Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 4: Μια νέα θεραπευτική επιλογή για τη ΧΑΠ. Πού βρισκόμαστε σήμερα;
Άρθρο σύνταξης
Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) χαρακτηρίζεται από απόφραξη που οφείλεται σε νόσο των μικρών αεραγωγών (αποφρακτική βρογχιολίτιδα) και καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος (εμφύσημα), με μια σημαντική συστηματική συνιστώσα1. Ωστόσο, η πλειοψηφία των θεραπευτικών επιλογών πρώτης γραμμής για τη ΧΑΠ, συμπεριλαμβανομένων των αντιχολινεργικών μακράς δράσης, των β2-διεγερτών μακράς δράσης (long-acting beta agonists, LABA) και των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (inhaled corticosteroids, ICS), που χορηγούνται σε εισπνεόμενη μορφή, εναποτίθενται κυρίως στους μεγάλους αεραγωγούς των ασθενών με ΧΑΠ, αντιμετωπίζοντας ελλιπώς τους περιφερικούς αεραγωγούς, το πνευμονικό παρέγχυμα και τη συστηματική συνιστώσα αυτής της νόσου. Παρά το γεγονός ότι αυτά τα φάρμακα είναι αποτελεσματικά στη ΧΑΠ, δεν έχουν επιτύχει τους παραδοσιακούς στόχους της φαρμακοθεραπείας αυτής της πάθησης, δηλαδή τη μείωση του ρυθμού έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας και τη μείωση της θνησιμότητας, παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε αυτές τις κατευθύνσεις από τις δύο μεγάλες κλινικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν πρόσφατα2,3. Επιπλέον, δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για τις επιδράσεις αυτών των φαρμάκων στο κομμάτι της συστηματικής φλεγμονής που αποτελεί αναμφίβολο συστατικών των ασθενών με ΧΑΠ.

Από τη θεοφυλλίνη στην εκλεκτική αναστολή της PDE4

Περισσότερα από εβδομήντα χρόνια μετά την πρώτη χορήγησή της για την αντιμετώπιση του άσθματος, η θεοφυλλίνη έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σαν μια χαμηλού κόστους θεραπευτική επιλογή τόσο για το άσθμα όσο και για τη ΧΑΠ4. Η θεοφυλλίνη έχει δειχθεί ότι έχει σημαντικές αντιφλεγμονώδεις δράσεις, κυρίως μέσω του ανταγωνισμού των υποδοχέων αδενοσίνης, της διέγερσης της δραστηριότητας της αποακετυλάσης της ιστόνης και την ασθενή, μη ειδική, αναστολή των φωσφοδιεστερασών (phosphodiesterase, PDE)4,5. Υπάρχουν στοιχεία από in vivo μελέτες ότι η θεοφυλλίνη από το στόμα μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ουδετεροφιλική φλεγμονή των αεραγωγών των ασθενών με ΧΑΠ, που δεν ανταποκρίνεται στα εισπνεόμενα στεροειδή6. ωστόσο, η θεοφυλλίνη θεωρείται σήμερα φάρμακο δεύτερης ή ακόμη και τρίτης γραμμής, κυρίως λόγω των σημαντικών (ιδιαίτερα καρδιολογικών και νευρολογικών) ανεπιθύμητων ενεργειών της, του στενού θεραπευτικού της εύρους και των σημαντικών αλληλεπιδράσεών της με άλλα συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα5. Η ανάγκη για πιο αποτελεσματικούς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, με καλύτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεοφυλλίνη, οδήγησε στην ανάπτυξη εκλεκτικών αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4).

Οι φωσφοδιεστεράσες είναι ευρέως διαδεδομένα ένζυμα που υδρολύουν τα κυκλικά νουκλεοτίδια cAMP και cGMP στις μη δραστικές τους μορφές7. Έχουν αναγνωριστεί ένδεκα οικογένειες PDE και ανταγωνιστές συγκεκριμένων ισοενζύμων PDE έχουν μελετηθεί σε ένα μεγάλο φάσμα παθήσεων, όπως η πνευμονική υπέρταση και η στυτική δυσλειτουργία8. Η PDE4 εκφράζεται σε διάφορα φλεγμονώδη κύτταρα που εμπλέκονται στην παθογένεια και τη συνεχιζόμενη φλεγμονή της ΧΑΠ, κυρίως στα ουδετερόφιλα, τα CD8+ λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα, ενώ σήμερα υπάρχουν ενδείξεις ότι οι αναστολείς της PDE4 καταστέλλουν πολλά μονοπάτια φλεγμονής που σχετίζονται με αυτά τα κύτταρα, όπως η ενεργοποίηση του NF-κB και η απελευθέρωση TNF-α7. Οι δύο αναστολείς PDE4 που έφτασαν σε μελέτες φάσης III έδειξαν αντίστοιχες αντιφλεγμονώδεις δράσεις in vivo, με ένα περισσότερο αποδεκτό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεοφυλλίνη. Συγκεκριμένα, η χορήγηση cilomilast για 12 εβδομάδες οδήγησε σε μείωση των CD8+ και CD68+ κυττάρων σε βρογχικές βιοψίες ασθενών με ΧΑΠ, χωρίς διαφορές στους κυτταρικούς πληθυσμούς των προκλητών πτυέλων9. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, το roflumilast μείωσε σημαντικά τους αριθμούς των ουδετεροφίλων και των ηωσινοφίλων στα προκλητά πτύελα, μαζί με μια παράλληλη μείωση μεσολαβητών φλεγμονής (όπως η διαλυτή ιντερλευκίνη-8, η ουδετεροφιλική ελαστάση, η ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη και η α2-μακροσφαιρίνη στα πτύελα, καθώς και της απελευθέρωσης TNF-α από κύτταρα του περιφερικού αίματος), παρέχοντας ενδείξεις για την τοπική και συστηματική αντιφλεγμονώδη δράση αυτής της ουσίας σε ασθενείς με ΧΑΠ, που οδήγησε σε παράλληλη σημαντική αύξηση του μετά βρογχοδιαστολή FEV1, μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας10. Τέτοιες μελέτες αποτέλεσαν τη βάση για την εφαρμογή αναστολέων της PDE4 σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ.

Κλινικές μελέτες αναστολέων PDE4 στη ΧΑΠ

Μια πρώιμη μελέτη φάσης ΙΙΙ του cilomilast σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα, διατηρώντας την αναπνευστική λειτουργία, βελτιώνοντας της ποιότητα ζωής σε κλινικά σημαντικό επίπεδο και μειώνοντας τη συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ11. Ωστόσο, ο παράγοντας αυτός δεν αναπτύσσεται πλέον για κλινική εφαρμογή, κυρίως λόγω των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό που εμφάνιζε. Αντίθετα, το roflumilast έχει μελετηθεί ευρύτερα ως υποψήφιος παράγοντας για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ. Μια πρώιμη μελέτη φάσης ΙΙΙ ανέδειξε βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας και μείωση των παροξύνσεων, ιδιαίτερα σε μια δόση roflumilast 500 μg μία φορά την ημέρα12, ενώ μια επόμενη μελέτη ενός έτους έδειξε μια μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση του μετά βρογχοδιαστολή FEV1 κατά 45 mL σε σύγκριση με το placebo, μαζί με μια σημαντική μείωση των παροξύνσεων κατά 36% στους ασθενείς με πολύ σοβαρή ΧΑΠ (σταδίου IV κατά GOLD)2. Τα μέτρια, αλλά κλινικά σημαντικά αποτελέσματα αυτών των μελετών αποτέλεσαν το έναυσμα για την ανάδειξη του roflumilast στον περισσότερο υποσχόμενο υποψήφιο για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ σήμερα.

Τα πιο σημαντικά μηνύματα, ωστόσο, από αυτήν την τελευταία μελέτη έρχονται από αναδρομικές αναλύσεις των αποτελεσμάτων της, που εντόπισαν τους πιθανούς υποψήφιους πληθυσμούς για τέσσερις μεγάλες κλινικές μελέτες όψιμης φάσης ΙΙΙ, που παρουσιάστηκαν πρόσφατα σε δύο δημοσιεύσεις στο Lancet13,14. Στην πρώτη δημοσίευση, οι Calverley και συν. μελέτησαν τα αποτελέσματα 500 μg roflumilast μία φορά την ημέρα για ένα έτος σε περισσότερους από 3.000 ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ (FEV1 <50% προβλ.) με συμπτώματα χρόνιας βρογχίτιδας και τουλάχιστον μια παρόξυνση ΧΑΠ (που χρειάστηκε κορτικοστεροειδή από το στόμα ή νοσηλεία) το τελευταίο έτος. Οι ασθενείς μπορούσαν να συνεχίζουν τους LABA που έπαιρναν πριν τη μελέτη, αλλά έπρεπε να διακόψουν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και τα βραχείας ή μακράς δράσης αντιχολινεργικά για ολόκληρη τη διάρκεια της μελέτης. Σε αυτήν τη συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών με ΧΑΠ επιτεύχθηκε μια μέτρια, αλλά στατιστικά σημαντική, αύξηση του μετά βρογχοδιαστολή FEV1 κατά 48 mL και μια μείωση των μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων κατά 17% σε σχέση με το placebo.

Στη δεύτερη δημοσίευση, οι Fabbri και συν. μελέτησαν τα αποτελέσματα της προσθήκης 500 μg roflumilast μία φορά την ημέρα για 6 μήνες σε ένα μακράς δράσης εισπνεόμενο βρογχοδιασταλτικό φάρμακο (σαλμετερόλη ή τιοτρόπιο) σε περισσότερους από 1.600 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΑΠ (FEV1 40-70% προβλ.), με τους ασθενείς της μελέτης του τιοτροπίου να είναι περισσότερο συμπτωματικοί (καθώς εμφάνιζαν χρόνιο βήχα και απόχρεμψη, αλλά και συχνή χρήση β2-διεγερτών βραχείας δράσης). Και στις δύο μελέτες διαπιστώθηκε μια σταθερή μέτρια βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας (+60 mL στη μελέτη της σαλμετερόλης και +81 mL στη μελέτη του τιοτροπίου, όσον αφορά στο μετά βρογχοδιαστολή FEV1). Το roflumilast παρέτεινε το χρόνο μέχρι την πρώτη παρόξυνση στη μελέτη της σαλμετερόλης (και όχι σε εκείνη του τιοτροπίου), αλλά σταθερές τάσεις για μείωση του ποσοστού των ασθενών που εμφάνιζαν τουλάχιστον μία παρόξυνση παρατηρήθηκαν και στις δύο μελέτες. Τέλος, το roflumilast βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια και την ανάγκη για λήψη ανακουφιστικού φαρμάκου μόνο στη μελέτη του τιοτροπίου.

Θέματα ασφάλειας και βασικοί προβληματισμοί

Οι γαστρεντερικές διαταραχές, ιδιαίτερα η ναυτία και η διάρροια και, σε μικρότερο βαθμό, η κεφαλαλγία, ήταν πιο συχνές στις ομάδες ασθενών που λάμβαναν roflumilast σε όλες τις προαναφερθείσες μελέτες. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίαζε το γεγονός ότι, τόσο στη δημοσίευση των Calverley και συν. όσο και στις προηγούμενες μελέτες του roflumilast, οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό ήταν περισσότερο συχνές τις πρώτες 4 εβδομάδες της χορήγησης του φαρμάκου, ήταν συνήθως ήπιες έως μέτριες σε ένταση και στη συνέχεια ήταν καλά ανεκτές2,12,13. Ωστόσο, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετίστηκαν με περισσότερες διακοπές της θεραπείας στη δημοσίευση των Fabbri και συν., ιδιαίτερα τις πρώτες 12 εβδομάδες των μελετών14 και αυτό είναι κάτι που θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη. Η απουσία αυξημένων καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή πνευμονιών στους ασθενείς που λάμβαναν roflumilast διαφοροποιεί σαφώς το προφίλ ασφάλειας αυτού του νέου παράγοντα σε σχέση με τα διαθέσιμα σήμερα εισπνεόμενα φάρμακα. Ένα ενδιαφέρον εύρημα που θα πρέπει διερευνηθεί περαιτέρω είναι μια σταθερή απώλεια βάρους περίπου 2 kg και στις τέσσερις μελέτες που δημοσιεύθηκαν από τους Calverley και Fabbri13,14. Οι καταστροφικές συνέπειες της απώλειας μυικής μάζας στην κλινική πορεία και την πρόγνωση των ασθενών με ΧΑΠ είναι ευρέως γνωστή15 και είναι αναγκαίο να διεξαχθούν περαιτέρω αναλύσεις και προοπτική εκτίμηση του κατά πόσο αυτή η απώλεια βάρους αναπαριστά απώλεια μυικής μάζας ή απώλεια λιπώδους ιστού, προκειμένου να αξιολογηθεί η σχέση κόστους-οφέλους της θεραπείας με roflumilast.

Ένα άλλο θέμα που δεν έχει εξεταστεί στις υπάρχουσες μελέτες είναι η άμεση σύγκριση του roflumilast με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή σε προσθήκη σε μακράς δράσης βρογχοδιασταλτικά, όχι μόνο σε επίπεδο ασφάλειας αλλά και σε επίπεδο ανεπιθύμητων ενεργειών των δύο παραγόντων, καθώς ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης πνευμονίας με τα εισπνεόμενα αποτελεί ένα σημαντικό αίτιο νοσηρότητας, ιδιαίτερα για τους ηλικιωμένους ασθενείς16. Επιπρόσθετα θα πρέπει να εξεταστεί σε μελλοντικές μελέτες η πιθανή αθροιστική αντιφλεγμονώδης δράση του roflumilast μαζί με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, με δεδομένες τις διαφορές στην αντιφλεγμονώδη δράση αυτών των παραγόντων. Κάτι τέτοιο είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ. Τέλος, απαιτούνται πιο μακροχρόνιες μελέτες προκειμένου να εξεταστεί η πιθανή επίδραση των αναστολέων PDE4 στους δύο θεμελιώδεις στόχους της θεραπείας της ΧΑΠ: την επιβράδυνση του ρυθμού έκπτωσης του FEV1 και τη θνησιμότητα.

Συμπερασματικά, οι αναστολείς PDE4, και ιδιαίτερα το roflumilast, αποτελούν – τουλάχιστον προς το παρόν – τους μόνους παράγοντες που μπορεί να αντιμετωπίσουν ολόκληρο το φάσμα της ΧΑΠ, από τη νόσο των αεραγωγών, μέχρι την παρεγχυματική και συστηματική φλεγμονή. Σημαντικές κλινικές μελέτες έχουν αναδείξει συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών με ΧΑΠ που μπορεί να ωφεληθούν από αυτούς τους παράγοντες, όπως είναι εκείνοι με συμπτώματα χρόνιας βρογχίτιδας, αυτοί που εμφανίζουν συχνές παροξύνσεις και οι ασθενείς με πολύ σοβαρή νόσο. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες που θα στοχεύσουν τα αναπάντητα ερωτήματα της ασφάλειας και τη σύγκρισή τους ή/και την αλληλεπίδρασή τους με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, σε συνδυασμό πάντα με αποτελεσματική βρογχοδιασταλτική θεραπεία. Με δεδομένο το αυξανόμενο φάσμα της νοσηρότητας και θνησιμότητας της ΧΑΠ, οι αναστολείς της PDE4 μπορεί να προσφέρουν μια επιπρόσθετη θεραπευτική επιλογή σε μια νόσο που τη χρειάζεται άμεσα. Για το λόγο αυτό δικαιούνται, τουλάχιστον, την προσοχή μας.

BIBLΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε αγγλικό κείμενο)
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE