Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Πνευμονική τοξικότητα από καρδιολογικά φάρμακα
ΠΕΡIΛΗΨΗ. Ένας μεγάλος αριθμός φαρμακευτικών σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται στη καρδιολογία έχει συσχετισθεί με διάφορες παρενέργειες από τους πνεύμονες. Η λίστα των φαρμάκων αυτών αυξάνεται όλο και περισσότερο καθώς νέα φάρμακα εμφανίζονται στην αγορά. Μια φαρμακευτική πνευμονοπάθεια μπορεί να εμφανιστεί με την μορφή παρεγχυματικής νόσου, αγγειίτιδας, υπεζωκοτικής νόσου. Παθήσεις των αεραγωγών είναι επίσης δυνατόν να εμφανιστούν σαν αποτέλεσμα της χορήγησης φαρμάκων και περιλαμβάνουν βήχα, βρογχόσπασμο και την αποφρακτική βρογχιολίτιδα. Τέλος, παρατηρούνται συστηματικές αντιδράσεις με εκδηλώσεις από τους πνεύμονες, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Η παρούσα ανασκόπηση ασχολείται με τις παρενέργειες των καρδιολογικών φαρμάκων από το αναπνευστικό σύστημα, με έμφαση στις νοσολογικές οντότητες που απαντούν συχνότερα στην κλινική πράξη. Πνεύμων 2009, 22(1):-.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η πνευμονική νόσος από την επίδραση φαρμάκων μπορεί να εκδηλωθεί με μια ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων και έχει συσχετισθεί με περισσότερο από 300 είδη φαρμακευτικών παραγόντων. Η διάγνωση της πνευμονικής βλάβης από φάρμακα είναι συνήθως μια διάγνωση «εξ αποκλεισμού», καθώς δεν υπάρχει καμία ειδική εξέταση που να επιβεβαιώνει ή να αντικρούει τη διάγνωση. Η φαρμακευτική πνευμονοπάθεια απαιτεί ένα πλήρες φαρμακευτικό ιστορικό, που λαμβάνει υπόψη όχι μόνο την τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή, αλλά και όλα τα φάρμακα που έχει πάρει ο ασθενής στο παρελθόν. Η πνευμονική βλάβη από φάρμακα μπορεί να συμβεί μέσα σε λίγα λεπτά από την λήψη του φαρμάκου ή και αρκετά χρόνια μετά από αυτή1,2. Πνευμονική τοξικότητα μπορεί να προκληθεί με συγκεκριμένους μηχανισμούς, όπως 1) παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (οξειδωτικό stress), 2) άμεση αντίδραση υπερευαισθησίας, 3) μηχανισμός απτένης, 4) άμεση κυτταροτοξική δράση. Παρότι οι πνευμονικές επιπλοκές τις περισσότερες φορές υποχωρούν, αν διαγνωστούν και αντιμετωπιστούν εγκαίρως, αρκετοί ασθενείς πεθαίνουν από τις παρενέργειες αυτών των φαρμάκων. Η διαπίστωση ότι ένα αναπνευστικό πρόβλημα οφείλεται ή όχι σε κάποιο φάρμακο είναι σημαντική γιατί μπορεί να αποφευχθεί η περαιτέρω επιδείνωση συνήθως με διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου και σε ορισμένες περιπτώσεις με έναρξη θεραπείας1,2. Ο σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να μελετηθούν οι παρενέργειες των καρδιολογικών φαρμάκων από το αναπνευστικό σύστημα, με έμφαση στις νοσολογικές οντότητες που απαντούν συχνότερα στην κλινική πράξη.

ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΗΡΟΥΝΤΑΙ ΣΕ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (Πίνακας 1)

1. Βήχας

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ) έχουν ευρεία και επιτυχή εφαρμογή στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και της καρδιακής ανεπάρκειας. Η χορήγηση α-ΜΕΑ, μπορεί σε ποσοστό 10 - 20% των ασθενών να προκαλέσει έντονο ξηρό βήχα3, ο οποίος σχετίζεται με την απελευθέρωση βραδυκινίνης. Ο βήχας μπορεί να παρουσιαστεί λίγες μέρες μετά την έναρξη του φαρμάκου, αλλά συνήθως παρατηρείται 1 - 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και μερικές φορές αργότερα και υποχωρεί μέσα σε λίγες μέρες από τη διακοπή του φαρμάκου. Η χορήγηση α-ΜΕΑ σε ασθματικούς ασθενείς δεν αποτελεί αντένδειξη. Οι ασθματικοί ασθενείς δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο, συγκριτικά με τους μη ασθματικούς και σπάνια μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση προϋπάρχοντος άσθματος με τη λήψη αυτών των σκευασμάτων3. Εκτός από τους α-ΜΕΑ, για βήχα έχουν ενοχοποιηθεί και ορισμένοι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως π.χ. τα σκευάσματα που περιέχουν λοσαρτάνη4.

Πινακας 1. Κλινικές μορφές πνευμονικής τοξικότητας των καρδιολογικών φαρμάκων

  • Βήχας
  • Βρογχόσπασμος
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
  • Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα
  • Πνευμονική - κυψελιδική αιμορραγία
  • Υπεζωκοτική νόσος
  • Λύκος φαρμακευτικής αιτιολογίας
  • Θρομβοεμβολική νόσος
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Πυλαία και μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια
  • Μεσοθωρακική αιμορραγία
  • Θωρακικό άλγος

 

2. Βρογχόσπασμος

Τα φάρμακα που είναι κατ' εξοχήν υπεύθυνα για την επιδείνωση φαρμακευτικού βρογχοσπάσμου είναι η ασπιρίνη5, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) και οι αναστολείς των β-αδρενεργικών υποδοχέων (β-αποκλειστές). Θεωρείται σκόπιμη η χρησιμοποίηση του όρου «επιδείνωση» και όχι ο όρος «πρόκληση», αφού στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων δεν πρόκειται για πρώτη εμφάνιση βρογχοσπάσμου, αλλά για επιδείνωση του, μετά από τη λήψη φαρμάκων σε ασθενείς με υποκείμενο άσθμα ή ΧΑΠ. Σπάνια μπορεί να αποτελέσει η χορήγηση ενός σκευάσματος (κυρίως β-αναστολέα ή ΜΣΑΦ) τον εκλυτικό παράγοντα της πρώτης παρόξυνσης βρογχοσπάσμου. Η ασπιρίνη προκαλεί βρογχόσπασμο σε ποσοστό 0,3% των φυσιολογικών ατόμων και σε ποσοστό 4 - 20% ατόμων με ιστορικό χρόνιου βρογχικού άσθματος ή ΧΑΠ. Ο παθογενετικός μηχανισμός φαίνεται ότι σχετίζεται με το μεταβολισμό των προσταγλανδινών, αλλά δεν έχει γίνει πλήρως γνωστός. Η τυπική εκδήλωση της παρόξυνσης του άσθματος με τη χορήγηση ασπιρίνης, αφορά κυρίως σε άτομα, τα οποία συχνά εμφανίζουν ρινικούς πολύποδες. Η χορήγηση β - αναστολέων από το στόμα, ενδοφλέβια ή με τη μορφή οφθαλμικών διαλυμάτων, μπορεί να προκαλέσει έντονο βρογχόσπασμο. Η προπρανολόλη και η τιμολόλη είναι οι παράγοντες που έχουν κατ' εξοχήν ενοχοποιηθεί. Η ατενολόλη και η μετοπρολόλη φαίνεται ότι έχουν τις λιγότερες επιδράσεις στους αεραγωγούς. Το αποτέλεσμα του β αναστολέα μπορεί να είναι είτε βρογχόσπασμος είτε μείωση της βρογχοδιασταλτικής ικανότητας των σκευασμάτων τα οποία χορηγούνται στον ασθενή για μια υποκείμενη πνευμονοπάθεια. Ο βρογχόσπασμος παρουσιάζεται μερικά λεπτά έως ώρες μετά τη λήψη του υπεύθυνου φαρμάκου και συχνά είναι σοβαρός και αντιμετωπίζεται δύσκολα. Εκτός από τα φάρμακα που αναφέρθηκαν παραπάνω, για βήχα έχουν ενοχοποιηθεί και άλλες φαρμακευτικές ουσίες (Πίνακας 2). Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις, όπου η ενδοφλέβια χρήση αδενοσίνης με σκοπό την ανάταξη υπερκοιλιακής αρρυθμίας, προκάλεσε βρογχόσπασμο6. Έχει περιγραφεί βρογχόσπασμος μετά από χρήση α-ΜΕΑ. Αυτή είναι μια πολύ σπάνια παρενέργεια των φαρμάκων αυτών και μπορεί να παρατηρηθεί τις πρώτες 15-10 μέρες από την έναρξη της θεραπείας. Ο παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός7. Στη βιβλιογραφία περιγράφονται δυο περιπτώσεις, στις οποίες παρατηρήθηκε βρογχόσπασμος μετά από θεραπεία με αμιωδαρόνη. Και οι δυο αυτοί ασθενείς έπασχαν από χρόνιο βρογχικό άσθμα και ήταν ελεύθεροι συμπτωμάτων πριν την έναρξη της αντιαρρυθμικής αγωγής με αμιωδαρόνη. Ο βρογχόσπασμος υποχώρησε και στις δυο περιπτώσεις μετά από τη διακοπή του φαρμάκου8. Έχουν περιγραφεί δυο περιπτώσεις παρόξυνσης βρογχικού άσθματος μετά από ενδοφλέβια έγχυση διπυριδαμόλης9-13. Η θεραπεία του φαρμακευτικού βρογχοσπάσμου περιλαμβάνει τη χορήγηση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών και τη διακοπή του εμπλεκόμενου παράγοντα.

Πινακας 2. Καρδιολογικά σκευάσματα που μπορούν να προκαλέσουν φαρμακευτικό βρογχόσπασμο.

  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - Αδενοσίνη
    - Αμιωδαρόνη
    - Λιδοκαϊνη
    - Προπαφαινόνη
  • β - Αναστολείς
  • Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ΙΙ (α-ΜΕΑ)
  • Αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
    - Λοσαρτάνη
  • Αντιαιμοπεταλικοί παράγοντες
    - Ασπιρίνη
    - Διπυριδαμόλη
  • Θρομβολυτικά φάρμακα
    - Ουροκινάση
    - Στρεπτοκινάση 

 

3. Θωρακικό άλγος

Άτυπο θωρακικό άλγος μπορεί να εμφανιστεί σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ορισμένα καρδιολογικά φάρμακα1,2,14,15. Η διάγνωση του θωρακικού άλγους φαρμακευτικής αιτιολογίας είναι διάγνωση «εξ αποκλεισμού» και χρησιμοποιείται μόνο όταν έχουν αποκλεισθεί όλες οι άλλες πιθανές αιτίες76. Για θωρακικό άλγος έχει ενοχοποιηθεί η αδενοσίνη, η μεθυλντόπα, η πραβαστατίνη και η σιμβαστατίνη. Ο παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός14,15.

4. Διάμεση Πνευμονοπάθεια

Για διάμεση πνευμονοπάθεια έχει ενοχοποιηθεί ένας μεγάλος αριθμός καρδιολογικών φαρμάκων. Η φαρμακευτική διάμεση πνευμονοπάθεια από καρδιολογικά φάρμακα μπορεί να εμφανίζεται με τις εξής κλινικές μορφές (Πίνακας 3):

α. Οξεία διάμεση πνευμονίτιδα και Πνευμονική ίνωση

Πολλά καρδιολογικά φάρμακα έχουν ενοχοποιηθεί για οξεία διάμεση πνευμονίτιδα (Πίνακας 4)1,2,16-19. Η οξεία πνευμονίτιδα εκδηλώνεται με σταδιακά επιδεινούμενη δύσπνοια στην κόπωση, δεκατική πυρετική κίνηση και ξηρό βήχα1,2,16,18. Η πνευμονική ίνωση είναι η καταληκτική χρόνια επιπλοκή της φαρμακευτικής πνευμονικής τοξικότητας. Οι μη αναστρέψιμες αλλοιώσεις της πνευμονικής ίνωσης παρατηρούνται σχετικά σπάνια και οφείλονται συνήθως στη χορήγηση αμιωδαρόνης1,2. Ορισμένοι β - αδρενεργικοί αναστολείς, όπως είναι η λαβηταλόλη, η πινδολόλη και η πρακτολόλη έχουν ενοχοποιηθεί ότι μπορεί να προκαλέσουν μόνιμες ινωτικές αλλοιώσεις στον πνεύμονα16-19. Η εισβολή της νόσου είναι συνήθως βαθμιαία. Οι ασθενείς παρουσιάζονται μήνες έως και χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με μειωμένη αντοχή και αργά εξελισσόμενη δύσπνοια στην άσκηση, ξηρό βήχα, ακαθόριστο αίσθημα δυσφορίας στο θώρακα. Ενίοτε, μπορεί να παρατηρηθεί απώλεια σωματικού βάρους. Η κλινική εξέταση αναδεικνύει μεσοεισπνευστικούς ή τελοεισπνευστικούς τρίζοντες κυρίως στις βάσεις των πνευμόνων, που μοιάζουν με αυτούς της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης. Άλλα ευρήματα μπορεί να είναι η ταχύπνοια, το μειωμένο αναπνευστικό ψιθύρισμα ή η βρογχική αναπνοή. Η ακτινογραφία θώρακα δείχνει αμφοτερόπλευρες, διάχυτες, διάμεσου και κυψελιδικού τύπου σκιάσεις με απώλεια όγκου του πνευμονικού παρεγχύματος, ενώ η αξονική τομογραφία θώρακα εμφανίζει περιοχές διάμεσων διηθημάτων και εικόνα θολής υάλου (Εικόνα 1). Άλλα ευρήματα περιλαμβάνουν βρογχεκτασίες «εξ έλξεως», εικόνα μελικηρύθρας, υπεζωκοτική ίνωση και ατελεκτασία. Ο λειτουργικός έλεγχος των πνευμόνων συνήθως δείχνει μειωμένη διαχυτική ικανότητα και ευρήματα περιοριστικού τύπου. Η θεραπεία περιλαμβάνει διακοπή του φαρμάκου και χορήγηση κορτικοστεροειδών16-19.

Πινακας 3. Κλινικές μορφές φαρμακευτικής διάμεσης πνευμονοπάθειας από καρδιολογικά σκευάσματα.

  • Οξεία πνευμονιτίδα (κυψελιδίτιδα)
  • Πνευμονική ίνωση
  • Φαρμακευτική ηωσινοφιλική πνευμονοπάθεια
  • ΒΟΟΡ
  • Πνευμονικά οζίδια
  • Πνευμονίτιδα εξ' υπερευαισθησίας

Πινακας 4. Οξεία διάμεση πνευμονίτιδα από καρδιολογικά φάρμακα.

  • Διουρητικά
    - υδροχλωροθειαζίδη
  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - δισοπυραμίδη
    - προκαϊναμίδη
    - αμιωδαρόνη
    - φαινυτοϊνη 
  • β - Αδρενεργικοί αποκλειστές
    - ατενολόλη
    - καρβεδιλόλη
    - ναδολόλη
    - οξπρενολόλη 
  • α - ΜΕΑ
    - καπτοπρίλη
  • Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
    - βαλσαρτάνη
  • Αγγειοδιασταλτικά φάρμακα
    - διυδραλαζίνη/υδραλαζίνη
  • Αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες
    - Σιμβαστατίνη

 

Πινακας 5. Ηωσινοφιλική πνευμονοπάθεια από καρδιολογικά φάρμακα

  • Διουρητικά
    - υδροχλωροθειαζίδη
  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - αμιωδαρόνη
    - φαινυτοϊνη 
  • β - αδρενεργικοί αποκλειστές
    - λαβηταλόλη
    - προπρανολόλη
  • Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ΙΙ
    - καπτοπρίλη
    - περινδοπρίλη
    - φοσινοπρίλη
  • Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα
    - ακετυλοσαλικυλικό οξύ
  • Αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες
    - κλοφιμπράτη

 

 

β. Ηωσινοφιλική πνευμονική νόσος φαρμακευτικής αιτιολογίας

Τα καρδιολογικά φάρμακα που έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη ηωσινοφιλικών πνευμονικών διηθήσεων φαίνονται στον πίνακα 520. Οι ασθενείς είναι συχνά ασυμπτωματικοί, αλλά μπορεί να εμφανίσουν ξηρό βήχα, δύσπνοια, συριγμό, εξάνθημα, αρθραλγίες, κακουχία, πυρετό και περιφερική ηωσινοφιλία ή ηωσινοφιλία στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL)20. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης χορήγησης του φαρμάκου και της ανάπτυξης κλινικά εμφανούς νόσου ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό. Η αξονική τομογραφία και η ακτινογραφία θώρακα, μπορεί να εμφανίζουν την εικόνα του φωτογραφικού αντίθετου του πνευμονικού οιδήματος (Εικόνα 2). Η επανεμφάνιση των ηωσινοφιλικών διηθημάτων ενώ έχουν διακοπεί τα φάρμακα και εφόσον δεν συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες, συνηγορεί υπέρ της ιδιοπαθούς χρόνιας ηωσινοφιλικής πνευμονίας20-26. Οι φαρμακευτικές ηωσινοφιλικές πνευμονοπάθειες γενικά έχουν καλή πρόγνωση και ανταποκρίνονται με ύφεση της συμπτωματολογίας μέσα σε διάστημα ημερών από τη διακοπή του φαρμάκου και την έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή21,22,25.

Πινακας 6. Καρδιολογικά φάρμακα που σχετίζονται με ΒΟΟΡ

  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - Αμιωδαρόνη
    - φαινυτοϊνη
  • β - αδρενεργικοί αποκλειστές
    - ασεβουταλόλη
    - βηταξολόλη
    - σοταλόλη 
  • Αγγειοδιασταλτικά
    - υδραλαζίνη
  • Αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες
    - πραβαστατίνη
    - σιμβαστατίνη
  • Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες
    - τικλοπιδίνη 

 

 

γ. Αποφρακτική βρογχιολίτιδα με οργανούμενη πνευμονία

Η αποφρακτική βρογχιολίτιδα με οργανούμενη πνευμονία (BOOP), είναι μια ιστολογική διάγνωση που χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση κοκκιωματώδους ιστού στους μικρούς αεραγωγούς και άφθονων δεσμίδων συνδετικού ιστού μέσα στους κυψελιδικούς πόρους και στις κυψελίδες. Τα καρδιολογικά φάρμακα που μπορεί να την προκαλέσουν φαίνονται στον πίνακα 627,28. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει προοδευτική δύσπνοια στην άσκηση, μη παραγωγικό βήχα, πυρετό και θωρακικό άλγος. Η ακτινογραφία θώρακα αναδεικνύει κατά τόπους αμφοτερόπλευρες, ασύμμετρες, μεταναστευτικού τύπου κυψελιδικές σκιάσεις27,28. Η θεραπεία της φαρμακευτικής BOOP περιλαμβάνει διακοπή του εμπλεκόμενου σκευάσματος και χορήγηση κορτικοστεροειδών, στα οποία συνήθως υπάρχει καλή ανταπόκριση27,28.

δ. Πνευμονικά οζίδια

Τα πνευμονικά οζίδια φαρμακευτικής αιτιολογίας ανευρίσκονται συνήθως σε τυχαίο απεικονιστικό έλεγχο (Εικόνα 3)1,2. Σε κάποιες περιπτώσεις, η δύσπνοια και ο επίμονος ξηρός βήχας είναι τα συμπτώματα που οδηγούν τον ασθενή στο γιατρό29. Τα καρδιολογικά φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν πνευμονικά οζίδια είναι η αμιωδαρόνη29, η φαινυτοϊνη30,31 και η τικλοπιδίνη32. Στην περίπτωση της αμιωδαρόνης, τα πνευμονικά οζίδια μπορεί να εμφανίζονται κοιλοποιημένα. Η διάγνωση απαιτεί βιοψία πνεύμονα που να δείχνει κοκκιωματώδη νόσο. Η διακοπή του εμπλεκόμενου φαρμάκου και η έναρξη θεραπείας με κορτικοστεροειδή συνήθως αρκεί για την πλήρη αποκατάσταση της κλινικής και ακτινολογικής εικόνας του ασθενούς1,2,30,32.

ε. Πνευμονίτιδα «εξ υπερευαισθησίας»

Η πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία σε φάρμακα χαρακτηρίζεται από οξεία ή υποξεία εμφάνιση33,34. Συνήθως παρατηρούνται συστηματικά συμπτώματα με πυρετό, κακουχία, μυαλγίες και αρθραλγίες. Τα πνευμονικά συμπτώματα είναι ο ξηρός βήχας και η δύσπνοια, αλλά αυτά εμφανίζονται μετά τα συστηματικά συμπτώματα33,34. Η περιφερική ηωσινοφιλία παρατηρείται σε ποσοστό 20 - 40% των περιπτώσεων. Η ακτινογραφία θώρακα εμφανίζει κυψελιδικού τύπου βλάβη, που μπορεί να είναι εστιακή, λοβώδης ή διάχυτη. Συχνά παρατηρείται περιφερική κυρίως εντόπιση των διηθημάτων1,2,33,34. Τα καρδιολογικά φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν αυτή τη μορφή πνευμονίτιδας εξ υπερευαισθησίας είναι οι β-αδρενεργικοί αναστολείς33,34.

5. Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα

Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα έχει παρατηρηθεί μετά από λήψη διαφόρων φαρμάκων. Τα καρδιολογικά φάρμακα που μπορεί να το προκαλέσουν είναι το ακετυλοσαλικιλικό οξύ, η διλτιαζέμη, η ξυλοκαϊνη και η υδροχλωροθειαζίδη35-38. Ο τύπος αυτός του πνευμονικού οιδήματος ανήκει στο αυξημένης διαπερατότητας της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης πνευμονικό οίδημα και εμφανίζεται μέσα σε ώρες ή μέρες από την έκθεση στο φάρμακο. Οι ασθενείς αναπτύσσουν οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια με έντονη δύσπνοια και αφρώδη πτύελα. Η κλινική εξέταση αναδυκνυεί μη μουσικούς ρόγχους με ή χωρίς μουσικούς συρίττοντες, ταχύπνοια και υποξαιμία. Η απλή ακτινογραφία θώρακα δείχνει διάχυτες κυψελιδικές διηθήσεις, συμβατές με πνευμονικό οίδημα, χωρίς αυξημένο καρδιοθωρακικό δείκτη ή υπεζωκοτική συλλογή (Εικόνα 4). Ορισμένες φορές, αναπτύσσεται βαριά αναπνευστική ανεπάρκεια και στις περιπτώσεις αυτές απαιτείται βραχύχρονη μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Η πρόγνωση είναι γενικά καλή αν διακοπεί η χορήγηση του υπεύθυνου φαρμάκου και χορηγηθεί υποστηρικτική αγωγή35-38.

Πινακας 7. Καρδιολογικά φάρμακα που σχετίζονται με το σύνδρομο φαρμακευτικού λύκου.

  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - προκαιναμιδη
    - αμιωδαρονη
    - φαινυτοϊνη
    - κινιδινη
  • β - Αδρενεργικοι αποκλειστες
    - λαβηταλόλη
    - βηταξολόλη
    - πινδολόλη
    - προπρανολόλη
  • α - ΜΕΑ
    - καπτοπρίλη
  • Αντιυπερτασικά με κεντρική δράση
    - κλονιδίνη
    - μεθυλντόπα 
  • Αγγειοδιασταλτικά φάρμακα
    - διυδραλαζίνη/υδραλαζίνη
  • Αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες
    - σιμβαστατίνη
    - φλουβαστατίνη
    - κλοφιβράτη

 

6. Φαρμακευτικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (Φαρμακευτικός ΣΕΛ)

Διάφορα καρδιολογικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν φαρμακευτικό ΣΕΛ. Οι ασθενείς εμφανίζουν αρθραλγίες, μυαλγίες, πυρετό, πλευρίτιδα και δερματικές εκδηλώσεις39-41. Η συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών από τους νεφρούς και το νευρικό σύστημα είναι χαμηλή στο ΦΣΕΛ, αλλά οι αναπνευστικές εκδηλώσεις είναι αρκετά συχνές. Τα καρδιολογικά φάρμακα που προκαλούν συχνότερα το σύνδρομο αυτό φαίνονται στον πίνακα 742-49. Στον ορό τον ασθενών αυτών ανευρίσκονται συχνά αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ), τα οποία εξαφανίζονται λίγες εβδομάδες ή λίγους μήνες μετά τη διακοπή του φαρμάκου58. Έχουν επίσης περιγραφεί περιπτώσεις ΦΣΕΛ, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πνευμονική θρομβοεμβολική νόσο. Συνήθως υπάρχει ανταπόκριση στη διακοπή του εμπλεκόμενου φαρμάκου, αν και η αποδρομή των συμπτωμάτων συμβαίνει σε διάστημα εβδομάδων ή μηνων46,50.

7. Πνευμονική - κυψελιδική αιμορραγία

Τα αντιπηκτικά και ινωδολυτικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν κυψελιδική αιμορραγία, άσχετα με την οδό χορήγησης51-55. Σπανιότερα, κυψελιδική αιμορραγία μπορεί να προκληθεί και από διάφορα αλλά καρδιολογικά φάρμακα (Πίνακας 8). Οι πιο συνήθεις εκδηλώσεις είναι δύσπνοια, αιμόπτυση και υποξαιμία. Στην ακτινογραφία και στην CT θώρακα παρατηρούνται κυψελιδικού τύπου σκιάσεις (Εικόνα 5). Τονίζεται ιδιαίτερα ότι η αιμόπτυση δεν αποτελεί πάντοτε απαραίτητο σύμπτωμα της κυψελιδικής αιμορραγίας52,54. Μέχρι και το 1/3 των ασθενών με κυψελιδική αιμορραγία δεν εμφανίζει αιμόπτυση, κάτι που συχνά έχει σαν αποτέλεσμα τη λανθασμένη διάγνωση της πνευμονίας51-55.

8. Υπεζωκοτική νόσος

Πλευριτική συλλογή με ή χωρίς ηωσινόφιλα μπορεί να παρατηρηθεί μετά από χρήση ορισμένων φαρμάκων. Η φαρμακευτική πλευρίτιδα δεν έχει ειδικούς χαρακτήρες και έτσι δεν μπορεί να υποστηριχθεί ότι οφείλεται αποκλειστικά στη χρήση κάποιου φαρμάκου. Η υπεζωκοτική ινωση είναι μια σπάνια επιπλοκή και συμβαίνει πιο συχνά με τη χρήση αμιωδαρόνης και προκαϊναμίδης56. Χυλοθώρακας μπορεί να παρατηρηθεί μετά από λήψη στατινών57. Τα καρδιολογικά φάρμακα που έχουν ενοχοποιηθεί για υπεζωκοτική νόσο φαίνονται στον πίνακα 914,58,59.

Πινακας 8. Καρδιολογικά φάρμακα που σχετίζονται με κυψελιδική - πνευμονική αιμορραγία

  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - αμιωδαρόνη
    - φαινυτοϊνη
    - κινιδίνη
  • Αντιπηκτικά
    - βαρφαρίνη
  • Αντιαιμοπεταλιακά
    - ακετυλοσαλικιλικό οξύ
    - κλοπιδογρέλη
  • Θρομβολυτικά
    - στρεπτοκυνάση
    - ουροκινάση

 

9. Πνευμονική υπέρταση

Ορισμένα καρδιολογικά φάρμακα έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης (Πίνακας 10)60,61. Η κλινική εικόνα της δευτεροπαθούς αυτής μορφής της πνευμονικής υπέρτασης δεν διαφέρει από την πρωτοπαθή. Η κλινική εικόνα στα αρχικά στάδια, χαρακτηρίζεται από δύσπνοια και οπισθοστερνικό πόνο στην διάρκεια της κόπωσης.

Η χορήγηση πρωταμίνης έχει αναφερθεί ότι μπορεί να προκαλέσει οξεία πνευμονική υπέρταση62.

Η διακοπή των εμπλεκόμενων φαρμάκων πολύ σπάνια ακολουθείται από υποστροφή των αλλοιώσεων της πνευμονικής υπερτασης και τις περισσότερες φορές παρατηρείται εξέλιξη ίδια με αυτή της πρωτοπαθούς60,61.

Πινακας 9. Καρδιολογικά φάρμακα που σχετίζονται με υπεζωκοτική νόσο

  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα
    - αμιωδαρόνη (υπεζωκοτική ίνωση)
    - προκαιναμίδη (υπεζωκοτική ίνωση)
    - φαινυτοϊνη
  • β-αδρενεργικοί αποκλειστές
    - βηταξολόλη
    - καρβεδιλόλη
    - οξπρενολόλη
  • α-ΜΕΑ
    - ιμιδαπρίλη 
  • Αγγειοδιασταλτικά
    - διυδραλαζίνη
  • Αντιπηκτικά
    - ασενοκουμαρόλη (αιμοθώρακας)
    - βαρφαρίνη (αιμοθώρακας)
  • Αντιαιμοπαιταλιακά
    - τικλοπιδίνη (αιμοθώρακας)
  • Αντιλιπιδαιμικοί παράγοντες
    - στατίνες (χυλοθώρακας)

 

 

10. Πνευμονική θρομβοεμβολική νόσος

Μέχρι σήμερα, έχουν αναγνωρισθεί δυο φαρμακευτικοί παράγοντες, οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν πνευμονική θρομβοεμβολική νόσο62,63. Τα φάρμακα αυτά είναι η προκαϊναμίδη και η φαινυτοϊνη και προκαλούν τη μορφή αυτή της πνευμονικής εμβολής στα πλαίσια του συνδρόμου λύκου φαρμακευτικής αιτιολογίας63. Στον ορό αυτών των ασθενών μπορεί να βρεθούν αντιπυρηνικά (ANA) και αντικαρδιολιπινικά αντισώματα. Το σπινθηρογράφημα αιμάτωσης αναδεικνύει ευρήματα συμβατά με πνευμονική εμβολή63.

Πινακας 10. Καρδιολογικά φάρμακα που σχετίζονται με πνευμονική υπέρταση

  • β-αδρενεργικοί αποκλειστές
  • Αγγειοδιασταλτικά
    - διυδραλαζίνη
  • Αντιαιμορραγικά
    - πρωταμίνη

 

 

11. Πυλαία και μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια

Πυλαία και μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια (Εικόνα 6) μπορεί να παρατηρηθεί μετά από χρήση του αντιαρρυθμικού παράγοντα φαινυντοϊνη64.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΩΝ

Η διάγνωση της φαρμακευτικής πνευμονοπάθειας είναι συνήθως δύσκολο να επιβεβαιωθεί και εξαρτάται από το συνδυασμό διαφόρων πληροφοριών και από την προσεκτική ανάλυση της χρονικής σχέσης μεταξύ της έκθεσης στο φαρμακευτικό παράγοντα και της έναρξης της συμπτωματολογίας της νόσου1,2,69.

Η αναζήτηση της πιθανότητας να προκαλεί το συγκεκριμένο φάρμακο τοξικότητα είναι πολύ βασικό ερώτημα και πρέπει να απαντηθεί. Ο γιατρός θα πρέπει να ανατρέξει στη σύγχρονη βιβλιογραφία για την επιβεβαίωση αυτής της πιθανότητας1,2,69.

Προκειμένου να ενοχοποιηθεί ένα σκεύασμα για την πρόκληση πνευμονικής βλάβης, θα πρέπει να αποκλεισθεί κάθε άλλο πιθανό αίτιο που μπορεί να προκαλέσει συμπτωματολογία από το αναπνευστικό. Ανάμεσα στις εναλλακτικές αιτίες, τη σημαντικότερη θέση έχουν οι λοιμώξεις και οι πνευμονικές εκδηλώσεις της νόσου για την οποία ο ασθενείς λαμβάνει το φάρμακο1,2,69.

Θα πρέπει να έχει υπάρξει σαφής έκθεση του ασθενούς στο ένοχο φάρμακο, πριν την έναρξη του αναπνευστικού προβλήματος1,2,69. Κάθε φάρμακο που χορηγήθηκε στον ασθενή μετά την έναρξη του αναπνευστικού προβλήματος αποκλείεται από τη λίστα των αιτιολογικών παραγόντων1,2,69. Η λήψη του ιστορικού θα πρέπει να περιλαμβάνει την έκθεση σε φάρμακα κατά το παρελθόν, αφού είναι γνωστή η εμφάνιση πνευμονικής τοξικότητας και μήνες ή ακόμα και χρόνια μετά τη χρήση του φαρμάκου1,2,69. Αν ο ασθενής λαμβάνει συνδυασμό φαρμάκων, δηλαδή περισσότερα από ένα σκευάσματα, τότε η διαγνωστική δυσκολία είναι μεγαλύτερη και είναι δύσκολο να αποδοθεί η τοξική αντίδραση σε κάποιο συγκεκριμένο παράγοντα1,2,69.

Για να αποδοθεί μια πνευμονική βλάβη σε κάποιο φαρμακευτικό παράγοντα, θα πρέπει να υπάρχει βελτίωση των συμπτωμάτων μόλις το φάρμακο διακοπεί. Μια αξιοσημείωτη εξαίρεση στον κανόνα της βελτίωσης μετά από τη διακοπή του φαρμάκου είναι η πνευμονίτιδα από αμιωδαρόνη1,2,69. Αυτό συμβαίνει γιατί η κατακράτηση του φαρμάκου στον πνευμονικό ιστό είναι παρατεταμένη1,2,69 και δεν απομακρύνεται μέχρι και μερικούς μήνες μετά από το τέλος της θεραπείας1,2,69.

Τέλος, για να χαρακτηριστεί μια πνευμονική βλάβη σαν φαρμακευτική, θα πρέπει τα συμπτώματα να υποτροπιάζουν μόλις το φάρμακο επαναχορηγηθεί1,2,69. Η επαναχορήγηση για διαγνωστικούς σκοπούς δεν συνίσταται και θα πρέπει να περιορίζεται στις περιπτώσεις εκείνες που το φάρμακο είναι ουσιαστικής σημασίας για τον ασθενή και δεν υπάρχει κανένα άλλο εναλλακτικό1,2,69.

Τα ακτινολογικά ευρήματα είναι συνήθως μη ειδικά φαρμακευτικής τοξικότητας1,2,69.

Το αν χρειάζεται λήψη ιστού για ιστολογική εξέταση εξαρτάται από την κάθε περίπτωση χωριστά. Σε περιπτώσεις όπου η διαφορική διάγνωση είναι δύσκολη, οι επεμβατικές τεχνικές (διαβρογχική βιοψία, ανοικτή βιοψία πνεύμονα) βοηθούν στον αποκλεισμό άλλων παθήσεων και επιβεβαιώνεται με τον τρόπο αυτό η παρουσία πνευμονικής τοξικότητας1,2,69.

Το μεγαλύτερο λάθος στη φαρμακευτική τοξικότητα είναι η μη υποψία αυτής της διάγνωσης. Η φαρμακευτική πνευμονική βλάβη από καρδιολογικά φάρμακα είναι σπάνια και συχνά είναι λιγότερο πιθανή από πολλές άλλες αιτίες που μπορούν να δώσουν την ίδια κλινική και ακτινολογική εικόνα. Ωστόσο, η διάγνωση της πνευμονικής τοξικότητας πρέπει πάντα να πιθανολογείται1,2,69.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

    1. Cooper JAD, White DA, Matthay RA. Drug induced pulmonary disease, Part 2: non cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 321 - 340.

    2. Rosenow EC II, Myers JL, Swensen SJ, et al. Drug induced pulmonary disease. An update. Chest 1992; 102: 239 - 250.

    3. Ravid D, Leshner M, Lang R, et al. Angiotensin - converting enzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and in congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1994; 34: 1116 - 1120.

    4. Conigliaro R L, Gleason P P. Losartan-induced cough after lisinopril therapy. American Journal of Health - System Pharmacy 2000; 57: 996- 997

    5. Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. Allergy 1997; 52: 613-619

    6. Aggarwal A, Farber NE, Warltier DC. Intraoperative bronchospasm caused by adenosine. Anesthesiology 1993; 79: 1132-1135

    7. Lunde H, Hedner T, Samuelsson O, et al. Dyspnoea, asthma and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. Br Med J 1994; 308: 18-21

    8. Imanura H, Kinoshita O, Maruyaua K, et al. Two cases of bronchial asthma after treatment with amiodarone. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24: 1563 - 1565

    9. Hillis GS, al-Mohammad A, Jennings KP. Respiratory arrest during dipyridamole stress testing. Postgraduate Medical Journal 1997; 73: 301-2

  10. Dicpinigaitis PV, Thomas SA, Sherman MB, et al. Losartan-induced bronchospasm. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 1128-1130

  11. Olm M, Munne P, Jimenez MJ. Severe reactive airways disease induced by propafenone. Chest 1989; 95: 1366-1367

  12. Shaw CED, Easthope RN. Fatal bronchospasm following streptokinase. N Z Med J 1993; 106: 207

  13. Matsis P, Mann S. Rigors and bronchospasm with urokinase after streptokinase. Lancet 1992; 340: 1552

  14. Filipek WJ. Drug-induced pulmonary disease. Postgrad Med 1979; 65: 131-6, 139-40

  15. Vernino SA, Moder KG. 68-year-old woman with dyspnoea and chest pain. Mayo Clin Proc 1996; 71: 485-488

  16. Bowers PN, Fields J, Schwartz D, Rosenfeld LE, et al. Amiodarone induced pulmonary fibrosis in infancy. PACE 1998; 21: 1665- 1667

  17. Musk AW, Pollard JA. Pindolol and pulmonary fibrosis. Br Med J 1979; 2: 581-582

  18. Kheir A, Chabot F, Delorme N, et al. Pneumopathie fibrosante induite par le labetalol. Rev Pneumol Clin 1996; 52: 33-35

  19. Erwteman TM, Braat MCP, Van Aken WG. Interstitial pulmonary fibrosis: a new side effect of practolol. Br Med J 1977; 2: 297-298

  20. Pigakis KM, Meletis G, Ferdoutsis M, et al. Idiopathic eosinophilic lung diseases. A new approach to pathogenesis and treatment. Pneumon 2008; 21(2): 156 - 166

  21. Van Arsdel PPJ. Aspirin idiosyncrasy and tolerance. J Allergy Clin Immunol 1984; 73: 431-434

  22. Watanabe K, Nishimura K, Shiode M, et al. Captopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor induced pulmonary infiltration with eosinophilia. Intern Med 1996; 35: 142-145

  23. Hendrickson R M, Simpson F. Clofibrate and eosinophilic pneumonia. JAMA 1982; 247: 3082

  24. Biron P, Dessureault J, Napke E. Acute allergic interstitial pneumonitis induced by hydrochlorothiazide. Can Med Assoc J 1991; 145: 28-34

  25. Hill C, Zeitz C, Kirkham B. Dermatomyositis with lung involvement in a patient treated with simvastatin. Aust NZ J Med 1995; 25: 745-746

  26. Nakamura R, Imamura T, Onitsuka H, et al. Interstitial pneumonia induced by ticlopidine. Circulation Journal 2002; 66: 773-6

  27. Moreau L, Quoix E, Vandevenne A, et al. Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia. Retrospective study of 19 cases. Rev Pneumol Clin 1998; 54: 136-143

  28. Aranda EA, Basanez RA, Jimenez YL. Bronchiolitis obliterans organising pneumonia secondary to amiodarone treatment. Neth J Med 1998; 53: 109-112

  29. Piccione W, Jr, Faber L P, Rosenberg M S. Amiodarone-induced pulmonary mass. Ann Thorac Surg 1989; 47: 918-919

  30. Muren C, Strandberg O. Cavitary pulmonary nodules in atypical collagen disease and lupoid drug reaction. Acta Radiol 1989; 30: 281-284

  31. Bayer AS, Targan SR, Pitchon HE, et al. Dilantin toxicity: miliary pulmonary infiltrates and hypoxemia. Ann Intern Med 1976; 85: 475-476

  32. Watanabe M, Machida K, Higashimoto I, et al. Multiple pulmonary nodules due to ticlopidine-induced pneumonitis. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 1999; 37: 841-5

  33. Lombard JN, Bonnotte B, Maynadi M, et al. Celiprolol pneumonitis. Eur Respir J 1993; 9: 588-591

  34. Levy MB, Fink JN, Guzetta PA. Nadolol and hypersensitivity pneumonitis. Ann Intern Med 1986; 105: 806-807

  35. Heffner JE, Sahn SA. Salicylate-induced pulmonary edema: clinical features and prognosis. Ann Intern Med 1981; 95: 405-409

  36. Humbert VH, Munn NJ, Hawkins RF. Noncardiogenic pulmonary edema complicating massive diltiazem overdose. Chest 1991; 99: 258-260

  37. Promisloff RA, Dupont DC. Death from ARDS and cardiovascular collapse following lidocaine administration. Chest 1983; 83: 585

  38. Almoosa KF. Hydrochlorothiazide--induced pulmonary edema. Southern Medical Journal 1999; 92: 1100-1102

  39. Khosla R, Butman AN, Hammer DF. Simvastatin-induced lupus erythematosus. Southern Medical Journal 1998; 91: 873-874

  40. Asherson RA, Zulman J, Hugues GRV. Pulmonary thromboembolism associated with procainamide-induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies. Ann Rheum Dis 1989; 48: 232-235

  41. Bensaid J, Aldigier JC, Gualde N. Systemic lupus erythematosus syndrome induced by pindolol. Br Med J 1979; ii: 1603-1604

  42. Nordstrom DM, West SG, Rubin RL. Methyldopa-induced systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 1989; 32: 205-208

  43. Richards FM, Fulkerson WJ, Jr. Constrictive pericarditis due to hydralazine-induced lupus erythematosus. Am J Med 1990; 88: 56-59

  44. Stridhar MK, Abdulla A. Fatal lupus-like syndrome and ARDS induced by fluvastatin. Lancet 1998; 352: 114

  45. Witman G, Davis R. A lupus erythematosus syndrome induced by clonidine hydrochloride. Rhode Isl Med J 1981; 64: 147-150

  46. Hardee JT, Roldan CA, Du Clos T W. Betaxolol and drug-induced lupus complicated by pericarditis and large pericardial effusion. West J Med 1997; 167: 106-109

  47. Rosenfeld N, Yeche S, Reynaud D, et al. Acute disseminated lupus erythematosus. Responsibility of Corenitec: a propos of a case. Therapie 1999; 54: 493-494

  48. Susano R, Caminal L, Ramos D, et al. Amiodarone induced lupus. Ann Rheum Dis 1999; 58: 655-656

  49. Burgess Record N. Acebutolol-induced pleuropulmonary lupus syndrome. Ann Intern Med 1981; 95: 326

  50. Burlingame RW. The clinical utility of antihistone antibodies. Autoantibodies reactive with chromatin in systemic lupus erythematosus and drug-induced lupus. Clin Lab Med 1997; 17: 367-378

  51. Kahn J. Hemoptysis during lung biopsy after aspirin. Am J Roentgenol 1998; 171: 261

  52. Iskandar SB, Abi-Saleh B, Keith RL, et al. Amiodarone-induced alveolar hemorrhage. Southern Medical Journal 2006; 99: 383-7

  53. Barnett VT, Bergmann F, Humphrey H, et al. Diffuse alveolar hemorrhage secondary to superwarfarin ingestion. Chest 1992; 102: 1301-1302

  54. Kilaru PK, Schweiger MJ, Hozman HA, et al. Diffuse alveolar hemorrhage after clopidogrel use. Journal of Invasive Cardiology 2001; 13: 535-537

  55. Alperin JB, de Groot WJ, Cimo PL. Quinidine-induced thrombocytopenia with pulmonary hemorrhage. Arch Intern Med 1980; 140: 266-267

  56. Sheikh S, Seggev JS. Procainamide-induced pleural fibrosis. Am J Med 1991; 91: 313-315

  57. De Groot REB, Willems LNA, Dijkman JH. Interstitial lung disease with pleural effusion caused by simvastin. J Intern Med 1996; 239: 361-363

  58. Legett RJ. Pleurisy and pulmonary granulomas after treatment with acebutolol. Br Med J 1982; ii: 1425

  59. Bass BH. Hydralazine lung. Thorax 1981; 36: 695-696

  60. Raffy O, Sleiman C, Vachiery F, et al. Refractory hypoxemia during liver cirrhosis. Hepatopulmonary syndrome or «primary» pulmonary hypertension ? Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1169-1171

  61. Dawkins KD, Burke CM, Billingham ME, et al. Primary pulmonary hypertension and pregnancy. Chest 1986; 89: 383-388

  62. Lowenstein E, Johnston WE, Lappas DG, et al. Catastrophic pulmonary vasoconstriction associated with protamine reversal of heparin. Anesthesiology 1983; 59: 470-473

  63. Asherson RA, Zulman J, Hugues GRV. Pulmonary thromboembolism associated with procainamide-induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies. Ann Rheum Dis 1989; 48: 232-235

  64.  Harris DW, Ostlere L, Buckley C, et al. Phenytoin-induced pseudolymphoma. A report of a case and review of the literature. Br J Dermatol 1992; 127: 403-406

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE