Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Συγκριτική μελέτη της χορήγησης αζαθειοπρίνης- ιντερφερόνης γ σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση
ΠΕΡIΛΗΨΗ. Εισαγωγή: Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ) χαρακτηρίζεται από προοδευτική επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας, με τελική κατάληξη τον θάνατο. Μέχρι σήμερα, δεν έχει περιγραφεί αποτελεσματική φαρμακευτική θεραπεία. Η ιντερφερόνη γ και η αζαθειοπρίνη έχουν χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτικές επιλογές. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να συγκρίνουμε τη θεραπεία με αζαθειοπρίνη-κορτικοειδή έναντι θεραπείας με ιντερφερόνη γ-κορτικοειδή σε ασθενείς με ΙΠΙ. Υλικό-Μέθοδος:22 ασθενείς με πρωτοδιάγνωση ΙΠΙ. 10 ασθενείς έλαβαν το συνδυασμό κορτικοειδών και αζαθειοπρίνης και 12 ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό κορτικοειδών και ιντερφερόνης-γ. Η εκτίμηση των ασθενών περιελάμβανε τη λήψη ιστορικού και φυσική εξέταση, την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας, τη διενέργεια αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας, αιματολογικών εξετάσεων, την πραγματοποίηση βρογχοσκόπησης και λήψη βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, πριν την έναρξη και έξι μήνες μετά τη χορήγηση θεραπείας. Αποτελέσματα: Όλοι οι ασθενείς παρέμεναν εν ζωή έξι μήνες μετά θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στην πορεία της νόσου μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Υπήρξε μεγαλύτερη πτώση της ζωτικής χωρητικότητας και της διαχυτικής ικανότητας στην ομάδα ασθενών της ιντερφερόνης χωρίς ωστόσο αυτή να είναι στατιστικά σημαντική. Δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική μεταβολή ως προς την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών, την CRP ή την LDH. Δεν διαπιστώθηκε σημαντική μεταβολή ως προς το συνολικό αριθμό κυττάρων του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος ή την ποσοστιαία αναλογία αυτών, αν και παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση των λεμφοκυττάρων στην ομάδα της αζαθειοπρίνης. Συμπεράσματα: Καμία από τις δύο θεραπευτικές προσεγγίσεις δεν έδειξε να υπερτερεί στη σταθεροποίηση της πορείας της νόσου ή της αναπνευστικής λειτουργίας ασθενών με ΙΠΙ. Πνεύμων 2009, 22(3):240-246.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση αποτελεί τη συχνότερη διάχυτη πνευμονοπάθεια και χαρακτηρίζεται από προοδευτική επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας, με τελική κατάληξη τον θάνατο.

Μέχρι σήμερα, δεν έχει περιγραφεί αποτελεσματική φαρμακευτική θεραπεία, που να αναστρέφει ή να σταθεροποιεί την εξέλιξη της νόσου1.

Η αζαθειοπρίνη αποτελεί παράγωγο της θειογουανίνης, ενός αντιμεταβολίτη των πουρινών με κύρια ένδειξη την πρόληψη απόρριψης μοσχεύματος, για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, για την διατήρηση ύφεσης σε ασθενείς με αγγειϊτιδα καθώς και σε άλλες μορφές αρθρίτιδας2. Σε ασθενείς με ΙΠΙ, η αζαθειοπρίνη έχει φανεί πως επιβραδύνει τη λειτουργική εξέλιξη της νόσου και ίσως προσφέρει μικρή αύξηση της επιβίωσης, σε σύγκριση με τα κορτικοειδή3,4. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της ATS/ ERS μία αποδεκτή θεραπεία σε ασθενείς με ΙΠΙ αποτελεί ο συνδυασμός χαμηλών δόσεων κορτικοειδών με αζαθειοπρίνη5.

Η ιντερφερόνη-γ είναι ισχυρός αντιϊνωτικός παράγοντας που προάγει τον κυτταρικό θάνατο και μειώνει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και αναστέλλει την έκκριση αντιϊνωτικών παραγόντων. Επιπλέον μεταβάλλει την ισορροπία ΤΗ1/ΤΗ2 κυτταροκινών. Το σκεπτικό χορήγησης ιντερφερόνης-γ σε ασθενείς με ΙΠΙ στηρίζεται σε ενδείξεις πως υπάρχει μια επίκτητη έλλειψή της στην πνευμονική ίνωση6.

Το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα αποτελεί χρήσιμο ερευνητικό εργαλείο στη διερεύνηση της παθογένειας των διαχύτων διαμέσων πνευμονοπαθειών7. Επιπλέον η αύξηση των ουδετεροφίλων και των ηωσινοφίλων έχει συσχετισθεί με χειρότερη πρόγνωση8-10. Αντίθετα η αύξηση των λεμφοκυττάρων έχει σχετισθεί με καλύτερη πρόγνωση11.

Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε την αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης γ ως αντιϊνωτικής θεραπείας σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και τη συγκρίναμε με το προτεινόμενο από την Αμερικανική Εταιρεία Θώρακος θεραπευτικό σχήμα συνδυασμού αζαθειοπρίνης με κορτικοειδή. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση των δύο θεραπειών ως προς την εξέλιξη της νόσου και την κλινική επιδείνωση. Επιπλέον, συγκρίναμε τις δύο θεραπείες ως προς την επίδραση στην αναπνευστική λειτουργία, βιοχημικούς δείκτες και την επίδραση στους πληθυσμούς του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος.

ΥΛΙΚΟ – ΜΕΘΟΔΟΣ

Στη μελέτη περιελήφθησαν 22 ασθενείς με πρωτοδιάγνωση ΙΠΙ.

Κριτήρια εισαγωγής ασθενών

1) με αποδεδειγμένη UIP από υλικό θωρακοσκοπικής ή ανοικτής βιοψίας πνεύμονος περιελήφθησαν 11 ασθενείς.
2) Επί αδυναμίας λήψης βιοψιών η διάγνωση τέθηκε με εκπλήρωση όλων των μειζόνων και 3 τουλάχιστον εκ των 4 ελασσόνων κριτηρίων σύμφωνα με τις θέσεις ομοφωνίας ATS/ERS5, σε 11 ασθενείς:

Μείζονα κριτήρια:


  • Αποκλεισμός δευτεροπαθούς διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας από τοξικότητα φαρμάκων, περιβαλλοντική έκθεση ή νόσημα του συνδετικού ιστού.
  • Παθολογικός λειτουργικός αναπνευστικός έλεγχος με περιοριστικού τύπου διαταραχή του αερισμού (μείωση του VC που συχνά συνοδεύεται από αύξηση του λόγου FEV1/FVC) και διαταραχή στην ανταλλαγή των αερίων (αύξηση της κυψελιδοαρτηριακής διαφοράς Ο2 στην ηρεμία/κόπωση ή μείωση της DLco).
  • Αμφοτερόπλευρες δικτυωτού τύπου βλάβες με ελάχιστες σκιάσεις τύπου «θαμβής υάλου» στη HRCT θώρακος.
  • Διαβρογχική βιοψία ή bal που δεν συνηγορούν υπερ άλλης πνευμονικής νόσου.

Ελάσσονα κριτήρια:

  • Ηλικία άνω των 50 ετών.
  • Βραδεία εισβολή δύσπνοιας κατά την άσκηση .
  • Διάρκεια νόσου μεγαλύτερης ή ίσης των 3 μηνών.
  • Αμφοτερόπλευροι εισπνευστικοί τρίζοντες ρόγχοι (velcro).

10 ασθενείς έλαβαν το συνδυασμό κορτικοειδών- αζαθειοπρίνης, σύμφωνα με τις θέσεις ομοφωνίας της ATS/ERS ως ακολούθως: Έναρξη αγωγής με αζαθειοπρίνη (2-3mg/kg/d μέγιστη δόση 150mg/d) και κορτικοστεροειδή ( prednisone 0,5mg/kg/d x 4wk – 0,25/kg/d x 8wk – 0,125/kg/d)

12 ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό κορτικοειδών- ιντερφερόνης γ, ως εξής: Έναρξη αγωγής με ιντερφερόνη-γ ( 200 μg x 3 /wk sc) και κορτικοστεροειδή ( prednisone 0,5mg/kg/d x 4wk – 0,25/kg/d x 8wk – 0,125/kg/d )

Η εκτίμηση των ασθενών περιελάμβανε τη λήψη ιστορικού και φυσική εξέταση, την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας, τη διενέργεια αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας, την πραγματοποίηση βρογχοσκόπησης και λήψη βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, πριν την έναρξη και έξι μήνες μετά τη χορήγηση θεραπείας.

Η αξιολόγηση της σταθεροποίησης ή επιδείνωσης των ασθενών στη θεραπεία έγινε με βάση τα κριτήρια της ATS5.

Η βρογχοσκόπηση και η λήψη βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες12,13, όπως περιγράφεται σε άλλες εργασίες. Συγκεκριμένα, το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα πραγματοποιήθηκε στο μέσο λοβό ή τη γλωσσίδα, ανάλογα με τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας. Κατόπιν έγχυσης 60 ml φυσιολογικού ορού, μέσω του βρογχοσκοπίου, το έκπλυμα συλλέχθηκε με ήπια αναρρόφηση. Ο συνήθης όγκος έγχυσης ήταν 180 ml. Τα κύτταρα ακολούθως διαχωρίσθηκαν από το υγρό με κυτταροφυγοκέντρηση στα 300g για πέντε λεπτά και εκπλύθηκαν τρεις φορές με minimal essential medium (MEM) περιέχον 25Mm διάλυμα Hepes. Ο συνολικός αριθμός κυττάρων μετρήθηκε σε πλάκα Neubauer και εκφράσθηκε ως ο συνολικός αριθμός κυττάρων ανά ml αναρροφώμενου υγρού. Πραγματοποιήθηκαν χρώσεις May-Grunwald-Giemsa και Παπανικολάου. Η ποσοστικοποίηση του αριθμού των κυττάρων έγινε μετά τη μέτρηση τουλάχιστον χιλίων κυττάρων.

Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Βιοηθικής του Σισμανογλείου Νοσοκομείου και οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση.

Οι δύο ομάδες συγκρίθηκαν προς την εξέλιξη της δύσπνοιας, τις λειτουργικές αναπνευστικές δοκιμασίες, τη μεταβολή δεικτών φλεγμονής και τη μεταβολή των κυτταρικών πληθυσμών του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος.

Η στατιστική ανάλυση έγινε με τις δοκιμασίες t-test και ανάλυση μικτών μοντέλων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Κλινικά χαρακτηριστικά, αναπνευστική λειτουργία, εργαστηριακά ευρήματα και ευρήματα από το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα κατά την ένταξη στη μελέτη

Περιελήφθησαν 10 άνδρες και 12 γυναίκες ασθενείς με πρωτοδιάγνωση ΙΠΙ. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 68,91± 6,2 έτη και η μέση διάρκεια των συμπτωμάτων 13,08 μήνες. Όλοι οι ασθενείς εμφάνιζαν βήχα, δύσπνοια και είχαν τρίζοντες τύπου Velcro στην ακρόαση των πνευμόνων.

Η μέση βιαίως εκπνεομένη ζωτική χωρητικότητα ήταν 70,45± 19,14% της προβλεπομένης, η μέση διαχυτική ικανότητα για το μονοξείδιο του άνθρακα ήταν 54,18 ± 27% της προβλεπομένης. Η μέση PaO2 ήταν 72,61 ± 11,54 mm Hg και η κυψελιδοαρτηριακή διαφορά οξυγόνου 29,30 ± 11,33 mm Hg.

Η ανάλυση του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος έδειξε αυξημένα ουδετερόφιλα και ηωσινόφιλα (πίνακας 1).



Οι δύο ομάδες ασθενών δεν διέφεραν σημαντικά ως προς τα κλινικά και τα εργαστηριακά χαρακτηριστικά ή τη σύσταση του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, πριν την έναρξη της θεραπείας, με εξαίρεση την κυψελιδοαρτηριακή διαφορά οξυγόνου, η οποία ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της αζαθειοπρίνης (πίνακας 2).



Κλινικά χαρακτηριστικά, αναπνευστική λειτουργία, εργαστηριακά ευρήματα και ευρήματα από το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα έξι μήνες μετά θεραπεία

Κλινικά χαρακτηριστικά

Όλοι οι ασθενείς παρέμεναν εν ζωή έξι μήνες μετά θεραπεία. Πέντε ασθενείς στην ομάδα της ιντερφερόνης και τέσσερις ασθενείς στην ομάδα της αζαθειοπρίνης παρουσίασαν επιδείνωση σύμφωνα με τα κριτήρια της ATS. H διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p= 0,39). Τρεις ασθενείς από την ομάδα της αζαθειοπρίνης και τρεις ασθενείς από την ομάδα της ιντερφερόνης εμφάνισαν επιδείνωση της δύσπνοιας από στάδιο ΙΙ σε στάδιο ΙΙΙ κατά NYHA. Δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς τη μεταβολή της δύσπνοιας προ και μετά θεραπείας (p=0,53).

Δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας

Η πτώση της ζωτικής χωρητικότητας ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της ιντερφερόνης σε σύγκριση με την ομάδα της αζαθειοπρίνης αλλά μη στατιστικά σημαντική (p=0,32).Μεγαλύτερη πτωτική τάση διαπιστώθηκε επίσης στην ομάδα της ιντερφερόνης ως προς τη διαχυτική ικανότητα (p=0,13). H μερική πίεση οξυγόνου δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή μεταξύ των δύο ομάδων προ και μετά θεραπείας ενώ παρέμεινε η σημαντικά μεγαλύτερη κυψελιδοαρτηριακή διαφορά οξυγόνου στην ομάδα της αζαθειοπρίνης (πίνακας 3, διάγραμμα 1).





Εργαστηριακός έλεγχος


Δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική μεταβολή ως προς την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών, την C-αντιδρώσα πρωτεϊνη ή την LDH (πίνακας 3).

Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα

Δεν διαπιστώθηκε σημαντική μεταβολή ως προς το συνολικό αριθμό κυττάρων ή την ποσοστιαία αναλογία αυτών, αν και παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση των λεμφοκυττάρων στην ομάδα της αζαθειοπρίνης (πίνακας 4, διάγραμμα 2).





ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στην παρούσα μελέτη συγκρίναμε την επίδραση δύο διαφορετικών θεραπευτικών ουσιών στην κλινική ανταπόκριση, την αναπνευστική λειτουργία, το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και εργαστηριακούς δείκτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση. Για τη σύγκριση αυτή επιλέξαμε αφ’ενός το καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο στη χορήγηση αζαθειοπρίνης και χαμηλών δόσεων κορτικοειδών, σύμφωνα με τις οδηγίες της ATS, αφ’ετέρου τον συνδυασμό ιντερφερόνης-γ και χαμηλών δόσεων κορτικοειδών, συνδυασμό ο οποίος έχει αναφερθεί πως είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς με μέτρια νόσο. Εξ’όσων γνωρίζουμε, μία τέτοια σύγκριση δεν έχει δημοσιευθεί προηγουμένως.

Αν και σε τρεις μελέτες μία από τις οποίες ήταν πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή, η ιντερφερόνη γ βρέθηκε πως προσέφερε πλεονέκτημα επιβίωσης σε ασθενείς με μέτρια ή ήπια νόσο14-16, τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν. Η μελέτη INSPIRE διεκόπη πριν την ολοκλήρωσή της, λόγω του ότι δεν έδειξε πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι του placebo17.

Η αζαθειοπρίνη έχει δείξει αποτελεσματικότητα όσον αφορά τη βελτίωση λειτουργικών παραμέτρων. Στη μελέτη IFIGENEIA, ο συνδυασμός αζαθειοπρίνης με χαμηλές δόσεις κορτικοειδών και με Ν-ακετυλοκυστεΐνη σε ασθενείς με ΙΠΙ οδήγησε στη βελτίωση της δοκιμασίας βάδισης έξι λεπτών αλλά δεν φάνηκε πως προσφέρει πλεονέκτημα επιβίωσης18. Αντίθετα, σε σύγκριση με μονοθεραπεία με κορτικοειδή η αζαθειοπρίνη προσφέρει ένα μικρό πλεονέκτημα επιβίωσης4.

Το κύριο συμπέρασμα της μελέτης μας είναι πως καμία από τις δύο θεραπευτικές προσεγγίσεις δεν έδειξε να υπερτερεί στη σταθεροποίηση της πορείας της νόσου ή της αναπνευστικής λειτουργίας ασθενών με ΙΠΙ. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση στους έξι μήνες ήταν παρόμοιο και στις δύο ομάδες. Αν και στην ομάδα της ιντερφερόνης, η πτώση της ζωτικής χωρητικότητας και της διαχυτικής ικανότητας ήταν μεγαλύτερη από αυτή της αζαθειοπρίνης, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Μη στατιστικά σημαντική εξάλλου ήταν και η μεταβολή της PaO2.

Αν και η ΙΠΙ έχει πάψει να θεωρείται φλεγμονώδης νόσος19, εξετάσαμε περαιτέρω την επίδραση των δύο θεραπειών στη μεταβολή της C-αντιδρώσας πρωτεϊνης και της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών. Πράγματι, τόσο κατά την έναρξη όσο και μετά έξι μήνες θεραπείας οι τιμές των δύο αυτών παραμέτρων παρέμεναν σε φυσιολογικά επίπεδα.

Αυξημένα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης ανευρίσκονται συχνά σε ασθενείς με ΙΠΙ, χωρίς να αποτελούν δείκτη ενεργότητας της νόσου20. Η χορήγηση θεραπείας δεν φάνηκε να μεταβάλλει τα επίπεδα της LDH.

Εξετάσαμε περαιτέρω την επίδραση των δύο θεραπειών στους κυτταρικούς πληθυσμούς του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος. Από παλαιότερες μελέτες έχει περιγραφεί μια αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων πολυμορφοπυρήνων σε ασθενείς με ΙΠΙ ενώ η αύξηση των ηωσινοφίλων σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση8-11. Αντίθετα, η αύξηση των λεμφοκυττάρων έχει συσχετισθεί με καλύτερη πρόγνωση ενώ ανεύρεση λεμφοκυττάρων σε ποσοστό άνω του 20% στο BAL ασθενών με ίνωση, εγείρει την υποψία άλλων διαχύτων διαμέσων πνευμονοπαθειών, όπως η μη ειδική διάμεση πνευμονία, η εξωγενής αλλεργική κυψελιδίτιδα και η σαρκοείδωση7,21. Διαπιστώσαμε και εμείς τη σχετική ουδετεροφιλία και ηωσινοφιλία του BAL στη δική μας σειρά ασθενών προ θεραπείας, αποτέλεσμα που παρέμεινε αμετάβλητο και μετά έξι μήνες αγωγής. Η τάση αύξησης του ποσοστού των λεμφοκυττάρων στην ομάδα της αζαθειοπρίνης δεν υπερέβη τα όρια της στατιστικής σημαντικότητας.

Σημαντικό περιορισμό της μελέτης μας αποτελεί ο μικρός αριθμός ασθενών που συμμετείχαν στις δύο ομάδες. Ένας άλλος περιορισμός είναι το μικρό διάστημα της παρακολούθησης. Παρά ταύτα, έξι μήνες μετά θεραπεία, κάποια στοιχεία όπως η μεγαλύτερη επιβράδυνση της πτώσης της FVC και της DLCO και η αύξηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο BAL θέτουν την υποψία πιο αποτελεσματικής δράσης της αζαθειοπρίνης σε σύγκριση με αυτήν της ιντερφερόνης.

Συμπερασματικά, διαπιστώσαμε πως η θεραπεία με συνδυασμό χαμηλών δόσεων κορτικοειδών-αζαθειοπρίνης ή χαμηλών δόσεων κορτικοειδών-ιντερφερόνης γ δεν μεταβάλλει σημαντικά τις λειτουργικές παραμέτρους της αναπνευστικής λειτουργίας, τους κυτταρικούς πληθυσμούς στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και τους δείκτες φλεγμονής ενώ καμία από τις δύο θεραπείες δεν υπερέχει στην καθυστέρηση επιδείνωσης της νόσου.

Εφόσον οι φαρμακευτικές θεραπείες δεν έχει αποδειχθεί πως επιβιώνουν την επιβίωση, η έγκαιρη ένταξη σε πρόγραμμα μεταμόσχευσης πνευμόνων πιθανόν να αποτελεί την αποτελεσματικότερη θεραπευτική προσέγγιση. Η ένταξη σε κλινικές μελέτες των ασθενών με ΙΠΙ είναι κεφαλαιώδους σημασίας προκειμένου να μάθουμε περισσότερα για την αντιμετώπιση αυτής της θανατηφόρας νόσου22.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦIΑ


(βλέπε κείμενο στα αγγλικά).

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE