζαν σημαντικά μικρότερο υπολειπόμενο όγκο, μεγαλύτερη διαχυτική χωρητικότητα, υψηλότερη συγκέντρωση εκπνεόμενου ΝΟ, μικρότερη βαθμολογία στη κλίμακα εμφυσήματος (σε αξονική τομογραφία υψηλής ανάλυσης), καθώς και μεγαλύτερη αναστρεψιμότητα των συμπτωμάτων με χορήγηση βρογχοδιασταλτικών και κορτικοστεροειδών. Κατα συνέπεια, παρά την ομοιότητα στην απόφραξη της ροής του αέρα, οι ασθενείς με ιστορικό άσθματος παρουσιάζουν ξεχωριστά χαρακτηριστικά συγκρινόμενοι με τους ασθενείς με ιστορικό ΧΑΠ, και για το λόγο αυτό θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαμβάνουν την κατάλληλη αγωγή.45

ΑΣΘΜΑ ΑΝΘΙΣΤΑΜΕΝΟ ΣΕ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

Στους περισσότερους ασθματικούς ασθενείς η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή επιδρά ευεργετικά στα φλεγμονώδη και δομικά κύτταρα στοχεύοντας στην αιτία του περιορισμού της ροής, όπως η σύσπαση των λείων μυικών ινών, το οίδημα του βλεννογόνου, η φλεγμονή των αεραγωγών, η αυξημένη έκκριση βλέννης και η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών. Παρόλα αυτά 10% περίπου των ασθματικών ασθενών ανταποκρίνεται ελάχιστα στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και παρουσιάζει συχνές παροξύνσεις και έκπτωση στην καθημερινή δραστηριότητα και ποιότητα ζωής.46 Ανθιστάμενο ή ελάχιστα ανταποκρινόμενο στα κορτικοστεροειδή άσθμα είναι δυνατό να εκδηλώνεται σε όλα τα επίπεδα σοβαρότητας της νόσου, αλλά συνήθως αυτός ο ασθματικός φαινότυπος εκφράζεται σε σοβαρά πάσχοντες, αφού η βασική θεραπεία του άσθματος, τα κορτικοστεροειδή, δεν είναι αποτελεσματικά. Αυτός ο φαινότυπος εθεωρείτο αποτέλεσμα ανώμαλης απάντησης των ασθενών στα κορτικοστεροειδή με αποτέλεσμα μείωση των αντιφλεγμονωδών επιδράσεών τους. Ωστόσο όπως φάνηκε από πρόσφατες μελέτες, υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί μηχανισμοί ανθεκτικότητας στα στεροειδή όπως μειωμένη πυκνότητα του υποδοχέα των στεροειδών, διαταραχή στη σύνδεση των στεροειδών με τον υποδοχέα τους, της χαμηλής δυνατότητας του υποδοχέα να συνδέεται με το DNA ή της αυξημένης έκφρασης φλεγμονωδών παραγόντων αντιγραφής όπως η NF-kβ και η ΑΡ1 οι οποίοι ανταγωνίζονται τα στεροειδή στη σύνδεση με το DNA.47

Άυξηση της γονιδιακής μεταγραφής σχετίζεται με αύξηση στην ακετυλίωση ιστόνης, που επάγεται από την ακετυλοτρανσφεράση των ιστονών (HDAC),48 ενώ υπο-ακετυλίωση σχετίζεται με μείωση της μεταγραφικής δραστηριότητας των γονιδίων, και ελέγχεται από τις αποακετυλάσες των ιστονών (HDACs). Η αποακετυλίωση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (GR), που επάγεται από την HDAC2, επιτρέπει τη σύνδεση του GR με το σύμπλοκο NF-kβ, με αποτέλεσμα να μειώνεται η μεταγραφή των φλεγμονωδών γονιδίων, που επάγονται από την NF-kβ.49 ‘Έλλειμα στην αποακετυλίωση του GR, που προκαλείται από διαταραχή στη λειτουργία της HDAC 2, έχει προταθεί ως μοριακός μηχανισμός που προκαλεί απώλεια της ευαισθησίας του οργανισμού στα γλυκοκορτικοειδή. Η απώλεια της HDAC2 δεν περιόρισε την πυρηνική μετάθεση του GR, ούτε τη δέσμευση του GR με το στοιχείο γλυκοκορτικοειδικής απάντησης (GRE) στο DNA, αλλά ανέστειλε τη σύνδεση μεταξύ GR και NF-kB.50 Η δραστηριότητα της HDAC και η έκφραση της HDAC2 μειώνονται στα μακροφάγα κύτταρα, που ελήφθησαν από τους πνεύμονες ασθενών με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (COPD), μια νόσος σχετικά μη ευαίσθητη στα στεροειδή. Αυτή ακριβώς η μείωση σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου.51 Στη μελέτη των Ito et al. 2006,50 φάνηκε ότι η υπερέκφραση της HDAC2 ήταν ικανή να αποκαταστήσει την ευαισθησία του οργανισμού στα γλυκοκορτικοειδή, σε παθήσεις μη ευαίσθητες στα στεροειδή, όπως η COPD. Η θεοφυλλίνη έχει δειχθεί ότι αποκαθιστά τόσο τη δραστηριότητα της αποακετυλάσης της ιστόνης όσο και την ευαισθησία στα στεροειδή σε COPD.52 Έχει επίσης διατυπωθεί η άποψη ότι οι κυτταροκίνες Th-2 παίζουν κάποιο ρόλο στο σοβαρό/ανθεκτικό στα κορτικοστεροειδή άσθμα. Πιο συγκεκριμένα, τα CD4+ T-λεμφοκύτταρα από ασθματικούς ασθενείς με σοβαρό/ανθεκτικό τύπο άσθματος είναι λιγότερο ικανά να παράγουν την αντι-φλεγμονώδη κυτταροκίνη ΙL-10 σαν απάντηση στη δεξαμεθαζόνη, σε σύγκριση με τα κύτταρα ασθενών που είναι ευαίσθητοι στα κορτικοστεροειδή.26

Πέραν των ανωτέρω υπάρχουν τύποι φλεγμονωδών κυττάρων στους αεραγωγούς ορισμένων ασθματικών που μπορούν να προβλέψουν την απάντηση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.53 Η απουσία ηωσινόφιλων ενδεικτικών φλεγμονής συνδέεται με φτωχή απάντηση στα κορτικοστεροειδή. Πολλαπλές μετα-αναλύσεις αποκάλυψαν ότι η ηωσινοφιλία στα πτύελα και η FEV1 ήταν ανεξάρτητοι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες της αύξησης της FEV1 μετά τη θεραπεία. Αντιθέτως η FEV1 και η PD20 των ασθματικών με χαμηλά ποσοστά ηωσινοφίλων στα πτύελα, φάνηκε να μην επηρεάζονται θετικά από τη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή. Σε αυτούς τους ασθενείς με τη χαμηλή ηωσινοφιλία τα ουδετερόφιλα ήταν περισσότερα, δηλαδή αυξημένη περιεκτικότητα ουδετεροφίλων στα πτύελα συνδέεται με φτωχή απάντηση στα στεροειδή. Αυτές οι μελέτες θα μπορούσαν πιθανότατα να εξηγήσουν το φαινόμενο της κακής απάντησης των ασθματικών καπνιστών στη θεραπεία με στεροειδή δεδομένου ότι οι καπνιστές εμφανίζονται με μεγαλύτερο ποσοστό ουδετεροφίλων στα πτύελα.54 Επιπλέον τύποι κυττάρων που σχετίζονται με αντίσταση στα στεροειδή είναι τα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) και τα κυψελιδικά μακροφάγα (AMs). Αυτά τα κύτταρα είναι λιγότερο ευαίσθητα στην αναστολή από δεξαμεθαζόνη της απελευθέρωσης των προφλεγμονωδών κυτοκινών σε σύγκριση με τα κύτταρα από ασθενείς με καλά ελεγχόμενο μη σοβαρό άσθμα.55,56 Οι μηχανισμοί που ενέχονται στη μειωμένη απάντηση στα κορτικοστεροειδή στο σοβαρό άσθμα δεν είναι σαφείς αλλά τα ΑΜs από ασθενείς με σοβαρή νόσο φαίνεται να εμφανίζουν ένα μεγαλύτερο βαθμό ενεργοποίησης των p38 πρωτεϊνικών κινασών (p38 MARK). Η κινάση σερίνης – θρεονίνης ειδικότερα επιδρά σε πολλές βιολογικές διεργασίες, όπως σε αντιγραφικούς παράγοντες (NF-B, AP1) και έχει συμμετοχή στη φλεγμονή, στην κυτταρική διήθηση και στον κυτταρικό θάνατο, φαινόμενα βασικά στην παθοφυσιολογία του άσθματος.57 Σχετικά πρόσφατα δεδομένα από μελέτες έδειξαν ότι οι anti-IgE θεραπείες πιθανώς να δρουν ευεργετικά στους ασθενείς με ανθιστάμενο στα στεροειδή άσθμα.58 Αντίθετα, η χρήση anti-TNFα σε σοβαρό άσθμα έδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα,59 ενώ μια πρόσφατη μελέτη των Wenzel et al.60 έδειξε πολύ απογοητευτικά αποτελέσματα σχετικά με αυτόν τον τύπο άσθματος. Προκύπτει επομένως η ανάγκη για περαιτέρω έρευνα, η οποία θα οδηγήσει σε προσδιορισμό επιπρόσθετων και ίσως καλύτερων μη επεμβατικών βιολογικών δεικτών σχετικών με το συγκεκριμένο φαινότυπο, έτσι ώστε να επιτευχθεί περισσότερο στοχευμένη θεραπεία.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΖΟΜΕΝΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Το πρώιμης ή όψιμης έναρξης άσθμα μπορεί να συσχετιστεί με το φαινότυπο των συχνών ασθματικών παροξύνσεων συμμετέχοντας έτσι στους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης σοβαρού άσθματος.61 Το βρογχικό άσθμα μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή της ζωής. Εντούτοις, πρόσφατα δεδομένα έδειξαν ότι οι περισσότεροι ασθενείς βιώνουν τα πρώτα συμπτώματα του άσθματός των πριν την ηλικία των 5 ετών. Επομένως η ηλικία κατά την οποία ο ασθενής εμφανίζει άσθμα αποτελεί σημείο διαφοροποίησης ασθματικών φαινοτύπων. Η προέλευση του παιδικού άσθματος εντοπίζεται σε συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού και αναπνευστικού συστήματος. Τα παιδιά με πρώιμη έναρξη της νόσου έχουν συνήθως οικογενειακό ιστορικό ατοπίας ή/και άσθματος και ιστορικό εκζέματος. Το μητρικό ιστορικό σχετίζεται σημαντικά με την ευαισθησία του παιδιού, υποδεικνύοντας τόσο τη γενετική όσο και την περιβαλλοντική εξάρτηση.20

Η περιβαλλοντική έκθεση παίζει καθοριστικό ρόλο στον προσδιορισμό της ευαισθησίας στη νόσο. Το πρώιμης έναρξης άσθμα κατά κύριο λόγο ορίζεται ως η έναρξη νόσου πριν την ηλικία των 12 ετών, έχει ένα αλλεργικό στοιχείο και οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα μετά από έκθεση σε επιβαρυντικούς παράγοντες.62 Αντιθέτως, ο μεγαλύτερος αριθμός των ενδογενών ασθματικών πιθανώς να εμφανίζεται με όψιμης έναρξης άσθμα.43 Γενικά, το πρώιμης έναρξης άσθμα αποτελεί μια ομοιογενή νόσο σε σύγκριση με το όψιμης έναρξης άσθμα, το οποίο αποτελεί συμβολή αλλεργικών, λοιμωδών και άλλων παραγόντων.33,61

Σε πολλά παιδιά τα συμπτώματα άσθματος και η συρίττουσα αναπνοή βελτιώνονται με την πάροδο της ηλικίας, αλλά το 30% - 40% αυτών συνεχίζουν να εμφανίζουν παροξύνσεις της νόσου ως ενήλικες. Παρά τη μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου, οι άνθρωποι με πρώιμη έναρξη άσθματος φαίνεται ότι παρουσιάζουν οριακά καλύτερη πνευμονική λειτουργία από αυτούς με όψιμη έναρξη. Η ομάδα των Miranda62 δημοσίευσε δεδομένα σε ενήλικες ασθματικούς ασθενείς με όψιμη έναρξη, οι οποίοι είχαν χειρότερη πνευμονική λειτουργία από τους ασθενείς με πρώιμη έναρξη της πάθησης, παρ’όλη τη μικρότερη διάρκεια της νόσου. Στη μελέτη των Jenkins et al.63 η βαρύτητα της πάθησης των παιδιών και των ενηλίκων με έναρξη άσθματος στην παιδική ηλικία επηρεάζεται από τη διάρκεια της νόσου, ενώ αυτό δεν ισχύει για τους ασθενείς που το άσθμα τους ξεκίνησε στην ενήλικη ζωή. Η ομάδα των Burrows et al.64 έδειξε ότι οι ασθενείς με έναρξη νόσου στην ενήλικη ζωή σημειώνουν μια απότομη απώλεια της πνευμονικής τους λειτουργίας αμέσως μετά τη διάγνωση της νόσου που παραμένει σταθερή στη συνέχεια της ζωής τους. Οι μηχανισμοί οι οποίοι ευθύνονται για την απώλεια της πνευμονικής λειτουργίας στο όψιμης έναρξης άσθμα είναι άγνωστοι. Μια πιθανή εξήγηση είναι οι ασθενείς αυτοί να είχαν αδιάγνωστο άσθμα για πολλά χρόνια και η διάγνωση τελικά να έγινε μετά από σημαντικού βαθμού απώλεια της πνευμονικής λειτουργίας. Εναλλακτικά, σύμφωνα με την ομάδα των Jenkins et al.,63 το όψιμης έναρξης άσθμα μπορεί να σχετίζεται με μεγαλύτερου βαθμού φλεγμονή των αεραγωγών οδηγώντας μέσω αυτού του μηχανισμού σε απότομη αναδιαμόρφωση αυτών. Η ομάδα των TenBrinke et al.43 έδειξε ότι οι ασθματικοί με έναρξη στην ενήλικο ζωή παρουσίαζαν αυξημένο κίνδυνο για χρόνια απόφραξη των αεραγωγών (ΟR 3.3). Επιπλέον, οι ενήλικες ασθματικοί με καθυστερημένη έναρξη της νόσου ήταν λιγότερο ατοπικοί όπως φάνηκε από τις δερματικές δοκιμασίες, είχαν χαμηλότερα επίπεδα IgE και λιγότερα συμπτώματα στην έκθεση σε αλλεργιογόνα. Όλα τα παραπάνω δεδομένα υποδεικνύουν την πιθανή ύπαρξη σημαντικών παθοφυσιολογικών και μηχανικών διαφορών μεταξύ των ασθενών με πρώιμη και αυτών με όψιμη έναρξη νόσου.

ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ


Η αλλεργική ευαισθητοποίηση είναι η βάση του αλλεργικού βρογχικού άσθματος και αποτελεί έναν από τους πιο γνωστούς ασθματικούς φαινοτύπους. Η παρουσία των αλλεργικών χαρακτηριστικών θα μπορούσε να συνδεθεί με καλύτερη πνευμονική λειτουργία, αλλά και με περισσότερες παροξύνσεις από το μη αλλεργικό άσθμα. Το αλλεργικό άσθμα είναι σύνηθες στην παιδική ηλικία αλλά και αρκετά συχνό στους ενήλικες.65 Μέχρι την ηλικία των 10 ετών, το αλλεργικό άσθμα αποτελεί την κυρίαρχη μορφή της νόσου. Το οικογενειακό ιστορικό και η πρώιμη έκθεση σε αλλεργιογόνα είναι πιθανότατα πολύ σημαντικοί παράγοντες στην εκδήλωση αλλεργικού άσθματος, εντούτοις οι μηχανισμοί μέσω των οποίων μερικά παιδιά εμφανίζουν άσθμα ενώ άλλα δεν εκδηλώνουν αλλεργικά αναπνευστικά φαινόμενα δεν είναι πλήρως κατανοητοί66. Επιπλέον, η ηλικία έκθεσης σε αλλεργιογόνα είναι ίσως καθοριστική στη διαδικασία ανάπτυξης της πάθησης αργότερα στη ζωή. Συγκεκριμένα η πρώιμη έκθεση είναι πιο καθοριστική και κρίσιμη από την όψιμη έκθεση σε αλλεργιογόνα. Τα αποτελέσματα από μελέτες σχετικά με την έκθεση σε υψηλές συγκεντρώσεις αλλεργιογόνων γάτας μέχρι την ηλικία των 3 ετών υπέδειξαν ότι μια ανοσολογική απάντηση, μη σχετιζόμενη με τα συμπτώματα του άσθματος μπορεί να ενεργοποιηθεί και αυτή η κατάσταση θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μια μορφή ανoχής στο συγκεκριμένο αλλεργιογόνο. Υπάρχουν δηλαδή ενδείξεις ότι παιδιά που μεγαλώνουν σε σπίτια με γάτα είναι λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν ευαισθησία στα αλλεργιογόνα της γάτας ή να αναπτύξουν στο μέλλον άσθμα.67,68 Επίσης, πρώιμη ευαισθητοποίηση στα αλλεργιογόνα της σκόνης είναι περισσότερο σημαντική σε ότι αφορά το άσθμα από την ευαισθητοποίηση μετά την ηλικία των 3 ετών.69,70 Η πρώιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης ενεργοποιείται όταν ένας ατοπικός ασθενής έρχεται σε επαφή με ένα αλλεργιογόνο και χαρακτηρίζεται από απελευθέρωση προσχηματισμένων και στη συνέχεια νέο-σχηματιζόμενων μεσολαβητών από τη μεμβράνη των συμμετεχόντων κυττάρων, όπως η ισταμίνη, τα λευκοτριένια, οι προσταγλανδίνες, και κυτταροκινών, που προάγουν τη βρογχική σύσπαση και το οίδημα. Η καθυστερημένη αλλεργική αντίδραση χαρακτηρίζεται από εισροή και ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων, τα οποία επίσης αυξάνουν την παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών.

Η ανοσολογική απάντηση στο αλλεργικό και πιθανώς σε άλλους τύπους άσθματος φαίνεται ότι είναι ετερογενής, γεγονός που πιθανώς συμμετέχει στην ετερογένεια των κλινικών φαινοτύπων του άσθματος. Περαιτέρω, πάνω από 100 γονίδια εμπλέκονται στο αλλεργικό άσθμα, αλλά η γενετική εξάρτηση της συγκεκριμένης νόσου είναι πολυσύνθετη και ρυθμίζεται από τις περιβαλλοντικές επιδράσεις. Κανένα από τα γονίδια που έχουν βρεθεί φάνηκε να αποτελεί παράγοντα κινδύνου σε όλους τους πληθυσμούς.

Στοχευμένες θεραπείες, όπως η ανοσοθεραπεία και τα μονοκλωνικά αντισώματα, είναι διαθέσιμες στη θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος. Στις μελέτες με το μονοκλωνικό αντίσωμα για την IgE, το omalizumab, ο κλινικός αλλεργικός ασθματικός φαινότυπος ορίζεται μόνο από την παρουσία ενός ειδικού IgE αλλεργιογόνου που προέκυπτε από δερματικές δοκιμασίες ή RAST.71,72 Η ανάλυση όλων των μελετών όπως και η κλινική εμπειρία έδειξαν ότι όλοι οι ασθματικοί που κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με τις δοκιμασίες που προαναφέρθηκαν, δεν ανταποκρίνονται στην αντι-IgE θεραπεία. Αν ένας καλλίτερος ορισμός του αλλεργικού άσθματος ή των βιολογικών δεικτών του θα μπορούσε να επιτύχει πιο σαφή καθορισμό των ασθενών που θα ανταποκρίνονται στην anti-IgE θεραπεία, δεν είναι ακόμα γνωστό.

ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

Το επαγγελματικό άσθμα, ως κλινικός φαινότυπος, αποτελεί περίπου το 15% της όψιμης έναρξης άσθματος και μπορεί να προκαλέσει συχνές σοβαρές παροξύνσεις12. Το επαγγελματικό άσθμα δεν διαφέρει στους κλινικούς και παθολογικούς χαρακτήρες από το μη επαγγελματικό άσθμα, εντούτοις περιλαμβάνει υποφαινότυπους οι οποίοι προκύπτουν απο ανασολογικούς και μη ανοσολογικούς μηχανισμούς. Το ανοσολογικά σχετιζόμενο επαγγελματικό άσθμα εμφανίζεται μετά από μακρά περίοδο έκθεσης στον αιτιολογικό παράγοντα, απαραίτητης ώστε ο εργαζόμενος να εμφανίσει την ανοσολογική ευαισθητοποίηση στο συγκεκριμένο παράγοντα. Αυτός ο τύπος περιλαμβάνει τόσο το επαγγελματικό άσθμα το οποίο προάγεται από ένα IgΕ μηχανισμό στις περισσότερες υψηλού και μερικές χαμηλού μορι
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE