Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Μέθοδοι τεκμηρίωσης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας νέων φαρμακοτεχνικών μορφών εισπνεόμενων φαρμάκων που εμπεριέχουν κορτικοστεροειδές και/ή β2-διεγέρτη
ΠΕΡIΛΗΨΗ. Η έγκριση νέων φαρμακευτικών μορφών από του στόματος εισπνεoμένων προϊόντων που περιέχουν κορτικοστεροειδές και/ή β2-διεγέρτη, καθιστά αναγκαία την προσεκτική, αναλυτική και εκτενή αξιολόγηση όλων των προβλημάτων και ανησυχιών που υπάρχουν και που μπορεί να αφορούν την δοσολογία ή τη νέα φαρμακοτεχνική μορφή του φαρμάκου. Επιπλέον, είναι δύσκολο να αποδειχθεί η θεραπευτική ισοδυναμία προς ένα ήδη εγκεκριμένο προϊόν αναφοράς. Κι αυτό, διότι οι κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούνται για την απόκτηση αδείας κυκλοφορίας, συχνά-λόγω λάθους στο σχεδιασμό τους-εμφανίζουν ανεπαρκή ευαισθησία μετρήσεων και συνεπώς έχουν εγγενή αδυναμία επιβεβαίωσης του στόχου τους, δηλαδή να αποδείξουν αδιαμφισβήτητα ότι το νέο προϊόν εμφανίζει τα ίδια ακριβώς χαρακτηριστικά ωφέλειας/κινδύνου με το εγκεκριμένο προϊόν αναφοράς. Ειδικά, για ευαίσθητους πληθυσμούς ασθενών, όπως παιδιών, εφήβων και ασθενών με σοβαρή νόσο, οι αδυναμίες αυτές δεν μπορεί να παραβλεφθούν καθώς μπορεί να ενέχουν σημαντικό κίνδυνο για τον ασθενή. Πνεύμων 2009, 22(2)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η κλινική ανάπτυξη και υποβολή αίτησης κυκλοφορίας προς τις ρυθμιστικές αρχές μίας νέας φαρμακοτεχνικής μορφής ενός ήδη εγκεκριμένου φαρμάκου, επιτρέπεται σε τρίτους όταν η περίοδος «προστασίας» του ήδη εγκεκριμένου φαρμάκου, όπως αυτή καθορίζεται από το εμπορικό σήμα και διπλώματα ευρεσιτεχνίας, έχει λήξει. Σε κάθε τέτοια περίπτωση επιβάλλεται να τεκμηριωθεί ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής είναι τουλάχιστον μη υποδεέστερη αυτής του ήδη εγκεκριμένου φαρμάκου.

Στα πλαίσια αυτής της τεκμηρίωσης χρησιμοποιείται ο όρος «βιοϊσοδυναμία», πού εμφανίζεται για πρώτη φορά επισήμως το 1984. Τότε, σύμφωνα με τον νόμο Hatch-Waxman, το FDA όρισε ότι «βιοϊσοδύναμο είναι το φάρμακο το οποίο εμφανίζει απουσία σημαντικής διαφοράς ως προς την διαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας στο σημείο δράσης του φαρμάκου». Η βιοϊσοδυναμία μπορεί να τεκμηριωθεί επιστημονικά με βάση τη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό, το χρόνο που απαιτείται μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση ή την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) της συγκέντρωσης στον ορό του φαρμάκου συναρτήσει του χρόνου [μελέτη φαρμακοκινητικής]1. Η ιδιαιτερότητα2 με τα τοπικώς στους βρόγχους δρώντα εισπνεόμενα φάρμακα έγκειται στο ότι η τεκμηρίωση της «θεραπευτικής ισοδυναμίας», που ορίζεται ως μη υποδεέστερη αποτελεσματικότητα και η παρεμφερής ασφάλεια, επιτυγχάνεται συνήθως με μελέτες φαρμακοδυναμικής. Και βέβαια, στην περίπτωση των εισπνεόμενων φαρμάκων, που εμπεριέχουν κορτικοστεροειδές (ICS) και β2-διεγέρτη μακράς δράσης (LABA), η τεκμηρίωση της μη υποδεέστερης αποτελεσματικότητας θα γίνει βάσει των μετρήσεων των φαρμακοδυναμικών παραμέτρων της πνευμονικής λειτουργίας (FEV1, ΡEF)3. Αντιληπτό επίσης γίνεται, ότι η επιστημονική τεκμηρίωση της θεραπευτικής ισοδυναμίας για αυτή την κατηγορία φαρμάκων, καθίσταται ακόμη δυσχερέστερη αν ληφθεί υπ΄ όψιν ότι η φαρμακοδυναμική συμπεριφορά αυτών των παραγόντων είναι εξαιρετικά περίπλοκη. Συγκεκριμένα, αρχίζοντας από το μέγεθος των σωματιδίων, όταν αυτά έχουν μέγεθος μεγαλύτερο των 10μm, εναποτίθενται κυρίως στο στόμα και τον στοματοφάρυγγα, ενώ όταν είναι μικρότερα από 2,5μm φθάνουν στις κυψελίδες και στη συνέχεια αποβάλλονται με την εκπνοή χωρίς να εναποτίθενται στους βρόγχους. Μόνον τα σωματίδια με διάμετρο 2,5 έως 6μm θα επιτρέψουν την εναπόθεση του φαρμάκου στους αεραγωγούς και συνεπώς θα είναι τα πιο αποτελεσματικά4. Δυστυχώς, στην κλινική πράξη σήμερα, δεν υπάρχει κανένα σύστημα αεροσόλης, ή εκνεφώματος ξηράς σκόνης, που να παράγει ομοιόμορφα σωματίδια, στο κατάλληλο μέγεθος5. Πιο σημαντικό, τα χαρακτηριστικά του εκνεφώματος, και επομένως το «που» και «πόσο» φάρμακο εναποτίθεται εξαρτάται πλήρως από τη φαρμακοτεχνική μορφή, συμπεριλαμβανομένης της «εισπνευστικής» συσκευής5. Πέραν αυτού, παράγοντες όπως η εισπνευστική ροή, αλλά και η τεχνική χρήσης της εισπνευστικής συσκευής, επηρεάζουν την αποτελεσματική εναπόθεση του φαρμάκου6,7. Ακόμα και κάτω από τις ιδεωδέστερες συνθήκες, μόνον ένα ποσοστό 5% έως 30% του φαρμάκου εναποτίθεται στους πνεύμονες8. Το υπόλοιπο εισέρχεται στον οισοφάγο. Οι περισσότερες από τις μελέτες που αφορούν την κατανομή των ICS, έχουν πραγματοποιηθεί σε υγιείς εθελοντές. Όπως τονίζουν έγκυροι ειδικοί (Barnes, P.J.) «…παράγοντες όπως φλεγμονώδης νόσος των αεροφόρων οδών, απόφραξη αεροφόρων, η ηλικία του ασθενούς καθώς και συγχορηγούμενα φάρμακα, μπορούν να τροποποιήσουν την κατανομή της εισπνεόμενης δόσης. Επίσης, μπορεί να υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα και το σύστημα χορήγησης του φαρμάκου»9.

Εκ των ανωτέρω συνάγεται ότι η θεραπευτική ισοδυναμία του υπό εξέτασιν φαρμάκου με το φάρμακο αναφοράς, θα πρέπει να τεκμηριώνεται με κατάλληλα σχεδιασμένες κλινικές μελέτες. Ο σχεδιασμός και ο τρόπος διαξαγωγής των κλινικών μελετών αυτού του είδους, απαιτεί πολύ αυστηρά επιστημονικά κριτήρια. Ακριβώς από το σημείο αυτό, πηγάζει ο σχετικός προβληματισμός. Προβληματισμός που εστιάζεται στην αδυναμία των περισσοτέρων μελετών, να αποδείξουν πέραν πάσης αμφιβολίας, ισοδύναμη ή μη υποδεέστερη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ του υπό εξέταση φαρμάκου και του φαρμάκου αναφοράς.

ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

Μελέτες φαρμακοκινητικής


Το φάρμακο που έχει εναποτεθεί στις αεροφόρους οδούς, θα απορροφηθεί στή συστημική κυκλοφορία. Επομένως μπορεί να γίνει έμμεσος υπολογισμός της εναποτεθείσης ποσότητος στους πνεύμονες (π.χ. μετά από αποκλεισμό του γαστρεντερικού συστήματος με ενεργό άνθρακα) και έλεγχο της φαρμακοκινητικής της δραστικής ουσίας στη συστημική κυκλοφορία3. Δυνητικά αυτή η μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί με σκοπό τη τεκμηρίωση «ισοδύναμης αποτελεσματικότητας». Σύγκριση δηλαδή μίας δόσης, εφ΄όσον έχει δειχθεί γραμμική συσχέτιση δόσης-αποτελέσματος μεταξύ διαφορετικών δόσεων. Το σημαντικό μειονέκτημα εν τούτοις έγκειται στο ότι η μέθοδος αυτή επιτρέπει τον έμμεσο υπολογισμό της ποσότητας της δραστική ουσίας που εναποτίθεται στους βρόγχους, όχι όμως το τόπο της εναπόθεσης, δηλαδή τους μικρούς, ή μεγαλύτερους βρόγχους3. Ως γνωστό, η περιοχική εναπόθεση εξαρτάται απόλυτα από το μέγεθος των σωματιδίων του εκνεφώματος και αυτά με τη σειρά τους από τη φαρμακοτεχνική μορφή και την εισπνευστική συσκευή8. Ο προσεγγιστικός αυτός τρόπος υπολογισμού δεν μπορεί να αποκλείσει σημαντικές διαφορές αποτελεσματικότητος λόγω της διαφορετικής φαρμακοτεχνικής μορφής των ελεγχόμενων φαρμάκων10, ιδιαίτερα ανάμεσα σε ασθενείς με διαφορετικές νόσους (άσθμα, Χ.Α.Π) ή διαφορετικούς βαθμούς σοβαρότητας της νόσου. Συνεπώς, οι μελέτες φαρμακοκινητικής/ βιοδιαθεσιμότητας δεν μπορούν να ακυρώσουν την ανάγκη διεξαγωγής και καταλλήλων φαρμακοδυναμικών/κλινικών μελετών, όπως επιτάσσει η τελευταία Κατευθυντήρια Οδηγία3. Εν τούτοις, παραμένει σημαντική ανάγκη διερεύνησης, με μελέτες φαρμακοκινητικής, της γραμμικής αντιστοιχίας ανάμεσα στην δοσολογία και το κλινικό αποτέλεσμα πριν από την έναρξη των φαρμακοδυναμικών μελετών. Θα πρέπει, μέσω των φαρμακοκινητικών μελετών, να αποδειχθεί η αντιστοιχία/αναλογικότητα των διαφόρων δόσεων των υπό εξέτασιν φαρμάκων προς τα κλινικά αποτελέσματα. Όπως έχει καταδειχθεί σε τέτοιες περιπτώσεις, η απόδειξη αυτής της αντιστοιχίας/αναλογικότητας μεταξύ του υπό εξέτασιν φαρμάκου και του φαρμάκου αναφοράς, κατά τρόπον μη επιδεχόμενον αμφισβήτηση, υπαγορεύει την διενέργεια φαρμακοκινητικής μελέτης σε τουλάχιστον δύο δόσεις του υπό έλεγχον φαρμάκου και δύο δόσεις του φαρμάκου αναφοράς και ανάλυση των δεδομένων στον άξονα των Χ, αντί της παραδοσιακής ανάλυσης στον άξονα των Ψ3, 11. Επί αποδείξεως γραμμικής αντιστοιχίας μεταξύ δόσεων-αποτελέσματος, οι μετέπειτα μελέτες φαρμακοδυναμικής σχεδιάζονται με σκοπό τη σύγκριση μίας μόνον δόσης, της υψηλότερης συνήθως, ώστε να επιτευχθεί ταυτόχρονη διασφάλιση της ασφάλειας και ανεκτικότητας των μεγαλυτέρων δόσεων.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ

Ο προβληματισμός εστιάζεται στην αδυναμία των περισσοτέρων κλινικών μελετών φαρμακοδυναμικού χαρακτήρα, που διενεργούνται με σκοπό την τεκμηρίωση της «θεραπευτικής ισοδυναμίας» μεταξύ τοπικώς δρώντων εισπνεομένων φαρμάκων, να αποδείξουν μακράν οιασδήποτε αμφιβολίας ισοδύναμη ή μη υποδεέστερη αποτελεσματικότητα μεταξύ του «νέου φαρμάκου» και του «εγκεκριμένου φαρμάκου αναφοράς». Ο λόγος είναι απλός. Η όποια διαφορά μεταξύ «νέου» και «εγκεκριμένου» ως προς την υπό εξέταση πρωτεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας (π.χ. FEV1, ή PEF) οφείλει να εμπεριέχεται στη διαφορά που προκαθορίζεται και που ορίζεται από τα όρια της κλινικής σημαντικότητας. Με απλά λόγια, για να γίνει αποδεκτό ότι τα δύο φάρμακα δεν διαφέρουν πρέπει η όποια διαφορά τους να είναι μικρότερη σε μέγεθος από τη διαφορά / αλλαγή που είναι κλινικά σημαντική στον ασθενή12,13. Ταυτόχρονα όμως για να εξετασθεί κατά πόσο τα δύο φάρμακα παρουσιάζουν ισοδύναμη ή μη υποδεέστερη αποτελεσματικότητα, πρέπει ο σχεδιασμός της μελέτης και ο υπό μελέτη πληθυσμός των ασθενών να επιτρέπουν την πλήρη εκδήλωση της αποτελεσματικότητας των δύο φαρμάκων3, ώστε τα δύο φάρμακα εν συνεχεία να εξετασθούν κατά πόσον πραγματικά είναι ισοδύναμα. Γίνεται επομένως αντιληπτό ότι ελλοχεύει ο κίνδυνος δύο μη δραστικά, ή μερικώς δραστικά, φάρμακα να δειχθούν ισοδύναμα. Κρίσιμο χαρακτηριστικό λοιπόν που αφορά τον σχεδιασμό τέτοιου είδους μελέτες, είναι η διάρκεια της θεραπείας για κάθε ασθενή που συμμετέχει. Ειδικότερα, για ένα προϊόν που περιέχει ICS, επιβάλλεται η διάρκεια της θεραπείας να είναι 8-12 εβδομάδες ανά ασθενή14. Όσον αφορά τον πληθυσμό των υπό μελέτη ασθενών, θα πρέπει κατά την έναρξη της μελέτης να παρουσιάζει επαρκή περιθώρια βελτίωσης της κύριας μεταβλητής, της αποτελεσματικότητας, έτσι ώστε να μπορούν αμφότερα τα φάρμακα να αξιολογηθούν επιτυχώς ως προς την κλινική ισοδυναμία τους κατά το τέλος της μελέτης.

Δύο συνθήκες πρέπει «ιεραρχικά» να εκπληρωθούν στη κατάλληλα σχεδιασμένη φαρμακοδυναμική μελέτη. Πρέπει πρώτα να δειχθεί ότι τα υπό εξέταση δύο φάρμακα είναι αποτελεσματικά. Δηλαδή, ότι χορηγούμενα στους ασθενείς της μελέτης αποφέρουν βελτίωση της νόσου που είναι κλινικά σημαντική για τον ασθενή. Εν συνεχεία πρέπει να αποδειχθεί ότι η όποια διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων δεν είναι κλινικά σημαντική για τον ασθενή, ώστε να γίνει αποδεκτό ότι τα δύο φάρμακα είναι ισοδύναμα ως προς την πλήρη εκδήλωση της δράσης των. Επομένως, στο τέλος της μελέτης δεν αρκεί η διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων να εμπεριέχεται στη διαφορά που προκαθορίζεται, αλλά ταυτόχρονα η βελτίωση που παρατηρείται στις ομάδες των ασθενών να είναι τουλάχιστον κλινικά σημαντική και άρα να είναι τουλάχιστον μεγαλύτερη σε μέγεθος από την παρατηρούμενη διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων (που οφείλει να είναι εξ ορισμού μικρότερη από τη διαφορά / βελτίωση που είναι σημαντική για τον ασθενή). Διαφορετικά, δεν μπορεί να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο ότι παρόλο ότι η διαφορά των δύο φαρμάκων στη συγκεκριμένη μελέτη εμπεριέχεται στο προκαθορισθέν διάστημα ισοδυναμίας/ μη κατωτερότητας, τα δύο φάρμακα δεν είναι ισοδύναμα και πιθανώς το ένα είναι λιγότερο, ή και περισσότερο, αποτελεσματικό από το άλλο.

Στο πληθυσμό των ασθματικών που συμμετέχουν σε αυτού του είδους τις κλινικές μελέτες, ο ανωτέρω προβληματισμός είναι ο κανόνας. Διότι οι ασθενείς λαμβάνουν, όπως άλλωστε απαιτείται, κατάλληλη θεραπεία προ της εισόδου τους στη μελέτη και ως εκ τούτου παρουσιάζουν μικρά περιθώρια βελτίωσης κατά τη διάρκεια της μελέτης. Το αποτέλεσμα είναι ότι κατά κανόνα η ευρισκόμενη διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων στο τέλος μιας τέτοιας μελέτης δεν είναι μικρότερη, ως όφειλε, από τη βελτίωση που παρουσίασαν οι ασθενείς από την αρχή έως το πέρας της μελέτης, αλλά μεγαλύτερη. Οι κλινικές «φαρμακοδυναμικές» μελέτες συχνά χαρακτηρίζονται, επομένως, από έλλειψη σχεδιαστικής ευαισθησίας, ένα γνωστό πρόβλημα, τα δε εξ αυτών κλινικά στοιχεία είναι ακατάλληλα να υποστηρίξουν την «θεραπευτική ισοδυναμία» των ελεγχομένων εισπνεομένων φαρμάκων γιατί αποτυγχάνουν να αποδείξουν με εμπιστοσύνη ότι τα δύο φάρμακα είναι πραγματικά «όμοια».

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ

Η αξιολόγηση της συστημικής ασφάλειας για εμπεριέχοντα κoρτικοστεροειδές και β2-διεγέρτη φάρμακα, έχει καίρια σημασία. Η διάρκεια της αξιολόγησης στο περβάλλον κλινικών μελετών πρέπει να είναι τουλάχιστον εξαμηνιαία για κάθε συμμετέχοντα στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης ασθενή15. Βασικές είναι οι ακόλουθες αξιολογήσεις:

Α) Ο υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακός άξονας: Ο προτιμώμενος τρόπος αξιολόγησης των επιπτώσεων επί του υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακού άξονος θα πρέπει να επιτελείται με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις της μεταβολής της κορτιζόλης του πλάσματος 24ώρου9, από την αρχή της μελέτης και εύρεση των τιμών AUC και Cmax3 (και όχι με μέτρηση της κορτιζόλης των ούρων, καθώς αυτό στερείται ευαισθησίας). Η μελέτη επί ασθματικών ασθενών, θα πρέπει να γίνεται σε ελεγχόμενο περιβάλλον, με τη λήψη όλων των μέτρων που αποτρέπουν την εισαγωγή ψευδών ή λανθασμένων στοιχείων.

Β) O β2-διεγέρτης και η ασφάλεια του καρδιαγγειακού συστήματος: Υπάρχει σαφής Κατευθυντήρια Οδηγία16 η οποία επιβάλλει την χρήση συσκευής Holter ρυθμού σε υποομάδα των ασθενών, καθώς και το προσδιορισμό του διαστήματος QTc σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης.

Γ) Παράδοξος βρογχόσπασμος: Θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η τοπική ανεκτικότητα του υπό εξέταση φαρμάκου, για την πιθανότητα παράδοξου βρογχόσπασμου, που δυνητικά αποτελεί μία επικίνδυνη για τη ζωή ανεπιθύμητη ενέργεια που στη βιβλιογραφία έχει συσχετισθεί με φάρμακα, αλλά και έκδοχα17,18, και επομένως ο αποκλεισμός του είναι σημαντικός για την ασφάλεια μίας νέας φαρμακοτεχνικής μορφής ενός εισπνεομένου φαρμάκου. Η τεκμηρίωση αυτή μπορεί να πραγματοποιηθεί στο ελεγχόμενο περιβάλλον διεξαγωγής της μελέτης, μέσω συστηματικής παρακολούθησης για τυχόν σημαντικές πτώσεις των τιμών της FEV1, μετά την χορήγηση της δόσης.

ΕΙΔΙΚΟΙ ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ

Παιδιά και έφηβοι

Σύμφωνα με την Κατευθυντήρια Οδηγία3, τα δεδομένα που αφορούν την ασφάλεια του υπό έρευνα φαρμάκου, δεν πρέπει απλά να συναχθούν καθ΄ υπολογισμό από τα δεδομένα επί ενηλίκων ασθματικών, αλλά θα πρέπει να αποδειχθούν είτε με μελέτες ελέγχου της ασφάλειας: μία αξιολόγηση του συστημικού αποτελέσματος των ICS επί του υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακού άξονος, και μία επί του ρυθμού αύξησης της κνήμης, μέσω κνημομέτρησης19.20, ή με φαρμακοκινητική αξιολόγηση, εάν αυτή είναι εφικτή και εάν δικαιολογείται.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Είναι δύσκολο να αποδειχθεί η θεραπευτική ισοδυναμία μεταξύ ενός ήδη εγκεκριμένου εισπνεομένου προϊόντος αναφοράς που εμπεριέχει κορτοκοστεροειδές και / ή β2-διεγέρτη και όμοίου φαρμάκου με νέα φαρμακοτεχνική μορφή, διότι οι κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούνται, συχνά λόγω σχεδιασμού, εμφανίζουν ανεπαρκή ευαισθησία μετρήσεων και συνεπώς παρουσιάζουν εγγενή αδυναμία επιβεβαίωσης του στόχου τους, δηλαδή το να αποδείξουν αδιαμφισβήτητα ότι το νέο προϊόν εμφανίζει τα ίδια ακριβώς χαρακτηριστικά ωφέλειας/κινδύνου με το εγκεκριμένο προϊόν αναφοράς. Ειδικά για ευαίσθητους πληθυσμούς ασθενών, όπως παιδιών, εφήβων και ασθενών με βαρύτερη νόσο, αυτές οι αδυναμίες δεν μπορεί να παραβλεφθούν, καθώς παρουσιάζουν σημαντικό κίνδυνο για τον ασθενή.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες που διέπουν τα πλαίσια ελέγχου και εγκρίσεων - αδειών των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας, είναι πλούσια και λεπτομερής. Μόνο κατά την τριετία 1995-98, εξεδόθησαν οκτώ Κατευθυντήριες Οδηγίες για το συγκεκριμένο θέμα. Όπως είναι πρόδηλο από την περιγραφή της σημερινής κατάστασης, κάθε φάκελος που υποβάλλεται για έγκριση προγράμματος κλινικών μελετών, θα πρέπει να συμφωνεί απόλυτα με αυτές τις νέες απαιτήσεις. Και βέβαια, ο μόνος επιστημονικά αποδεκτός τρόπος, είναι η διενέργεια Κλινικών Μελετών που θα διερευνούν την Φαρμακοκινητική και την Φαρμακοδυναμική των υπό έρευνα φαρμάκων με «ευαισθησία» στο σχεδιασμό και σαφή και ακριβή αποτελέσματα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(βλέπε κείμενο στα Αγγλικά)

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE