Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Κλινικά, ακτινολογικά και μοριακά ευρήματα σε τρεις ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, μετά από μακροχρόνια χορήγηση ιντερφερόνης γ-1b
ΠΕΡIΛΗΨΗ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η γ-ιντερφερόνη (IFN-γ-1b) είναι ένας αντι-ινωτικός παράγοντας, ο οποίος έχει χρησιμοποιηθεί τα τελευταία χρόνια στη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (Ι.Π.Ι), αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν έχει εξακριβωθεί. Σας παρουσιάζουμε την εμπειρία μας από τη μελέτη τριών ασθενών με Ι.Π.Ι. οι οποίοι έλαβαν για πέντε έτη IFN-γ-1b. ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήσαμε 3 ασθενείς με ιστολογικά τεκμηριωμένη Ι.Π.Ι. ήπιας και μέτριας βαρύτητας , οι οποίοι λάμβαναν 200μg IFN-γ-1b τρεις φορές την εβδομάδα, χορηγούμενη υποδορίως και συγχρόνως 10mg πρεδνιζολόνης ημερησίως. Οι ασθενείς εκτιμούνταν ετησίως για τουλάχιστον τέσσερα χρόνια συμφωνά με τις οδηγίες της ATS/ERS, όσον αφορά την συμπτωματολογία, τις λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων (PFTs), καθώς και την ακτινολογική εικόνα με υψηλής ευκρίνειας αξονική τομογραφία θώρακα (HRCT). Τέλος, μετρήθηκε η έκφραση του γονιδίου transforming growth factor-β1 (TGF-β1), του γονιδίου connective tissue growth factor (CTGF) και του γονιδίου της IFN-γ σε πνευμονικό ιστό, πριν και δυο έτη μετά την έναρξη της αγωγής, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της RT-PCR. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν την παραπάνω αγωγή δεν παρουσίασαν ιδιαίτερες παρενέργειες και δεν εμφάνισαν οξεία επιδείνωση της νόσου. Επίσης, παρέμειναν σταθεροί όσον αφόρα στα συμπτώματα και τις λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων. Οι δύο εκ των τριών ασθενών παρουσίασαν βελτίωση στην αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας θώρακα. Παρατηρήθηκε υψηλή έκφραση των mRNA, TGF-β1 και CTGF γονιδίων στον πνευμονικό ιστό πριν την έναρξη της θεραπείας, ενώ παρατηρήθηκε μηδενική έκφραση της IFN-γ στο πνευμονικό ιστό των ασθενών πριν από την έναρξη της αγωγής. Αντίθετα, μετά από δυο χρόνια θεραπείας και οι τρεις ασθενείς παρουσίασαν επαγωγή της έκφρασης του γονιδίου της IFN-γ (p<0.05), ενώ τα επίπεδα του TGF-β1 και του CTGF δεν μεταβλήθηκαν. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η μακροχρόνια θεραπεία με IFN gamma-1b σε τρεις ασθενείς με ήπια ή και μετρίας βαρύτητας ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση είναι ασφαλής. Μετά από μακροχρόνια χορήγηση του φαρμάκου οι δύο από τους ασθενείς παρέμειναν σταθεροί, πιθανότατα μέσω της επαγωγής του ενδογενούς γονιδίου της ιντερφερόνης- γ. Πνεύμων 2009, 22(2):156-161
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση είναι μια νόσος του διάμεσου πνευμονικού ιστού η οποία χαρακτηρίζεται από ίνωση και ήπια φλεγμονώδη αντίδραση1. Πρόκειται για μια προοδευτικά εξελισσόμενη προς το θάνατο νόσο, στην οποία δεν παρατηρείται παράταση της επιβίωσης των ασθενών με τη συμβατική θεραπεία, όπως κορτικοειδή και κυτταροστατικά φάρμακα2. Η νόσος εξελίσσεται συνήθως γρήγορα χωρίς αγωγή. Η πρόγνωση της Ι.Π.Ι. είναι πτωχή και η θνησιμότητα είναι ιδιαίτερα αυξημένη3.

Η ιντερφερόνη-γ (IFN-γ-1b) είναι ισχυρός αντι ινωτικός παράγοντας, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, την σύνθεση του κολλαγόνου, ενώ επιπλέον προάγει την απόπτωση των ινοβλαστών και την αναστολή των κυτταροκινών που προάγουν την ίνωση, όπως ο παράγοντας TGF-β (transforming growth factor-β)4,5.

Για πρώτη φορά ο θεραπευτικός ρόλος της IFN-γ-1b στην πνευμονική ίνωση μελετήθηκε από τον Ziesche και τους συνεργάτες του6. Η κλινική εμπειρία ωστόσο παραμένει περιορισμένη. Δυο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες7,8 και μια μετα- ανάλυση9 έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα στην επιβίωση ασθενών με ήπια και μετρίου βαθμού βαρύτητας νόσο, μετά τη θεραπεία με IFN-γ-1b συγχορηγούμενη με χαμηλές δόσεις κορτικοστεροειδών.

Η πιθανή θεραπευτική δράση της IFN-γ-1b εξηγήθηκε στην μελέτη του Ziesche και των συνεργατών του, μέσω της άμεσης δράσης της στα επίπεδα του mRNA, του TGF-β1 καθώς και του CTGF6. Ωστόσο, από προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας10,11, αλλά και από άλλες μελέτες διαφορετικών ομάδων12 δεν επιβεβαιώνεται αυτή η δράση, παρά μόνο φαίνεται ότι ίσως η IFN-γ-1b δρα μέσω εναλλακτικών μονοπατιών όπως αυτό της αγγειογένεσης11,12,15 και των Th1/Th2 restore13,

Βέβαια, η μακροχρόνια επίδραση της IFN-γ-1b σε κλινικό και μοριακό επίπεδο δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινιστεί. Στη μελέτη αυτή σας παραθέτουμε τη δική μας εμπειρία από τη μελέτη τριών ασθενών με Ι.Π.Ι. ήπιας και μέτριας βαρύτητας οι οποίοι έλαβαν ΙFN gamma-1b για 4-7 χρόνια.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Ασθενείς - Θεραπευτικό σχήμα

Και οι τρεις ασθενείς της μελέτης μας, συμμετείχαν στην ομάδα της τυχαιοποιημένης μελέτης για την IFN-γ-1b8. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν IFN-γ-1b (200 μg υποδορίως τρεις φορές την εβδομάδα) και χαμηλή δόση πρεδνιζολόνης (10 mgr καθημερινά) και μετά το πέρας των δυο ετών της μελέτης για 4-7 χρόνια8. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστολογικά τεκμηριωμένη διάγνωση της νόσου με ανοιχτή βιοψία πνεύμονα. Οι ασθενείς που παρουσιάζονται στη μελέτη είναι οι ασθενείς που επέζησαν μετά το πέρας της μελέτης8 και ελάμβαναν θεραπεία στην Πνευμονολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού νοσοκομείου Ηρακλείου.

Εκτίμηση Ασθενών

Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν κατά την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια ετησίως από τον πρώτο έως και τον πέμπτο χρόνο θεραπείας, σύμφωνα με τις οδηγίες της ATS/ERS16. Η κλινική ανταπόκριση στην αγωγή εκτιμήθηκε με βάση: α) την συμπτωματολογία (δύσπνοια, βήχας), β) τις λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων (PFTs), και γ) την απεικόνιση μέσω αξονικής τομογραφίας θώρακα υψηλής ευκρίνειας (HRCT) (TID).

Αξιολόγηση των Απεικονιστικών Δεδομένων

Η εκτίμηση των αξονικών τομογραφιών πραγματοποιήθηκε από δυο ακτινολόγους. Έξι προκαθορισμένα επίπεδα τομών χρησιμοποιήθηκαν σε όλες τις HRCT: το επίπεδο των αγγειακού πλέγματος, το επίπεδο του αορτικού τόξου, το επίπεδο της τρόπιδας, το επίπεδο των πνευμονικών πυλών, το επίπεδο σύγκλισης των πνευμονικών φλεβών και το επίπεδο του δεξιού διαφράγματος. Οι τομές που ελήφθησαν ήταν πάχους 1mm και χρόνου σάρωσης 1 ως 2 δευτερολέπτων με κρατημένη την αναπνοή, στο τέλος της εισπνοής. Η μέση έκταση της απεικονιζόμενης παθολογίας σε κάθε επίπεδο (εκφρασμένη σαν ποσοστό της παθολογικής περιοχής για κάθε τομή) καταγράφηκε σε ποσοστό 5%. Η βαθμολόγηση των 6 HRCT τομών προστέθηκε και διαιρέθηκε με το σύνολο των τομών για τον υπολογισμό του μέσου όρου της κάθε μεταβλητής. Η μέσες τιμές αυτών των ποσοστών για κάθε ασθενή αποτελούν το Συνολικό Σκορ της Διάμεσης Νόσου (Total Interstitial Disease Score-TID). Η ίδια μέθοδος βαθμολόγησης των HRCT έχει χρησιμοποιηθεί και σε προηγούμενες μελέτες με καλούς συσχετισμούς με τις παραμέτρους των πνευμονικών λειτουργικών δοκιμασιών17,18. H βαθμολόγηση κάθε τομής και τα TID έγιναν στην αρχή της μελέτης, πριν τη λήψη της φαρμακευτικής αγωγής, αλλά και ανά έτος μέχρι το τέλος της μελέτης. Η βαθμολόγηση των HRCT τομών περιλάμβανε τις ακόλουθες ακτινολογικές απεικονίσεις: α) εικόνα θολής υάλου χωρίς παρουσία βρογχιεκτασιών ή βρογχιολεκτασιών, β) λεπτή δικτυωτή διάταξη με περιοχές θολής υάλου και βρογχιεκτασίες και βρογχιολεκτασίες, γ) εικόνα μελικυρήθρας. Η συμμετοχή της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος ταξινομήθηκε ως 0-20%: ήπια (grade 1), 21-40%: μέτρια (grade 2), >40%: σοβαρή (grade 3).

Μοριακή Ανάλυση

Για την εκτίμηση των επιπέδων έκφρασης των m-RNAs των TGF-β1, CTGF και IFN-γ, μελετήθηκε πνευμονικός ιστός από ανοικτή βιοψία πνεύμονα αρχικά και ιστοτεμάχια από διαβρογχική βιοψία 24 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής10. Τα δείγματα συντηρήθηκαν στους -800C σε διάλυμα αζώτου. Για την ανάλυση της έκφρασης του ολικού m-RNA χρησιμοποιήθηκε το RNeasy mini Kit (Qiagen Extraction Kits, QIAGEN Inc., Valencia, CA, USA). Ο σχεδιασμός των εκκινητών της PCR έγινε μέσω της αλληλουχίας του cDNA του ανθρώπινου TGF-b1, CTGF, IFN-g και των (G3PDH) γονιδίων (GenBank Accession nos. NM_000660, NM_001901, J00219 and NM_002046). Η απομόνωση του cDNA και η ανάστροφη μεταγραφή πραγματοποιήθηκε με QIAGEN OneStep RT-PCR Kit (QIAGEN Inc., Valencia, CA, USA) από 2 mg ολικού RNA, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Το κάθε πείραμα RT-PCR για κάθε γονίδιο επαναλήφθηκε τουλάχιστον τρεις φορές.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Ο πρώτος ασθενής ήταν 55 ετών, καπνιστής με ιστορικό δύσπνοιας προσπάθειας από εξαμήνου. Έλαβε αγωγή με IFN-γ-1b και χαμηλές δόσεις πρεδνιζολόνης. Έπειτα από πέντε χρόνια θεραπείας, παρατηρήθηκε σταθεροποίηση του σταδίου της δύσπνοιας, του βήχα καθώς και της ανοχής στην άσκηση. Στις πνευμονικές λειτουργικές δοκιμασίες υπήρξε σταθερότητα στην ταχέως εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα (FVC), από 81,4%, σε 70,7%, ενώ η διαχυτική ικανότητα (TLCO), παρουσίασε επιδείνωση, από 78,7% σε 50,6%. Υπήρξε ωστόσο βελτίωση στην ακτινολογική εικόνα του ασθενούς, με τον TID δείκτη να υποχωρεί από 39.1, στο 23.3 (εικόνα 1A, 1B). Στα τέσσερα χρόνια αγωγής, ο ασθενής δεν εμφάνισε αναπνευστική ανεπάρκεια (Πίνακας 1).

 

 

Baseline

 

1st
year

 

2nd
year

 

3rd
year

 

4th
year

 

5th
year

 

FVC % pred

 

81.4

 

82.1

 

82.8

 

78.3

 

76.7

 

70.7

 

TLCO % pred

 

78.7

 

75.1

 

67.3

 

49.5

 

53.7

 

50.6

 

PO2 (mmHg)

 

69

 

70

 

75

 

73

 

67

 

66

 

TID score

 

39.1

 

 

38.5

 

 

 

23.3

 

TID = total interstitial disease score

Πινακας 1. PFTs και HRCT scores του πρώτου ασθενή, πριν και μετά τη θεραπεία με IFN-γ-1b σε διαφορετικές χρονικές στιγμές

Figure 1A. HRCT απεικόνιση στο επίπεδο 3 πριν τη θεραπεία του πρώτου ασθενή
Figure 1B. HRCT απεικόνιση στο επίπεδο 3 μετά τη θεραπεία του πρώτου ασθενή (πέντε χρόνια μετά).


Ο δεύτερος ασθενής ήταν 63 ετών, μη-καπνιστής, με μη παραγωγικό βήχα από έτους. Έλαβε IFN-γ-1b και χαμηλές δόσεις πρεδνιζολόνης για επτά χρόνια και εμφάνισε σχετική σταθερότητα στην κλινική εικόνα (δύσπνοια, βήχα, ανοχή στην άσκηση), στις λειτουργικές δοκιμασίες (η FVC από 69% παρέμεινε στο 62.5% και η TLCO από 63.1% υποχώρησε στο 54,1%), στα ακτινολογικά ευρήματα (TID score από 44 μειώθηκε στο 30) (Εικόνα 2A, 2B) και στην ανταλλαγή αερίων (το pO2 από 80 mmHg υποχώρησε στα 72 mmHg) (Πίνακας 2).

 

Baseline

1st
year

2nd
year

3rd
year

4th
year

5th
year

6th
year

7th
year

FVC %

pred

69.0

 

80.7

 

85.1

 

83.0

 

77.5

 

59.1

 

70.6

 

62.5

 

TLCO %

pred

63.1

 

82.5

 

76.0

 

68.5

 

56.7

 

46.7

 

53.6

 

54.1

 

pO2 (mmHg)

 

80

 

78

 

79

 

75

 

76

 

73

 

72

 

72

 

TID

 

44.1

 

 

40.6

 

38.3

 

 

 

30

 

 


TID = total interstitial disease score

Table 2. Pulmonary function tests (PFTs) and high resolution computed tomography (HRCT) scores of patient 2, before and after treatment with IFN-γ-1b at different time points

Figure 2A. HRCT απεικόνιση στο επίπεδο 6 πριν μετά τη
θεραπεία του δεύτερου ασθενή
Figure 2B. HRCT απεικόνιση στο επίπεδο 6 μετά τη θεραπεία
του δεύτερου ασθενή.
Ο τρίτος ασθενής ήταν 71 ετών, καπνιστής (50 p/yrs), με συνοδό δύσπνοια προσπάθειας από εξαμήνου. Έλαβε IFN-gamma-1b και χαμηλές δόσεις πρεδνιζολόνης για τέσσερα χρόνια και εμφάνισε επιδείνωση της νόσου. Στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων παρουσίασε επιδείνωση της FVC από 91% σε 65.5%, ενώ η διαχυτική του ικανότητα (TLCO), υποχώρησε από το 88.9%, στο 43.8% . Ο ασθενής εμφάνισε αναπνευστική ανεπάρκεια, με επιδείνωση των ακτινολογικών του ευρημάτων και το TID score αυξήθηκε από 31 σε 52 (Πίνακας 3) (Εικόνα 3A, 3B).

Table 3. Pulmonary function tests (PFTs) and high resolution computed tomography (HRCT) scores of patient 3, before and after treatment with IFN-γ-1b, at different time points

 

 

Baseline

 

1st year

 

2nd year

 

4th year

 

FVC % pred

 

91.0

 

74.9

 

75.0

 

65.5

 

TLCO % pred

 

88.9

 

80.2

 

68.0

 

43.8

 

PO2 (mmHg)

 

69

 

65

 

63

 

55

 

TID

 

31

 

38

 

45

 

52

 

 

TID = total interstitial disease score

Figure 3A. HRCT απεικόνιση στο επίπεδο 4 πριν τη θεραπεία
του τρίτου ασθενή.
Figure 3B. HRCT απεικόνιση στο επίπεδο 4 μετά τη θεραπεία
του τρίτου ασθενή.


Σε γενικές γραμμές, όλοι οι ασθενείς ανέχτηκαν την αγωγή χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες και δεν εμφάνισαν οξεία έξαρση της νόσου.

Επίδραση του IFN-gamma-1b στην έκφραση των TGF-b1, CTGF και IFN-gamma γονιδίων.

Πριν την έναρξη της θεραπείας, σε όλους τους ασθενείς παρατηρήθηκε αυξημένη έκφραση του TGF-β1 m-RNA και του CTGF m-RNA, αλλά μηδενική έκφραση του IFN-γ mRNA. Μετά από δυο χρόνια θεραπείας, τα επίπεδα έκφρασης του TGF-β1 και του CTGF παρέμειναν σχεδόν σταθερά, ενώ παρατηρήθηκε επαγωγή του IFN-γ m-RNA (Σχήμα 4). Μετά από 24 μήνες θεραπείας με IFN-γ παρατηρήθηκε επαγωγή του ενδογενούς γονιδίου της IFN-γ και στους 3 ασθενείς που μελετήθηκαν.

Figure 4. Το διάγραμμα με τις μπάρες αναπαριστά ποσοτικοποιημένα τα TGF-b1,
CTGF και IFN-γ mRNAs πριν (a) και μετά (b) τη θεραπεία.



ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Μελετήσαμε την μακροχρόνια (4-7 χρόνια) επίδραση της χορήγησης IFN-γ-1b σε ασθενείς με ήπια και μέτρια Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν την παραπάνω αγωγή δεν παρουσίασαν ιδιαίτερες παρενέργειες. Σταθεροποίηση της νόσου, σύμφωνα με τα κριτήρια της ATS16, παρατηρήθηκε σε δύο από τους ασθενείς, με ταυτόχρονη βελτίωση της ακτινολογικής τους εικόνας. Ο τρίτος ασθενής παρουσίασε επιδείνωση τέσσερα χρόνια μετά τη διάγνωση της Ι.Π.Ι., χωρίς ωστόσο να μεταπέσει στο βαρύ στάδιο της νόσου (TLCO >40% της προβλεπόμενης). Η μοριακή ανάλυση έδειξε επαγωγή της έκφρασης του ενδογενούς γονιδίου της IFN-γ και στους τρεις ασθενείς μετά από 24 μήνες θεραπείας με IFN-γ.

Το σημαντικότερο εύρημα μας είναι η σταθεροποίηση της νόσου στους δύο ασθενείς και η μη εμφάνιση οξείας έξαρσης της νόσου. Δεύτερον, παρατηρήθηκε καλή ανοχή στην χορηγούμενη αγωγή από όλους τους ασθενείς7,8. Ο Honore και οι συνεργάτες του20 ανέφερε ωστόσο, την εμφάνιση αναπνευστικής ανεπάρκειας σε τέσσερεις ασθενείς μετά την έναρξη αγωγής με IFN-γ-1b. Περιγράφηκε η εμφάνιση οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας μετά την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου, με συμπτώματα, όπως η δύσπνοια, πυρετός, εμφάνιση νέων περιοχών με εικόνα θολής υάλου και ταχέως εξελισσόμενη υποξυγοναιμία, χωρίς ανταπόκριση στην αγωγή και με θανατηφόρα έκβαση και για τους τέσσερις ασθενείς της παραπάνω μελέτης20. Ως πιθανότερος μηχανισμός θεωρήθηκε η αλλαγή στη διαπερατότητα της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων, κάτι που δεν φαίνεται να ισχύει στους ασθενείς με εκσεσημασμένη νόσο21. Αποτελεί βέβαια, μεγάλη πρόκληση η αποσαφήνιση των ακριβών αιτιών ταχείας επιδείνωσης της νόσου καθώς, συχνά παρατηρείται, εκτός από τη φαρμακευτική τοξικότητα και η αυτόματη οξεία επιδείνωση σε ασθενείς με ήπια και μέτρια Ι.Π.Ι. εξαιτίας άλλων παραγόντων22.

Όσον αφορά στην ακτινολογική εικόνα των ασθενών της μελέτης παρατηρήθηκε σαφής βελτίωση σε δυο από αυτούς, μετά από 5 έτη θεραπείας με IFN-γ, κάτι που επιβεβαιώθηκε και με τη βελτίωση του TID δείκτη. Οι περιοχές με εικόνα θολής υάλου βελτιώθηκαν, ενισχύοντας έτσι την υπόθεση της ασφαλούς χρήσης του φαρμάκου σε ήπιες και μέτριες μορφές της νόσου.

Η ανάλυση της έκφρασης των m-RNAs των TGF, CTGF και IFN-γ γονιδίων είναι παρόμοια με τα αποτελέσματα προηγούμενων δικών μας μελετών10, αλλά και άλλων εργαστηρίων12. Ο παράγοντας IFN-g-1b, κυτταροκίνη υψηλής συγγένειας με τη φυσική IFN-g, κατέχει αντιμικροβιακές, αντιινωτικές ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες και επάγει την Th1 ανοσολογική απάντηση. Η Th1 απάντηση χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκφραση της IFN-g, της Ιντερλευκίνης-12 (IL-12) και Ιντερλευκίνης-18 (IL-18)13. Έτσι, η εξωγενής χορήγηση του παράγοντα IFN-g-1b στην Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση διαμέσου της εκτροπής της κυτταρικής ανοσίας προς Th1 απάντηση, δύναται να επάγει την έκφραση της ενδογενούς IFN-g.

Επίσης, ο Strieter και συνεργάτες με μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη με τη συμμετοχή 32 ασθενών με Ι.Π.Ι., υποστηρίζει ότι η INF-γ ενισχύει τη δράση μορίων τα οποία σχετίζονται με την αντιμικροβιακή άμυνα και την αγγειογένεση12. Μετά από την χορήγηση INF-γ-1b για διάστημα έξι μηνών παρατηρήθηκαν αλλαγές στη δράση των αγγειογενετικών και αγγειοστατικών κυτταροκινών αναδεικνύοντας τις θετικές επιδράσεις της INF-γ-1b στη διαδικασία της ίνωσης12. Μπορεί επιπλέον να καταστείλει την δράση των πρωτεινών της εξωκυττάριας ουσίας, την δράση των αυξητικών παραγόντων TGF, PDGF, της πρωτεΐνης ENA-78/CXCL5, των Ιντερλευκινών IL-8, IL-4, IL-13, και να επάγει την έκφραση των IFN-inducible CXC χυμοκινών (MIG/CXCL9, IP-10/CXCL10, ITAC/CXCL)11,12. Οι Τζωρτζάκη και συν10 σε τυχαιοποιημένη, προοπτική ανοικτή μελέτη σε 14 ασθενείς με Ι.Π.Ι., οι οποίοι έλαβαν INF-γ-1b ή κολχικίνη, δεν παρατήρησαν μεταβολή στην έκφραση των TGF-β1 και CTGF στην ομάδα που λάμβανε θεραπεία με IFN-γ-1b, όπως αναφέρεται και στη μελέτη του Strieter και των συνεργατών του12. Η παρούσα μελέτη συμμερίζεται εν μέρει τα αποτελέσματα του Ziesche, ο οποίος αναφέρει θετικές επιδράσεις της IFN-γ-1b σε ασθενείς οι οποίοι δεν εξέφραζαν το γονίδιο της πριν την έναρξη της θεραπείας6.

Πολλές είναι οι μελέτες που ερευνούν τους παθογενετικούς μηχανισμούς της Ι.Π.Ι αλλά και τον μηχανισμό δράσης της IFN -γ-1b in vivo23. Η IFN -γ-1b μειώνει τη δράση μορίων που σχετίζονται με τη διεργασία της ίνωσης, της φλεγμονής και της αγγειογένεσης, ενώ ενισχύει τη δράση μορίων που συμμετέχουν στην αντιμικροβιακή άμυνα, την ενδυνάμωση του ανοσοποιητικού συστήματος και την αντι- αγγειογένεση. Η βελτίωση του δείκτη επιβίωσης έχει πλέον δημοσιευτεί από τρεις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες θεραπείας με IFN-γ-1b ασθενών με Ι.Π.Ι. Ωστόσο, η κλινική μελέτη INSPIRE (International Study of Survival Outcomes in Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Interferon gamma-1b Early Intervention) η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ήπια και μέτρια Ι.Π.Ι. απέτυχε να επιβεβαιώσει κάτι ανάλογο και διεκόπη πριν την ολοκλήρωσή της (μη δημοσιευμένα στοιχεία).

Πιστεύουμε ότι η θανατηφόρος αυτή νόσος, πολλές φορές με θνησιμότητα υψηλότερη από πολλά είδη καρκίνου24, απαιτεί πολύπλευρη αντιμετώπιση, καθώς στην παθογένεια της εμπλέκονται πολύπλοκοι και όχι πλήρως κατανοητοί μηχανισμοί. Η παρούσα μελέτη, αλλά και προηγούμενες αναφορές8,10, υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με IFN-γ-1b θα μπορούσε να έχει θετικά αποτελέσματα τουλάχιστον σε συγκεκριμένους ασθενείς με ήπια και μέτριας βαρύτητας Ι.Π.Ι επάγοντας την έκφραση του ενδογενούς γονιδίου της IFN-γ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε αγγλικό κείμενο)

 

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE