Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ο ρόλος των διφωσφονικών στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο πνεύμονα και οστικές μεταστάσεις
ΠΕΡIλΗΨΗ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η συχνότητα οστικών μεταστάσεων σε ασθε- νείς με καρκίνο του πνεύμονα κυμαίνεται μεταξύ 20-40%. Πρόσφατες μελέτες (in vitro κατά πλειοψηφία) έδειξαν ότι τα διφωσφονικά τρίτης γενιάς εμποδίζουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του όγκου του καρκίνου του πνεύμονα και ίσως με αυτόν τον τρό- πο έμμεσα να επηρεάζουν θετικά την επιβίωση τους. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Με διαδοχική επιλογή μελετήθηκαν 108 άρρενες ασθενείς σταδίου IV. Σε 55/108 ασθενείς με οστικό άλγος και θετικό σπινθηρογράφημα οστών χορηγήθηκαν διφωσφονικά που περιέχουν στη σύνθεσή τους άζωτο (NBPs) (ομάδα Α) - ζολεδρονικό οξύ, 4mg I.V. κάθε 21 μέρες. Αντίθετα 53/108 ασυμπτωματικοί ασθενείς δεν έλαβαν NBPs: 30/53 είχαν θετικό σπινθηρογράφημα οστών (ομάδα Β) και 23/53 φυσιολογικό σπινθηρογράφημα οστών (ομάδα Γ). Όλοι οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμένη χημειοθεραπεία που περιλάμβανε Docetaxel 100mg/m2 και Carboplatin AUC=6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η ομάδα Α παρουσίασε στατιστικά σημαντική αύξηση τόσο της επιβίωσης όσο και του χρόνου μέχρι την υποτροπή της νόσου (p<0,001) σε σύγκριση με τις ομάδες Β και Γ. Στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του αριθμού κύκλων χημειοθεραπείας με ΝΒPs και της ολικής επιβίωσης (p<0,01 Pearson Correlation) καθώς και του χρόνου μέχρι την υποτροπή της νόσου (p<0,01). Η επίδραση των διφωσφονικών στην κλίμακα άλγους δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά στις δύο ομάδες ασθενών με θετικό σπινθηρογράφημα οστών πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZOL (p>0,05). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η προσθήκη διφωσφονικών τρί- της γενιάς (ΝBPs) στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και οστικές μεταστάσεις έδειξε να επηρεάζει σημαντικά την επιβίωσή τους. Περαιτέρω έρευνες χρειάζονται για να στηρίξουν την πιθανή αντινεοπλασματική δράση των ΝBPs ως ανεξάρτητου θεραπευτικού παράγοντα στην αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα. Πνεύμων 2009, 22(1):25-30.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Περίπου το 80% των καρκίνων του πνεύμονα ιστολογικά είναι Μη Μικροκυτταρικοί Καρκίνοι του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Η πλειοψηφία των ασθενών με ΜΜΚΠ εμφανίζει τοπικά προχωρημένη (37%) ή μεταστατική ασθένεια (38%) κατά τη διάγνωση1. Έχει υπολογισθεί ότι το 30% με 65% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα θα αναπτύξει οστικές μεταστάσεις2,3. Οι οστικές μεταστάσεις προκαλούν σημαντική σκελετική νοσηρότητα, περιλαμβάνοντας παθολογικά κατάγματα, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, και κακοήθη υπερασβεστιαιμία2. Αυτά τα σκελετικά επεισόδια είναι αποτέλεσμα της οστικής αποδόμησης από τους οστεοκλάστες και προκαλούν οστικό άλγος. Η αντιμετώπιση των σκελετικών επιπλοκών είναι τυπικά μια πολύπλοκη προσπάθεια που συμπεριλαμβάνει χειρουργείο, ακτινοθεραπεία, αναλγητικά και πιο πρόσφατα τη χορήγηση διφωσφονικών (BPs)4. Εκτεταμένη χρήση διφωσφονικών έχει γίνει στο παρελθόν για την πρόληψη, παρηγορική αντιμετώπιση ή θεραπεία σκελετικών επιπλοκών σχετιζομένων με οστεολυτικές εστίες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού5, πολλαπλούν μυέλωμα6, και πιο πρόσφατα σε άλλους συμπαγείς όγκους, όπως του καρκίνου του πνεύμονα.

Τα διφωσφονικά δρουν σε οστικά κύτταρα, όπως οι οστεοκλάστες, και γενικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λυτικών οστικών εστιών που προκαλούνται από κακοήθειες ή διαταραχές οστικής απορρόφησης, όπως η οστεοπόρωση. Τα διφωσφονικά συνδέονται εκλεκτικά στα οστά στα σημεία αυξημένης μεταβολικής δραστηριότητας, στη συνέχεια απελευθερώνονται από την οστική θεμέλια ουσία κατά τη διάρκεια της οστικής απορρόφησης και αναστέλλουν τόσο τη δραστηριότητα όσο και την επιβίωση των οστεοκλαστών. Ως αποτέλεσμα έχουμε ελάττωση της οστικής απορρόφησης7. Στα υγιή άτομα παρατηρείται εξισορροπημένη οστεοβλαστική και οστεοκλαστική δραστηριότητα. Στους καρκινοπαθείς η οστεοκλαστική δραστηριότητα υπερέχει της οστεοβλαστικής, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων, που αφενός ευνοούν την αύξηση του όγκου, αφετέρου, μέσω της απελευθέρωσης διαβιβαστικών ουσιών, διεγείρουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Τα BPs τρίτης γενιάς που περιέχουν άζωτο (NBPs) εμφανίζουν τρεις φορές πιο ισχυρή δραστικότητα σε σύγκριση με τα πρώτης και δεύτερης γενιάς BPs. Η μέσω των BPs δραστηριότητα των οστεοκλαστών επιτυγχάνεται σε πολλαπλά επίπεδα: α) εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων μέσα στους οστεοκλάστες και β) μπλοκάρουν τη δραστηριότητα των ωρίμων οστεοκλαστών και τους οδηγούν στην απόπτωση. Τα NBPs σε πειραματικές εργαστηριακές μελέτες έδειξαν να αναστέλλουν την αύξηση των καρκινικών κυττάρων, προάγοντας τη διαδικασία απόπτωσης τους μέσω της αναστολής του σχηματισμού των μικρών-G-πρωτεϊνών όπως οι Ras, Rho, Rac και cdc428-12. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι τα NBPs αναστέλλουν την αγγειογένεση in vivo. Η αγγειογένεση είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Επομένως, η αναστολή της αγγειογένεσης είναι μια ιδιαίτερα υποσχόμενη στρατηγική στην αντιμετώπιση του καρκίνου και των μεταστάσεων13.

Υπάρχουν επίσης βιοχημικοί δείχτες (biochemical markers) του οστικού μεταβολισμού, που αντανακλούν τόσο τη διαμόρφωση όσο και την επαναπορρόφηση του οστού14, μπορούν να δώσουν χρήσιμες πληροφορίες σε σχέση με την αλληλεπίδραση των οστών με τους όγκους και να αποτελέσουν δείκτες αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε αυτή τη δυναμική διαδικασία. Η μεταστατική οστική ασθένεια τυπικά σχετίζεται με την αυξημένη οστική επαναπορρόφηση15. Οι κλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι δείκτες οστικής επαναπορρόφησης, και ειδικά το Ν-τελοπεπτίδιο Τύπου Ι κολλαγόνο, σχετίζονται με την παρουσία και την έκταση των μεταστάσεων16,17, την πρόγνωση18 και την ανταπόκριση στη θεραπεία19.

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 108 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνου πνεύμονα σταδίου IV με μέση ηλικία 59,8 (±SEM 0,85) και βιολογική κατάσταση ECOG PS 0-1. Κάθε ασθενείς που πληρούσε τα κριτήρια συμμετοχής εντασσόταν διαδοχικά στη μελέτη και έτυχε όλοι οι ασθενείς να είναι άρρενες. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 3 ομάδες σύμφωνα με τα συμπτώματα οστικού άλγους και την ύπαρξη ή μη οστικών μεταστάσεων. Η ομάδα Α αποτελούνταν από 55/108 ασθενείς που είχαν θετικό σπινθηρογράφημα οστών και οστικό άλγος. Η ομάδα Β αποτελούνταν από 30/108 ασθενείς που είχαν θετικό σπινθηρογράφημα οστών, αλλά ήταν ασυμπτωματικοί. Και η ομάδα Γ αποτελούνταν από 23/108 ασυμπτωματικούς ασθενείς με φυσιολογικό σπινθηρογράφημα οστών, η οποία και αποτελούσε την ομάδα ελέγχου. Οι μετασταστικές εστίες των ασθενών της Ομάδας Γ αναγράφονται στον Πίνακα 1. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς τη μέση ηλικία και τους ιστολογικούς υποτύπους μεταξύ των τριών ομάδων. Στον Πίνακα 2 αναφέρονται αναλυτικά οι ιστολογικοί υπότυποι των ασθενών που περιλαμβάνονταν στη μελέτη μας. Όλοι οι ασθενείς είχαν φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, και αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό χημειοθεραπείας αποτελούμενο από docetaxel 100mg/m2 και carboplatin AUC=6. Το σχήμα επαναλαμβανόταν κάθε 4 εβδομάδες και μέχρι τη συμπλήρωση 8 κύκλων.

Πίνακας 1

Εστίες μεταστάσεων (Ομάδα Γ)

Αριθμός
ασθενών (23)

Εγκέφαλος

5

Ήπαρ

3

Επινεφρίδια

3

Ετερόπλευρες μεταστατικές εστίες

6

Κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή

4

Περισσότερες της μίας μη οστικές μεταστάσεις

2

 

Πίνακας 2.

Ιστολογικός τύπος

Αριθμός ασθενών

%

Πλακώδες

32

29,63

Αδενοκαρκίνωμα

56

51,85

Μεγαλοκυτταρικό

11

10,18

Μικτό

4

3,7

Αγνώστου τύπου

5

4,63

 

Επιπλέον στους ασθενείς με οστικό άλγος (ομάδα Α) χορηγήθηκε ζολεδρονικό οξύ (ZOL) 4mg i.v., σε χορήγηση 15λεπτών20-22. Αρχικά η χορήγηση γινόταν κάθε 28 μέρες συγχρόνως με τη χημειοθεραπεία και στη συνέχεια μετά την ολοκλήρωση των κύκλων χημειοθεραπείας κάθε 21 μέρες -σαν θεραπεία συντήρησης- μέχρι την υποτροπή της νόσου ή μέχρι σημαντική επιδείνωση της βιολογικής κατάστασης των ασθενών. Ο πόνος αξιολογήθηκε στους ασθενείς με θετικό σπινθηρογράφημα οστών (ομάδες Α και Β) με τη χρήση ειδικής κλίμακας πόνου από το 0 ως το 1023 σε κάθε κλινική επίσκεψη των ασθενών. 52 ασθενείς από την ομάδα Α σύμφωνα με την κλίμακα πόνου είχαν σκορ 1-4, 2 ασθενείς σκορ 5-6 και 1 ασθενής πάνω από 8. Στους ασθενείς της ομάδας Α γινόταν σύσταση για οδοντιατρική εξέταση πριν από τη συμμετοχή τους στη μελέτη μας, σε μια προσπάθεια να περιοριστεί ο κίνδυνος της οστεονέκρωσης της γνάθου24. Στους ασθενείς της ομάδας Α χορηγήθηκαν επίσης συμπληρωματικά 500mg ασβεστίου και 400IU βιταμίνης D ημερησίως μαζί με το ZOL.

Στους ασθενείς που απαντούσαν στην χημειοθεραπεία χορηγήθηκε ακτινοθεραπεία πρωτοπαθούς εστίας 50 Gy μεταξύ του 2ου και του 3ου κύκλου χημειοθεραπείας. Πριν τη θεραπεία προηγούνταν: πλήρης αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος, ηλεκτροκαρδιογράφημα, ακτινογραφίες θώρακα, αξονικές τομογραφίες θώρακα και κοιλίας, αξονική τομογραφία εγκεφάλου (ή μαγνητική τομογραφία, εάν κρινόταν απαραίτητο), σπινθηρογράφημα οστών και βρογχοσκόπηση. Οι ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρακολουθούνταν με γενική εξέταση αίματος με σκοπό να αξιολογηθεί η ανάγκη υποστηρικτικής αγωγής (ουδετεροπενία/αναιμία). Βιοχημικές εξετάσεις πραγματοποιούνταν πριν από κάθε νέο κύκλο χημειοθεραπείας, όπως επίσης και ακτινογραφία θώρακα με σκοπό την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία. Μετά την ολοκλήρωση των κύκλων χημειοθεραπείας ακολουθούσε επανασταδιοποίηση των ασθενών.

Σε ειδικές περιπτώσεις, εφόσον κρινόταν αναγκαίο, οι ασθενείς υποβάλλονταν σε επιπρόσθετες εξετάσεις ή και αντιμετωπιζόταν με παρηγορική θεραπεία (ακτινοθεραπεία, παράγοντες αιμοποίησης) κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Η πλειοψηφία των ασθενών σε όλες τις ομάδες ολοκλήρωσαν την πρώτη γραμμή θεραπείας. Τέσσερις ασθενείς από την ομάδα Α, 3 από την ομάδα Β και 4 από την ομάδα Γ έλαβαν δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία αποτελούμενη από ifosphamide 3.5mg/m2 μαζί με mesna, σε συνδυασμό με carboplatin AUC=6 την 1η μέρα και ολική δόση Etoposide 200mg/m2 τις μέρες 1-3. Οι υπόλοιποι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη με επιδείνωση της ασθένειας δεν τους χορηγήθηκε δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία λόγω της κακής βιολογικής τους κατάστασης και όλοι αντιμετωπίστηκαν με παρηγορική θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της ακτινοθεραπείας όπου κρινόταν απαραίτητο.

Η κλινική μελέτη έλαβε έγκριση από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Νοσοκομείου μας. Έντυπα συγκατάθεσης υπογράφηκαν από όλους τους ασθενείς.

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ

Όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη στατιστική ανάλυση. Αυτοί που έλαβαν δεύτερης γραμμής θεραπεία συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση για την επιβίωση, ενώ στην ανάλυση για τον χρόνο μέχρι της υποτροπής της νόσου λάβαμε υπόψη μόνο την πρώτη γραμμή θεραπείας.

Οι τιμές εκφράζονται ως διάμεσες (median) ± σταθερή απόκλιση λάθους. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε σε περιβάλλον SPSS version 15 (statistical package for Social Sciences Illinois Co). Η σύγκριση των διαφορών του χρόνου μέχρι την υποτροπή της νόσου και της επιβίωσης μεταξύ των τριών ομάδων έγινε με τη μέθοδο Kaplan Meier και τη δοκιμασία log Rank. Οι μεταβολές του οστικού άλγους μεταξύ των ομάδων Α και Β συγκρίθηκαν με Pearson Correlation.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η Διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς της ομάδας Α ήταν 433ημέρες (95%CI, 340,6-525,39) και ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με εκείνη των ασθενών της ομάδας Β: 252ημέρες (95%CI, 99-404,97) και της ομάδας Γ: 255ημέρες (95% CI, 82,6 - 427,37), p<0,001 (Διάγραμμα 1).

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την υποτροπή της νόσου των ασθενών της ομάδας Α ήταν 247ημέρες (95% CI 196,13-297,86) και ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με τις ομάδες Β: 150ημέρες (95%CI, 107,8-192,2) και Γ: 98ημέρες (95%CI, 61,2-134,7) p<0,001 (Διάγραμμα 2).

Αντίθετα μεταξύ των ασθενών των ομάδων Β και Γ δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά, τόσο στην επιβίωση, όσο και στον χρόνο υποτροπής της νόσου (p>0,05).

Υπήρχε θετική συσχέτιση του αριθμού κύκλων λήψης ZOL με την επιβίωση (p<0,01 Pearson correlation) και τον χρόνο μέχρι την υποτροπή της νόσου (p<0,01 Pearson correlation) (Διάγραμμα 3).

Ο διάμεσος αριθμός κύκλων Χ/Θ για την ομάδα Α ήταν 8±SEM 0,74, για την ομάδα Β: 6±0,63 και για την ομάδα Γ ήταν 5,5±0,56. Επιπλέον στην ομάδα Α, ο διάμεσος αριθμός κύκλων με ζολεδρονικό οξύ ήταν 9 (95%CI 6,7-11) κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και κατά τον χρόνο παρακολούθησης.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις ομάδες Α και Β της μελέτης μας όσον αφορά τις μεταβολές στην κλίμακα πόνου πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZOL (p>0,05).

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ - ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Δύο από τους ασθενείς της ομάδας Β (6,6%) και 4 από την ομάδα Α (7,2%) εμφάνισαν σκελετική νοσηρότητα (παθολογικά κατάγματα) κατά τη διάρκεια των μηνών 1-4 και 2-4, αντίστοιχα για τις δύο ομάδες, μετά από την ένταξη των ασθενών στη μελέτη.

Η προσθήκη του ζολεδρονικού οξέως δε φάνηκε να επηρεάζει την αιματική τοξικότητα στην ομάδα Α σε σύγκριση με τις ομάδες Β και Γ. Όσον αφορά τη μη αιματική τοξικότητα, η αύξηση της κρεατινίνης σπάνια ξεπερνούσε το 10% της αρχική τιμής εισόδου των ασθενών στη μελέτη σχεδόν στο σύνολο των ασθενών της ομάδας Α. Σε 2 μόνο ασθενείς χρειάστηκε να προσαρμοστεί η δόση των αντινεοπλασματικών παραγόντων, λόγω αυξημένης τιμής της κρεατινίνης και ένας ασθενής μάλιστα χρειάστηκε να διακόψει τη λήψη του φαρμάκου. Επίσης, 3 ασθενείς εμφάνισαν οστεονεκρώσεις της γνάθου που οδήγησαν σε πρόωρη διακοπή της θεραπείας τους με ΖOL. Όλοι οι παραπάνω ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην στατιστική αξιολόγηση για την επιβίωση.

Το σύνολο των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετιζόταν με τη λήψη του ZOL αναγράφονται στον Πίνακα 3. Σε γενικές γραμμές όμως, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ελαφριάς ή μέτριας μορφής και σε ικανοποιητικό βαθμό ανεκτές από τους ασθενείς.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Παρατηρείται τελευταία ότι η χρήση νέων αντινεοπλασματικών παραγόνταν αυξάνει την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Όμως η επιμήκυνση της επιβίωσης των ασθενών αυτών έχει ως συνέπεια την αυξημένη πιθανότητα της εμφάνισης οστικών μεταστάσεων και την παρουσία επιπλοκών από αυτές.

Η λήψη του ζολεδρονικού οξέως έχει αποδειχθεί αποτελεσματική όσον αφορά την ελάττωση ή/και την καθυστέρηση των σκελετικών επιπλοκών σε πολλούς καρκινικούς όγκους που συνδέονται με την εμφάνιση συχνών οστικών μεταστάσεων. Στο παρελθόν έχει ήδη χρησιμοποιηθεί επιτυχώς με σκοπό τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με κακοήθεις οστικές βλάβες16.

ΠIνακας 3

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αριθμός ασθενών

%

Γριπώδης συνδρομή

13

12,04

Οστικό άλγος

10

9,26

Γαστρεντερικές διαταραχές

15

13,89

Οίδημα των κάτω άκρων

3

2,78

Οστεονέκρωση σιαγόνων

4

3,7

Αύξηση της κρεατινίνης ≤1 mg/dl

4

3,7

Αύξηση της κρεατινίνης >2 mg/dl

1

0,93

 

Παρόλα αυτά το ζολεδρονικό οξύ δείχνει να έχει κλινικό όφελος όχι μόνο στους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του μαστού και του προστάτη, αλλά επίσης στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Εκτός από καλύτερη αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων και μια σταθερή μείωση της σκελετικής νοσηρότητας που δικαιολογούν τη αυξημένη επιβίωση, υπάρχουν ενδείξεις ότι το ζολεδρονικό οξύ φαίνεται να εμφανίζει συνεργιστική αντινεοπλασματική δραστηριότητα όταν συνδυάζεται με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες25-30. Πράγματι, στη μελέτης μας οι ασθενείς της ομάδας Α που έλαβαν ZOL σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρουσίασαν επιμήκυνση της επιβίωσης τους κατά 6 μήνες σε σύγκριση με τις ομάδες Β και Γ [14,4 μήν. (Α) vs. 8,5(Β) και 8,4 (Γ). Όσον αφορά τον χρόνο μέχρι την υποτροπή της νόσου, οι ασθενείς της ομάδας Α παρουσίασαν μία καθυστέρηση 3,2 μηνών σε σχέση με την ομάδα Β και 5 μηνών σε σχέση με την ομάδα Γ [8,2 μήν. (Α) vs. 5 (Β) και 3,2 (Γ).

Η μακρά χορήγηση του ZOL στη μελέτη μας φάνηκε επίσης να είναι ασφαλής και με ανεπιθύμητες ενέργειες εύκολα αντιμετωπίσιμες. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το ZOL δεν επιβαρύνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία ή άλλου τύπου κυτταροτοξική θεραπεία5,6,31. Άλλωστε το ΖOL μπορεί να χορηγηθεί με σχετική ασφάλεια και σε ασθενείς που στο χημειοθεραπευτικό τους σχήμα περιλαμβάνονται νεφροτοξικά φάρμακα όπως το cisplatin32. Στη δική μας μελέτη χορηγήσαμε carboplatin, το οποίο είναι λιγότερο νεφροτοξικό, και παρατηρήσαμε ότι η συγχορήγηση του ZOL με χημειοθεραπεία δεν έδειξε να αυξάνει σημαντικά τα ποσοστά νεφροτοξικότητας στην ομάδα Α σε σύγκριση με τις ομάδες Β και Γ. Επομένως, το ZOL είναι καλά ανεκτό σε συνδυασμό με μια ποικιλία θεραπειών για τον καρκίνο32. Αρκετές επίσης μελέτες ασθενών με οστικές μεταστάσεις από ανθεκτικό ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη έδειξαν ότι η συγχορήγηση docetaxel (του δεύτερου αντινεοπλασματικού παράγοντα του χημειοθεραπευτικού συνδυασμού που χρησιμοποιήσαμε) και ZOL ήταν καλώς ανεκτή32-35.

Ασφαλώς, σε ασθενείς που λαμβάνουν ZOL οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να συνυπολογίζουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου των ασθενών με συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Επίσης, σε ασθενείς που παρουσιάζουν γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη λήψη της χημειοθεραπείας και λαμβάνουν ZOL θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι αυξάνεται ο κίνδυνος πρόκλησης ηλεκτρολυτικών διαταραχών36. Στη δική μας μελέτη λάβαμε όλα τα απαραίτητα μέτρα για να προλάβουμε ανεπιθύμητες ενέργειες από τη νεφρική λειτουργία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (π.χ. καλή ενυδάτωση).

Η πλέον σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια στη μελέτη μας που οδήγησε σε διακοπή του ZOL ήταν οι οστεονεκρώσεις της γνάθου, οι οποίες οφειλόταν πιθανότατα στην κακή υγιεινή του στόματος που παρατηρείται γενικά στον ελληνικό πληθυσμό και ιδιαίτερα στα μεγάλης ηλικίας άτομα24,37. Η μελέτη αυτή μας έδειξε ότι πριν από τη χορήγηση BPs θα πρέπει να προηγείται πανοραμική ακτινογραφία στοματικής κοιλότητας και οδοντιατρικός έλεγχος. Σε μεγάλες κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ελέγχθηκε η ασφαλής χορήγηση του ZOL σε περισσότερους από 3.000 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις σε θεραπευτικό ορίζοντα μέχρι 2έτη5,6,31,38. Επίσης αρκετές αναδρομικές μελέτες έχουν δείξει την ασφαλή λήψη του ζολεδρονικού οξέως για διάστημα θεραπείας μεγαλύτερο των 2 ετών39. Ο Ali και οι συνεργάτες ανάφεραν την ασφαλή χορήγηση του ZOL σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα ή καρκίνο του μαστού σε χρονικό ορίζοντα θεραπείας κατά μέσο όρο 3,6 έτη40.

Παρόλο που η επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την υποτροπή της νόσου ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα Α σε σύγκριση με τις ομάδες Β και Γ, δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην κλίμακα οστικού άλγους μεταξύ των ομάδων Α και Β πριν και καθόλη τη διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών μας. Μια πιθανή εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι η πλειοψηφία των ασθενών μας είχαν σκορ μέχρι 4 στην κλίμακα οστικού άλγους. Επιπλέον, η χημειοθεραπεία που χορηγήθηκε μαζί με τα NBPs πιθανότατα να επηρέασε θετικά και το οστικό άλγος.

Παρόλο που το δείγμα της μελέτης μας ήταν σχετικά μικρό, εντούτοις η αύξηση της επιβίωσης της ομάδας Α ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες. Οι ενδείξεις αυτές ανοίγουν ένα καινούργιο δρόμο για την περεταίρω διερεύνηση του ρόλου των διφωσφωνικών τρίτης γενιάς σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στην επιβίωση και τον χρόνο υποτροπής της νόσου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και οστικές μεταστάσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

   1. BMC Cancer. 2007; 7:8. Published online 2007 January 12. doi: 10.1186/1471-2407-7-8.

    2. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80:1588-1594.

    3. Bloomfield DJ. Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with multiple myeloma or bone metastases from other cancers? An evidence-based review. J Clin Oncol 1998; 16:1218-1225.

    4. Serafini AN. Therapy of metastatic bone pain. J Nucl Med 2001; 42:895-906.

    5. Kohno N. Zoledronic Acid Significantly Reduces Skeletal Complications Compared With Placebo in Japanese Women With Bone Metastases From Breast Cancer: A Randomized, Placebo-Controlled. Trial J Clin Oncol 2005; 23 (15):3314-3321.

    6. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98 (8):1735-44.

    7. Fleisch H. Development of bisphosphonates. Breast Cancer Research 2000; 4:30-34.

    8. Goffinet M, Thoulouzan M, Pradines A et al. Zoledronic acid treatment impairs protein geranyl-geranylation for biological effects in prostatic cells. BMC Cancer 2006; 6:60.

    9. Iguchi T, Miyakawa Y, Yamamoto K et al. Nitrogen-containing bisphosphonates induce S-phase cell cycle arrest and apoptosis of myeloma cells by activating MAPK pathway and inhibiting mevalone pathway. Cell Signal 2003; 15:719.

  10. Denoyelle C, Hong L, Vannier JP et al. New insights into the actions of bisphosphonate zoledronic acid in breast cancer cells by dual RhoA-dependent and -independent effects. Br J Cancer 2003; 88:1631.

  11. Oades GM, Senaratne SG, Clarke IA et al. Nitrogen containing bisphosphonates induce apoptosis and inhibit the mevalonate pathway, impairing Ras membrane localization in prostate cancer cells. J Urol 2003; 170:246.

  12. Senaratne SG, Mansi JL, Colston KW. The bisphosphonate zoledronic acid impairs Ras membrane [correction of impairs membrane] localization and induces cytochrome c release in breast cancer cells. Br J Cancer 2002; 86:1479.

  13. Yamada J, Tsumo NH, Kitayama J et al. Anti- Angiogenic Property of Zoledronic Acid by Inhibition of Endothelial Progenitor Cell Differention. J. Surg. Research. Article in press (2008).

  14. Demers LM, Costa L, Chinchilli VM, Gaydos L, Curley E, Lipton A. Biochemical markers of bone turnover in patients with metastatic bone disease. Clin Chem 1995; 41:1489-94.

  15. Brown JE, Cook RJ, Major P et al. Bone Turnover Markers as Predictors of Skeletal Complications in Prostate Cancer, Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97(1):59-69.

  16. Lipton A, Cook R, Saad F et al. Normalization of bone markers is associated with improved survival in patients with bone metastases form solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid. Cancer 2008; 113(1):193-201.

  17. Costa L, Demers LM, Gouveia-Oliveira A, Schaller J, Costa EB, de Moura MC et al. Prospective evaluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide and C-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 2002; 20:850-6.

  18. Demers LM, Costa L, Lipton A. Biochemical markers and skeletal metastases. Cancer 2000; 88(suppl): 919-26.

  19. Vinholes JJ, Purohit OP, Abbey ME, Eastell R, Coleman RE. Relationships between biochemical and symptomatic response in a double-blind randomised trial of pamidronate for metastatic bone disease. Ann Oncol 1997; 8:1243-50.

  20. http://www.zometa.com/around-the-world/european-product-characteristics.jsp

  21. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 2008; (3):420-32.

  22. Berenson J & Hirschberg R. Safety and convenience of a 15-minute infusion of zoledronic acid. The Oncologist 2004; 9:319-329.

  23. Bone Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore 1994; 23:129-138.

  24. Ibrahim T, Barbanti F, Giorgio-Marrano G et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bosphosphonates: A retrospective study. The Oncologist 2008; 13:330-336.

  25. Jagdev SP, Coleman RE, Shipman CM et al. The bisphosphonate, zoledronic acid, induces apoptosis of breast cancer cells: evidence for synergy with paclitaxel. Br J Cancer 2001; 84:1126-1134.

  26. Neville-Webbe HL, Evans CA, Coleman RE, Holen I. Mechanisms of the synergistic interaction between the bisphosphonate zoledronic acid and the chemotherapy agent paclitaxel in breast cancer cells in vitro. Tumour Biol 2006; 27:92-103.

  27. Vogt U, Bielawski KP, Bosse U, Schlotter CM. Breast tumour growth inhibition in vitro through the combination of cyclophosphamide/metotrexate/5-fluorouracil, epirubicin/cyclophosphamide, epirubicin/paclitaxel, and epirubicin/docetaxel with the bisphosphonates ibandronate and zoledronic acid. Oncol Rep 2004; 12:1109-1114.

  28. Mystakidou K, Katsouda E, Parpa E et al. Randomized, open label, prospective study on the effect of zoledronic acid on the prevention of bone metastases in patients with recurrent solid tumors that did not present with bone metastases at baseline. Med Oncol 2005; 22:195-201.

  29. Lu S, Zhang J, Zhou Z et al. Synergistic inhibitory activity of zoledronate and paclitaxel on bone metastasis in nude mice. Oncol Rep. 20008; 20(3): 581-7.

  30. Hirsh V, Major PP, Lipton A et al. Zoledronic Acid and Survival in Patients with Metastatic Bone Disease form Lung Cancer and Elevated Markers of Osteoclast Activity. J Thorac Oncol 2008; 3(3): 228-236.

  31. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in pts with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100(12):2613-2621.

  32. Lipton A. The safety of zoledronic acid. Expert Opin Drug Saf 2007; 6(3):305-313.

  33. Bertelli G, Heouaine A, Arena G et al. Weekly docetaxel and zoledronic acid every 4 weeks in hormne-refractory prostate cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57(1):46-51.

  34. Vordos D, Paule B, Vacherot F et al. Docetaxel and zoledronic acid in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer BJU Int 2004; 94(4):524-527.

  35. Efstathiou E, Bozas G, Kostakopoulos A et al. Combination of docetaxel, estramustine phosphate and zoledronic acid in androgen-independent metastatic prostate cancer: efficacy, safety and clinical benefit assessment. Urology 2005; 65(1):126-130.

  36. Kopec IC & Groeger JS. Life-threatening fluid and electrolyte abnormalities associated with cancer. Crit Care Clin 1998; 4(1): 81-105.

  37. Sehbai SA, Azim Mirza M, Ericson GS et al. Osteonecrosis of the Jaw associated with biphosphonate therapy: tips for the practicing oncologist. http://www.Community Oncology.net 2007, 4(1):w1-w9.

  38. Saab F, Gleason DM, Murray R et al. Long term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (11):879-882.

  39. Guarneri V, Donati S, Nicolini M, Giovanelli S. Renal safety and efficacy of i.v. bisphosphonates in patients with skeletal metastases treated for up to 10 years. Oncologist 2005; 10(10):842-848.

40.  Ali SM, Esteva FJ, Hortobagyi G et al. Safety and efficacy of bisphosphonates beyond 24 months in cancer patients. J Clin Oncol 2001; 19(14): 3434-3437.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE