Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί και πρώιμη απόπτωση στο περιφερικό αίμα ασθενών με Σύνδρομο Απνοιών στον Ύπνο (Πρόδρομα αποτελέσματα)
ΠΕΡIΛΗΨΗ. ΣΚΟΠΟΣ: Στο Σύνδρομο Απνοιών Υποπνοιών στον Ύπνο (ΣΑΥΥ) ανευρίσκεται πληθώρα ενδείξεων ανοσολογικής απορρύθμισης, όπως μεταβολές στην έκφραση διάφορων κυτταροκινών και αύξηση των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων. Ωστόσο, ελάχιστα δεδομένα υπάρχουν αναφορικά με την επίδραση του ΣΑΥΥ στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Σκοπός της μελέτης ήταν να εξετάσει διαφορές στον αριθμό και στην αυτόματη απόπτωση των κυριότερων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών στο περιφερικό αίμα ασθενών με ΣΑΥΥ συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες. ΜΕΘΟΔΟΙ: Σε 12 πρωτοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΣΑΥΥ (AHI≥5/ώρα) χωρίς άλλα συνοδά νοσήματα ή συστηματική χρήση φαρμάκων και 12 υγιείς μάρτυρες (AHI<5/ώρα) ανάλογης ηλικίας και ΒΜΙ, απομονώθηκαν στιβάδες μονοπυρήνων μετά από επιστοίβαξη περιφερικού αίματος σε φικόλη. Η ποσοτικοποίηση των λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών πραγματοποιήθηκε με πολυχρωματική κυτταρομετρία ροής σε ολικό αίμα μετά από λύση των ερυθροκυττάρων, ενώ η εκτίμηση της απόπτωσης βασίστηκε σε χρώση με Αννεξίνη V, και ταυτόχρονη σήμανση με δείκτες επιφανείας λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών, στο ίδιο δείγμα. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Ο απόλυτος αριθμός των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων (Large Granular Lymphocytes, Τ-LGL) βρέθηκε σημαντικά ελαττωμένος στους ασθενείς με ΣΑΥΥ, συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Αντίθετα, το επί τις εκατό ποσοστό και ο απόλυτος αριθμός των υπόλοιπων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών που ελέγχθηκαν (CD4+, CD8+, CD19+, ΝΚ και γδ κύτταρα) δε διέφεραν μεταξύ ασθενών με ΣΑΥΥ και μαρτύρων. Επιπλέον, δε διαπιστώθηκαν διαφορές στην πρώιμη απόπτωση των παραπάνω λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών μεταξύ των 2 ομάδων. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι ασθενείς με ΣΑΥΥ παρουσιάζουν σημαντική ελάττωση των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων (Τ-LGL) στο περιφερικό τους αίμα η οποία δε φαίνεται να οφείλεται σε αυξημένη απόπτωση. Ανάλογο φαινόμενο έχει παρατηρηθεί και σε αυτοάνοσα νοσήματα, δίνοντας έτσι μία ακόμη ένδειξη της ανοσολογικής απορρρύθμισης, που πιθανώς συνοδεύει το ΣΑΥΥ. Πνεύμων 2009, 22(1):-.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το Σύνδρομο Απνοιών Υποπνοιών Ύπνου (ΣΑΥΥ) είναι μία συχνή διαταραχή που αφορά στο 4% των ανδρών και στο 2% των γυναικών μέσης ηλικίας1. Το ΣΑΥΥ χαρακτηρίζεται από περιοδική απόφραξη των ανώτερων αεροφόρων οδών κατά τη διάρκεια του ύπνου και διαλείπουσα υποξαιμία και υπερκαπνία και αφυπνίσεις με αποτέλεσμα κατακερματισμό του ύπνου και εκδήλωση παθολογικής υπνηλίας και άλλων συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας1.

Η διαλείπουσα υποξία που παρατηρείται στο ΣΑΥΥ μπορεί να διεγείρει παράγοντες μεταγραφής, όπως ο πυρηνικός μεταγραφικός παράγοντας (Nuclear Factor (NF)-κβ) και να αυξήσει την παραγωγή κυτταροκινών. Το μοντέλο της επαναλαμβανόμενης υποξίας έχει ενοχοποιηθεί και για την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και των Τ- λεμφοκυττάρων, άμεσα ή μέσω φλεγμονωδών κυτταροκινών, αλλά και για τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατό τους, ο οποίος είναι δυνατό να οδηγήσει σε ανοσολογική απορύθμιση και καρδιαγγειακές παθήσεις2,3. Ακόμη, έχει παρατηρηθεί η αύξηση της κυτταροτοξικότητας των γδ Τ-λεμφοκυττάρων4.

Η ενεργοποίηση των Τ- λεμφοκυττάρων που παρατηρείται στο ΣΑΥΥ4,5 και η στενή σχέση μεταξύ της ενεργοποίησης και της απόπτωσης στις Τ κυτταρικές σειρές6, θέτει την υπόνοια παρουσίας αριθμητικών διαφορών στους λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς μεταξύ των ασθενών με ΣΑΥΥ και μαρτύρων. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τα ποσοστά και τον απόλυτο αριθμό των διάφορων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών στους ασθενείς με ΣΑΥΥ. Μόνο μία μελέτη7 αναφέρεται σε αναστρέψιμη αύξηση των CD4+ λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με ΣΑΥΥ, η οποία όμως υποχωρεί εντός λίγων ημερών μετά από εφαρμογή CPAP. Η μελέτη αυτή δεν εξέτασε ωστόσο τη δυναμική της απόπτωσης των λεμφοκυτταρικών υποομάδων στους παραπάνω ασθενείς.

Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η μελέτη και η σύγκριση της έκφρασης των κυριότερων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών καθώς και του ποσοστού της αυτόματης απόπτωσης των λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με ΣΑΥΥ και υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχης ηλικίας και δείκτη μάζας σώματος (Body Mass Index-BMI).

ΜΕΘΟΔΟΣ

Πληθυσμός μελέτης

Μελετήθηκαν 12 ασθενείς με ΣΑΥΥ (ΑΗΙ≥5/ώρα+ συμπτώματα ενδεικτικά για παρουσία διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο) και 12 άτομα αντίστοιχης ηλικίας και ΒΜΙ, ως μάρτυρες, (ΑΗΙ<5/ώρα). Σε όλους είχε προηγηθεί πλήρης πολυυπνογραφία στο Εργαστήριο Ύπνου της Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής του ΠΓΝ Αλεξανδρούπολης. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν η παρουσία στο ιστορικό χρόνιων νοσημάτων ή η συστηματική λήψη φαρμάκων, ιστορικό λοίμωξης ή οποιασδήποτε χειρουργικής επέμβασης τους τελευταίους 3 μήνες πριν την εξέταση. Όλοι οι συμμετέχοντες υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης στη μελέτη.

Πολυσωματοκαταγραφική μελέτη ύπνου

Όλοι οι εξεταζόμενοι υποβλήθηκαν σε παρακολουθούμενη πλήρη πολυσωματοκαταγραφική μελέτη ύπνου (Alice 4, Respironics, Murrysville, Pennsylvania, USA) στο χώρο του Εργαστήριο Ύπνου, μεταξύ 10 μ.μ. και 6 π.μ. Καταγράφηκαν οι εξής παράμετροι: Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), Ηλεκτροοφθαλμογράφημα (ΗΟΓ), Ηλεκτρομυογράφημα (ΗΜΓ) του υπογενειδίου και του πρόσθιου κνημιαίου μυός, Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) για την αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας και του καρδιακού ρυθμού, ροχαλητό (με μικρόφωνο τοποθετημένο στο ύψος της σφαγίτιδας), ροή του αέρα (με ρινοστοματικό θερμίστορα), κορεσμός της οξυαιμοσφαιρίνης (με παλμικό οξύμετρο δακτύλου), κινήσεις θωρακικού και κοιλιακού τοιχώματος (με πληθυσμογραφία με ειδικές ελαστικές ζώνες θώρακα κοιλιάς για την καταγραφή της αναπνευστικής προσπάθειας) και η θέση του σώματος (ύπτια, πρόσθια, αριστερή ή δεξιά πλάγια). Οι καταγραφές του ΗΕΓ βαθμολογήθηκαν με συγκεκριμένα κριτήρια (manual scoring)8. Ως άπνοια ορίστηκε η πλήρης διακοπή της ροής αέρα από τη μύτη και το στόμα, που διαρκεί τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα. Ως υπόπνοια ορίστηκε η μείωση τουλάχιστον κατά 30% της ροής του αέρα ή των κινήσεων θώρακα-κοιλιάς σε σύγκριση με το βασικό επίπεδο, που διαρκεί τουλάχιστον 10 δευτερόλεπτα και συνοδεύεται από πτώση του κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης κατά 4% τουλάχιστον, ή ΗΕΓραφικά ανιχνεύσιμη αφύπνιση. Ως δείκτης απνοιών-υποπνοιών ανά ώρα (Apnea-Hypopnea Index-ΑΗΙ) ορίστηκε ο λόγος του συνολικού αριθμού απνοιών και υποπνοιών δια τις ώρες ύπνου. Ασθενείς με ΣΑΥΥ θεωρήθηκαν όσοι παρουσίασαν AHI≥5/ώρα ύπνου με παρουσία συμπτωμάτων ή ΑΗΙ>15/ώρα ύπνου, ανεξάρτητα από την παρουσία συμπτωμάτων.

Κυτταρομετρία ροής και μελέτη της απόπτωσης

Δείγματα ολικού αίματος επωάσθηκαν με τα παρακάτω αντισώματα μετά από λύση με χλωριούχο αμμώνιο: CD4-FITC, CD8 PE, CD5-FITC, CD19 PE, CD45 PerCP, CD3-FITC, CD 16+CD56 και τους κατάλληλους ισοτυπικούς μάρτυρες (BD Pharmingen). Η μελέτη της αυθόρμητης απόπτωσης στα λεμφοκύτταρα στιβάδας μονοπυρήνων, χωρίς προηγούμενους χειρισμούς, πραγματοποιήθηκε με χρώση για αννεξίνη V (BD Pharmingen), σύμφωνα με τις υποδείξεις του κατασκευαστή (Γράφημα 1). Πάντα προηγούνταν η χρώση με τους δείκτες CD4-PERCP, CD56-PE, CD8-APC, για να διακριθούν οι ξεχωριστοί λεμφοκυτταρικοί πληθυσμοί. Η απόκτηση και ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε σε κυτταρόμετρο τύπου FACSCalibur, μέσω του λογισμικού CellQuest Pro (αμφότερα της BD biosciences).

Στατιστική ανάλυση

Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη βοήθεια του στατιστικού πακέτου SPSS for Windows, version 15.00 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Οι ποσοτικές μεταβλητές εκφράσθηκαν ως μέσες τιμές±τυπική απόκλιση. Για τις συγκρίσεις των διαφόρων παραμέτρων μεταξύ των 2 ομάδων, εφαρμόστηκε το student's t-test. Στατιστικά σημαντικές θεωρήθηκαν οι τιμές του p μικρότερες του 0,05.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η σύγκριση των ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών, της ημερήσιας υπνηλίας και των παραμέτρων του ύπνου των ασθενών με ΣΑΥΥ και των μαρτύρων, απεικονίζονται στον πίνακα 1.

Λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί

Διαπιστώθηκε σημαντικά ελαττωμένος ο απόλυτος αριθμός των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων (Large Granular Lymphocytes- Τ-LGL) στους ασθενείς με ΣΑΥΥ σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Αντιθέτως, δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, ως προς τον απόλυτο αριθμό και τα ποσοστά των υπολοίπων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών που εξετάστηκαν (CD4+, CD8+, CD19+, ΝΚ κύτταρα και γδ κύτταρα) (Πίνακας 2).

Πινακας 1. Ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, ημερήσια υπνηλία και παράμετροι του ύπνου των ασθενών με ΣΑΥΥ και των μαρτύρων.

 

Ασθενείς
με ΣΑΥΥ

(n=12)

Μάρτυρες

(n=12)

p

 

Ηλικία (έτη)

48,25±13,33

47,2±11,27

0,843

ΒΜΙ (kg/m2)

31,78±6,17

31,33±4,35

0,847

ESS

11,63±5,78

6,45±4,02

0,000

ΑΗΙ (/ώρα)

31,17±18,48

2±1,63

0,000

Average SpO2, %

90,16±3,62

93,93±1,16

0,000

Minimum SpO2, %

82,09±10,17

90,85±1,84

0,000

t<90, %TST

12,19±27,05

0,68±0,99

0,000

Πινακας 2. Απόλυτοι αριθμοί λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών των ασθενών με ΣΑΥΥ και των μαρτύρων.

 

Ασθενείς
με ΣΑΥΥ

(n=12)

Μάρτυρες

(n=12)

p

Ολικά
λεμφοκύτταρα
(/mm3)

3082,92±782,61

3423±564,33

0,625

CD 4+ (/mm3)

1425,48±390,38

1555,47±449,07

0,497

CD 8+ (/mm3)

579,20±274,68

661,80±224,21

0,478

CD 19+ (/mm3)

501,18±240,57

586,98±255,32

0,427

CD 3+ (/mm3)

2137,63±614,29

2396,67±525,73

0,306

T-LGL (/mm3)

89,60±84,46

190,39±118,05

0,041

γδ κύτταρα (/mm3)

109,30±76,62

109,29±62,46

0,999

Απόπτωση

Ως προς το ποσοστό της πρώιμης απόπτωσης στους λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς των ασθενών με ΣΑΥΥ συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση (Πίνακας 3).

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στην παρούσα μελέτη έγινε σύγκριση μεταξύ των απόλυτων αριθμών, του εκατοστιαίου ποσοστού των λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών και της πρώιμης απόπτωσης τους στο περιφερικό αίμα ασθενών με ΣΑΥΥ και υγιών μαρτύρων με κυτταρομετρία ροής. Το σημαντικότερο εύρημα είναι η σημαντικά χαμηλότερη τιμή του απόλυτου αριθμού των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων (T-LGL) στους ασθενείς με ΣΑΥΥ συγκριτικά με τα άτομα της ομάδας ελέγχου. Δεν παρατηρήθηκε ωστόσο, καμιά σημαντική διαφορά στο ποσοστό και τον απόλυτο αριθμό των υπολοίπων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών που εξετάστηκαν (CD4+, CD8+, CD19+, ΝΚ κύτταρα, γδ κύτταρα) μεταξύ των 2 ομάδων.

Είναι γνωστό ότι η ελάττωση των T-LGL στο περιφερικό αίμα αποτελεί γνώρισμα διάφορων αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα9, η ψωρίαση10, η πολλαπλή σκλήρυνση11 και ο σακχαρώδης διαβήτης 12. Η ελαττωμένη έκφραση των μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων πιθανόν να οφείλεται στην ελαττωματική δράση της κινάσης P13, η οποία επηρεάζει ένα μεγάλο εύρος κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένων του μεταβολισμού, της προόδου του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης13. Η οδός P13Κ-AKT αποτελεί σημαντικό ρυθμιστικό παράγοντα της ισορροπίας μεταξύ επιβίωσης και απόπτωσης και οι μεταβολές στη ρύθμιση της οδού της κινάσης P13 έχουν περιγραφεί σε πολλές νεοπλασίες13.

Πινακας 3. Ποσοστό της απόπτωσης στους λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς των ασθενών με ΣΑΥΥ συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες

 

Ασθενείς
με ΣΑΥΥ

(n=12)

Μάρτυρες

(n=12)

p

CD 4+ (%)

4,67±1,32

4,43±1,64

0,728

CD 8+ (%)

13,22±7,70

11,15±5,41

0,468

CD 19+ (%)

16,83±7,31

22,18±10,80

0,228

ΝΚ (%)

8,06±1,75

8,13±4,35

0,966

T-LGL (%)

9,65±2,85

8,14±6,09

0,517

 

Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν ότι τα T-LGL κύτταρα παράγουν τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), τη φλεγμονώδη πρωτεΐνη 1β των μακροφάγων (MIP-1β), και την ιντερλευκίνη-18 (IL-18). Αξίζει να σημειωθεί ότι και οι τρεις κυτταροκίνες επάγουν την οδό της κινάσης της φωσφατιδυλοινοσιτόλης-314-17. Η ενεργοποίηση της πρωτεΐνης PI3 στα T-LGL κύτταρα πιθανόν να κατέχει ένα σημαντικό ρόλο στην ικανότητα των παθολογικών κυττάρων να αποφύγουν την ομοιοστατική απόπτωση, δεδομένου ότι η αναστολή αυτής της οδού οδηγεί σε απόπτωση στους πληθυσμούς που προέρχονται από ένα παθολογικό κλώνο 18. Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη δεν παρατηρήθηκε αυξημένη απόπτωση, άρα η μείωση που βρέθηκε στον πληθυσμό των T-LGL κυττάρων πιθανά δεν οφειλόταν στην ελαττωματική δράση της κινάσης P13.

Σημαντικός περιορισμός της μελέτης, ωστόσο, είναι ο μικρός αριθμός των ασθενών, που είναι απαγορευτικός για περαιτέρω στατιστική ανάλυση η οποία θα μπορούσε να διαφωτίσει τη σχέση λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών και αναπνευστικής λειτουργίας στον ύπνο, και συγκεκριμένα της βαρύτητας αυτής.

Επιπλέον περιορισμός της παρούσας μελέτης είναι ότι για τον έλεγχο της διαφοροποίησης της έκφρασης των λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών δε χρησιμοποιήθηκαν λειτουργικές μέθοδοι οι οποίες θα μπορούσαν να δώσουν περισσότερες λεπτομέρειες για τα κύτταρα του κάθε υποπληθυσμού. Ακόμη, στην αξιολόγηση του ποσοστού της απόπτωσης του κάθε λεμφοκυτταρικού υποπληθυσμού χρησιμοποιήθηκε ένα μόνο αντίσωμα για την καταγραφή της πρώιμης απόπτωσης ενώ θα μπορούσε να γίνει χρήση και άλλων αντισωμάτων, όπως π.χ. το 7-AAD και το PI το οποίο είναι ειδικό για τη διάκριση των νεκρών κυττάρων (late apoptosis). Μία ενδιαφέρουσα επέκταση αυτής της μελέτης, αποτελεί η αξιολόγηση των Τ-LGL κυττάρων στους ασθενείς με ΣΑΥΥ μετά την θεραπεία τους με CPAP για την εντόπιση τυχόν μεταβολών.

Συμπερασματικά, η μελέτη μας καταδεικνύει μία ανοσολογικού τύπου διαταραχή στους ασθενείς με ΣΑΥΥ. Ωστόσο, είναι αναγκαία η διεξαγωγή μεγαλύτερων μελετών, με περισσότερους συμμετέχοντες, ώστε να τεκμηριωθεί η πιθανή συσχέτιση του ΣΑΥΥ με την παρουσία διαταραχών ανοσολογικής απορρύθμισης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

    1. McNicholas WT, Bonsigore MR. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007; 29:156-178

    2. El Solh AA, Akinnusi ME, Baddoura FH, et al. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1186-1191

    3. Tzouvelekis A, Kotsianidis I, Steiropoulos P, et al. Role of CD146 in detection of apoptotic circulating endothelial cells in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1346-1347; author reply 1347

    4. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Phenotypic and functional characterization of blood gammadelta T cells in sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:242-249

    5. Dyugovskaya L, Lavie P, Hirsh M, et al. Activated CD8+ T-lymphocytes in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2005; 25:820-828

    6. Thome M, Tschopp J. Regulation of lymphocyte proliferation and death by FLIP. Nat Rev Immunol 2001; 1:50-58

    7. Nakamura T, Chin K, Shimizu K, et al. Acute effect of nasal continuous positive airway pressure therapy on the systemic immunity of patients with obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 2001; 24:545-553

    8. Rechtschaffen A KA. A manual of standardized terminology techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. Washington, DC: National Institute of Health, 1968

    9. Yanagihara Y, Shiozawa K, Takai M, et al. Natural killer (NK) T cells are significantly decreased in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol 1999; 118:131-136

  10. Koreck A, Suranyi A, Szony BJ, et al. CD3+CD56+ NK T cells are significantly decreased in the peripheral blood of patients with psoriasis. Clin Exp Immunol 2002; 127:176-182

  11. Riccieri V, Parisi G, Spadaro A, et al. Reduced circulating natural killer T cells and gamma/delta T cells in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2005; 32:283-286

  12. Tsujino M, Kinpara I, Nakamura T, et al. [Peripheral lymphocyte subset of patients with pancreatic diabetes mellitus--about a decreased ratio of T-LGL and ability of host defense]. Kansenshogaku Zasshi 1996; 70:325-330

  13. Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2:489-501

  14. Turner L, Ward SG, Westwick J. RANTES-activated human T lymphocytes. A role for phosphoinositide 3-kinase. J Immunol 1995; 155:2437-2444

  15. Tanaka Y, Minami Y, Mine S, et al. H-Ras signals to cytoskeletal machinery in induction of integrin-mediated adhesion of T cells. J Immunol 1999; 163:6209-6216

  16. Morel JC, Park CC, Woods JM, et al. A novel role for interleukin-18 in adhesion molecule induction through NF kappa B and phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-dependent signal transduction pathways. J Biol Chem 2001; 276:37069-37075

  17. Chandrasekar B, Mummidi S, Claycomb WC, et al. Interleukin-18 is a pro-hypertrophic cytokine that acts through a phosphatidylinositol 3-kinase-phosphoinositide-dependent kinase-1-Akt-GATA4 signaling pathway in cardiomyocytes. J Biol Chem 2005; 280:4553-4567

18.  Schade AE, Powers JJ, Wlodarski MW, et al. Phosphatidylinositol-3-phosphate kinase pathway activation protects leukemic large granular lymphocytes from undergoing homeostatic apoptosis. Blood 2006; 107:4834-4840

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE