Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Επανόρθωση των βλαβών του αναπνευστικού συστήματος με τη χρήση βλαστοκυττάρων
Μέχρι πριν λίγα χρόνια η πιθανότητα αναγέννησης ιστών και οργάνων αποτελούσε μυθοπλασία και σενάριο επιστημονικής φαντασίας. Σήμερα η χρήση εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων και βλαστοκυττάρων από ενήλικα αποτελεί πεδίο εντατικής έρευνας. Η θεραπεία με αυτόλογα βλαστοκύτταρα δείχνει να είναι ένας νέος και αποτελεσματικός τρόπος παρέμβασης για πολλές ασθένειες ενώ δεν λείπουν οι έρευνες και οι ενθαρρυντικές ενδείξεις για επανόρθωση βλαβών που αφορούν το αναπνευστικό σύστημα.

Τα βλαστικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από τα εξής δύο κριτήρια: την ικανότητα για μακρόχρονη αυτοανανέωση χωρίς γήρανση και την ικανότητα να διαφοροποιούνται σε έναν ή περισσότερους τύπους σωματικών κυττάρων όταν έχουν το κατάλληλο ερέθισμα. Διαχωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: στα εμβρυϊκά και σε αυτά των ενηλίκων1. Τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα είναι δυνατό να παρθούν από τη βλαστοκύστη πριν από την εμφύτευσή της στο ενδομήτριο, και είναι ικανά να παράγουν απογόνους όλων των κυτταρικών σειρών· η χρήση τους ωστόσο περιορίζεται καθώς υπάρχουν ηθικές και πολιτικές ενστάσεις2. Επιπλέον τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα είναι δυνητικά περισσότερο καρκινογόνα από ότι αυτά των ενηλίκων3.

Τα βλαστικά κύτταρα των ενηλίκων βρίσκονται σε πολλούς ιστούς έχοντας έναν απαραίτητο ρόλο στην ανάπτυξη, συντήρηση και επιδιόρθωση των ιστών1

Τα βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών, διαχωρίζονται στα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα τα οποία μπορούν να παράγουν όλα τα ώριμα κύτταρα του αίματος και στα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα τα οποία, αντίθετα με ότι πιστεύονταν παλαιότερα, διατηρούν μια πλαστικότητα η οποία τους επιτρέπει να διαφοροποιούνται και να υιοθετούν λειτουργικούς φαινότυπους άλλων ιστών4,5. Επιπλέον φαίνεται να έχουν την ικανότητα να κατευθύνονται στους φλεγμαίνοντες και στους τραυματισμένους ιστούς και να εμπλέκονται στη διαδικασία της επιδιόρθωσης τους2. Το σενάριο της λήψης, καλλιέργειας και επανεισαγωγής των βλαστικών κυττάρων με σκοπό την επιδιόρθωση οργάνων και ιστών έχει και το επιπλέον πλεονέκτημα της αποφυγής της ανοσολογικής απόρριψης, καθώς πρόκειται για αυτόλογη μεταμόσχευση.

Το 2001 δημοσιεύτηκε μια μελέτη στην οποία ένα μοναδικό αιμοποιητικό βλαστικό κύτταρο μυελού των οστών μεταμοσχεύτηκε από αρσενικό ποντίκι σε θηλυκό που είχε προηγουμένως ακτινοβοληθεί5. Το κύτταρο αυτό παρήγαγε όλες τις κυτταρικές σειρές του μυελού των οστών, αλλά και κύτταρα που εμφυτεύτηκαν σε διάφορα όργανα, μεταξύ των οποίων και στους Πνεύμονες όπου στο 20 % του Πνευμονικού παρεγχύματος ανιχνεύτηκε το Ψ χρωμόσωμα του δότη. Στη συνέχεια ακολούθησαν και άλλες μελέτες σε ζώα οι οποίες έδειξαν και αυτές εμφύτευση των βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών, μετά από μεταμόσχευσή του, στους Πνεύμονες ως κυψελιδικά κύτταρα ή κύτταρα αναπνευστικού επιθηλίου. Σε μεταμοσχεύσεις του μυελού των οστών σε ανθρώπους, υπήρξαν παρόμοια ευρήματα. Σε γυναίκες που έλαβαν μυελό οστών από άρρεν δότη βρέθηκαν κύτταρα του τελευταίου σε επιθήλιο και ενδοθήλιο διαφόρων ιστών4. Ανάλογα ευρήματα υπήρξαν σε άνδρες που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση Πνεύμονα από γυναίκα δότη, με τη μεγαλύτερη μάλιστα συγκέντρωση βλαστικών κυττάρων του μυελού του λήπτη σε περιοχές ιστικής βλάβης του μεταμοσχευθέντα Πνεύμονα λόγω ανοσολογικής απόρριψης ή λοίμωξης. Όμως Νεότερες μελέτες2 έδειξαν ότι οι προηγούμενες μέθοδοι ανίχνευσης των βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών στους Πνεύμονες δεν ήταν ακριβείς και σε κάποιο ποσοστό υπερεκτιμήθηκε η ποσότητα των κυττάρων που βρέθηκε εκεί, ενώ άλλες δεν επιβεβαίωσαν καν την μετανάστευση αυτών των κυττάρων στους Πνεύμονες και το κυψελιδικό επιθήλιο.

Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι κάποια άλλα κύτταρα του μυελού των οστών, τα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα, εμφυτεύονται στο ενδοθήλιο των αγγείων σε παθολογικές καταστάσεις. Σε μελέτες με πειραματόζωα, τα κύτταρα αυτά απομονώθηκαν από περιοχές αγγειακής βλάβης σε μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, αλλά και σε μελέτες σε ανθρώπους, η αύξηση της κυκλοφορίας τους βελτίωσε την πρόγνωση σε περιπτώσεις οξέων πνευμονικών βλαβών και βακτηριακής πνευμονίας4. Τα παραπάνω δεδομένα οδηγούν στην υπόθεση ότι η μεταμόσχευση μυελού των οστών θα μπορούσε να περιορίσει την ιστική βλάβη σε διάφορα πνευμονικά νοσήματα καθώς τα βλαστικά κύτταρα έλκονται από κυτταροκίνες στην περιοχή της βλάβης4. Πράγματι μελέτες έδειξαν ότι όταν η διαδικασία της μετανάστευσης των βλαστικών κυττάρων ενισχύονταν η βλάβη περιοριζόταν. Συγκεκριμένα, η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση αυξητικού παράγοντα (GSF) αύξησε τη μετανάστευση κυττάρων του μυελού των οστών σε ποντίκια που έλαβαν προηγουμένως ενδορινικά ελαστάση για την πρόκληση εμφυσήματος και μείωσε τη βλάβη σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Ακόμη, η έγχυση βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών αμέσως μετά την έκθεση ποντικών σε μπλεομυκίνη έδειξε σημαντική μείωση της φλεγμονής που προκαλείται από αυτήν και της εναπόθεσης κολλαγόνου.

Όσον αφορά τη χρήση των βλαστικών κυττάρων στην αντιμετώπιση της Πνευμονικής Υπέρτασης υπάρχει μια μελέτη που έδειξε ότι η ενδοφλέβια έγχυση μεσεγχυματικών κυττάρων που παράγουν την ενδοθηλιακή συνθετάση του νιτρικού οξειδίου (eNOS) βελτίωσε τις ανωμαλίες των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων σε πνευμονική υπέρταση που προκλήθηκε από μονοκροταλίνη (ένα μοντέλο πνευμονικής υπέρτασης που παρουσιάζει παρόμοια παθολογία με την πρωτοπαθή) 6. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η ενδοτραχειακή έγχυση μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων μείωσε την πνευμονική υπέρταση που προκλήθηκε από μονοκροταλίνη και βελτίωσε την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία 7. Η μείωση των πνευμονικών αντιστάσεων και η βελτίωση της απάντησης στην ακετυλοχολίνη, στη μελέτη αυτή, θεωρήθηκε ότι οφείλεται στην παρακρινική δράση των μεταμοσχευθέντων βλαστικών μεσεγχυματικών κυττάρων στο πνευμονικό παρέγχυμα, η οποία βελτιώνει την λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου. Μετά τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα σε πειραματόζωα έχει ξεκινήσει μια μελέτη φάσης Ι στον Καναδά στην οποία ασθενείς με πνευμονική υπέρταση λαμβάνουν αυτόλογη μεταμόσχευση προγονικών επιθηλιακών κυττάρων μυελού των οστών που εκφράζουν την ενδοθηλιακή συνθετάση του ΝΟ δια μέσου καθετήρα στην πνευμονική αρτηρία 4.

Υπάρχουν πολλές μελέτες με μεσεγχυματικά κύτταρα, σε μια από τις οποίες τα κύτταρα αυτά τροποποιήθηκαν ώστε να εκφράζουν την ιντερλευκίνη 12, με τη λογική της βελτίωσης της ανοσολογικής επίβλεψης κατά του καρκίνου, μέσω της ενεργοποίησης κυττοτοξικών λεμφοκυττάρων και παράγοντας γ- ιντερφερόνη. Όταν τα προαναφερθέντα κύτταρα χορηγήθηκαν πριν από τον εμβολιασμό νεοπλασματικών κυττάρων σε πειραματόζωα, απέτρεψαν την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα .

Προσπάθειες έχουν γίνει και για την αντιμετώπιση της Κυστικής Ίνωσης με τη χρήση βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών, τα οποία τροποποιήθηκαν γενετικά ώστε να παράγουν την πρωτεΐνη που συμμετέχει στη μεταφορά ουσιών δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης (CFTR). Όταν τα κύτταρα αυτά αναμείχθηκαν σε καλλιέργεια με επιθηλιακά κύτταρα αναπνευστικής οδού, διαφοροποιήθηκαν στα τελευταία και διόρθωσαν μερικώς την ελαττωματική δίοδο του χλωρίου4.

Αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων του περιφερικού αίματος έχει δοκιμαστεί επιτυχώς σε Αυτοάνοσα νοσήματα . Το 2005 δημοσιεύτηκε μια μελέτη που παρουσίασε τα αποτελέσματα αυτόλογης μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων του περιφερικού αίματος σε τέσσερις ασθενείς με αγγειΐτιδα ανθεκτική στη θεραπεία, μεταξύ των οποίων ένας έπασχε από κοκκιωμάτωση Wegener και άλλος από σύνδρομο Churg Strauss8. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά, καθώς στον ασθενή με την κοκκιωμάτωση Wegener επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση, ενώ οι υπόλοιποι βρίσκονται σε μερική ύφεση με καλή ανταπόκριση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων του περιφερικού αίματος φαίνεται ότι αν και δεν προκαλεί ίαση δίνει τη δυνατότητα μετατροπής μιας νόσου απειλητικής για τη ζωή σε μια ήπια νόσο καλά ανταποκρινόμενη στη θεραπεία.

Αντικρουόμενες είναι οι απόψεις για την συμμετοχή των βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών στην Πνευμονική Ίνωση, καθώς φαίνεται ότι αυτά συνεισφέρουν στη ομάδα των ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών του πνεύμονα. Παρόλο που έχει αποδειχθεί ότι η καταστολή του μυελού των οστών προκάλεσε επιδείνωση της ίνωσης σε πειραματόζωα καθώς και ότι η μετανάστευση των μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων στον πνεύμονα βελτίωσε την πνευμονική ίνωση από μπλεομυκίνη, υπήρξε και μελέτη που έδειξε ότι η ελάττωση της συμμετοχής των κυττάρων αυτών σε περιοχές ίνωσης του Πνεύμονα οδήγησε σε μείωση της βλάβης2. Επιπλέον, σε μια μελέτη ποντικιών μεταμοσχευθέντα με μυελό των οστών στα οποία προκλήθηκε Πνευμονική ίνωση με μπλεομυκίνη, το 80% των ινοβλαστών στις περιοχές της ίνωσης προερχόταν από κύτταρα του μυελού των οστών του δότη.

Τέλος, αναφορικά με τη δυνατότητα χρήσης κυττάρων ενηλίκων στην προσπάθεια αντιμετώπισης νοσημάτων, υπάρχουν και διαφορετικά μονοπάτια, εξίσου εντυπωσιακά. Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι ανθρώπινα σωματικά κύτταρα, όπως οι ινοβλάστες, μπορούν να αναπρογραμματιστούν σε κύτταρα παρόμοια με τα εμβρυϊκά (πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα), προς το παρόν όμως αυτό απαιτεί τέτοια γενετική τροποποίηση που δεν είναι αποδεκτή ακόμα για κλινική χρήση9.

Η χρήση των βλαστικών κυττάρων πέρα από τα εντυπωσιακά αποτελέσματα έχει αποδειχτεί ότι έχει και κινδύνους. Η προσθήκη μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα σε πειραματόζωα, έδειξε αύξηση της συχνότητας των μεταστάσεων σε νεοπλάσματα του μαστού και του παχέως εντέρου, και ανοσοκατασταλτική δράση η οποία ωφέλησε την ανάπτυξη νεοπλασμάτων in vivo.

Πέρα από τις πιθανές επιδράσεις των βλαστικών κυττάρων στους κακοήθεις όγκους, τα ίδια τα κύτταρα αυτά είναι δυνητικά καρκινογενή καθώς οι ιδιότητές τους να αυτοανανεώνονται και να πολλαπλασιάζονται απεριόριστα προδιαθέτει σε κακοήθη εξαλλαγή. In vitro, έχει αποδειχθεί η δυνατότητα των κυττάρων αυτών να αναπτύσσουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες 2. Τα κύτταρα του μυελού των οστών φαίνεται να συμμετέχουν στους κακοήθεις όγκους όπως αποδεικνύεται από περιπτώσεις μεταμόσχευσης μυελού των οστών από άνδρες σε γυναίκες. Σε ασθενή που ανέπτυξε καρκίνο του πνεύμονα τέσσερα χρόνια μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών το 20% των νεοπλασματικών κυττάρων προερχόταν από το μυελό των οστών του δότη2. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί και συμμετοχή των κυττάρων του μυελού των οστών στην νεοαγγείωση του νεοπλασμάτων.

Υπάρχουν ωστόσο και δεδομένα που υποστηρίζουν το ακριβώς αντίθετο:

Για παράδειγμα τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα φαίνεται να έχουν φυσικές αντινεοπλασματικές ιδιότητες, όπως απέδειξε μια μελέτη με τη χρήση τους σε σάρκωμα Kaposi .

Εκτός από τη συμμετοχή του μυελού των οστών, μετά από μεταμόσχευσή του, μελέτες έχουν δείξει ότι και τα μεσεγχυματικά κύτταρα από μόνα τους μπορούν να μεταναστεύσουν επίσης στους όγκους, ελκυόμενα από κυτταροκίνες. Οι παραπάνω ιδιότητες των βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών να μεταναστεύουν στους πνεύμονες σε περιπτώσεις ίνωσης ή νεοπλασμάτων τα καθιστούν κατάλληλα οχήματα για να μεταφέρουν θεραπείες. Ειδικότερα τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα, έχουν και άλλα πλεονεκτήματα που τα καθιστούν κατάλληλα γι' αυτό το σκοπό: Μπορούν σχετικά εύκολα να μεταφερθούν και να εξαπλωθούν σε καλλιέργειες προς διάφορες οδούς, διατηρώντας τη δυνατότητα για πολλαπλασιασμό προς διάφορες κυτταρικές σειρές. Επιπλέον υπερέχουν ανοσολογικά καθώς εκφράζουν το σύμπλεγμα μέγιστης ιστοσυμβατότητας 1 (MHC1) αλλά όχι το 2 (MHC2), και τα CD80, CD86 και CD40, ιδιότητα που μπορεί να επιτρέπει την ετερογενή μεταμόσχευση χωρίς προηγούμενη ανοσοκαταστολή10.

Σαφώς λιγότερα δεδομένα υπάρχουν για τη χρήση των ανθρώπινων εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων καθώς οι μελέτες είναι σχετικά λίγες λόγω της νομικής απαγόρευσης σε ορισμένες χώρες αλλά και των ηθικών φραγμών.

Η πρώτη αναφορά για την δημιουργία κυττάρων με φαινότυπο πνευμονικού επιθηλίου από εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα έγινε το 2002, όπου αναπτύχθηκαν πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ σε καλλιέργεια διαφοροποιημένων εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων τρωκτικών1· στη συνέχεια δε, ανακοινώθηκαν και άλλες μελέτες με παρόμοια αποτελέσματα . Το 2007 δημοσιεύτηκε μια μελέτη που διερεύνησε την ικανότητα των εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων να κατευθύνονται στις περιοχές βλάβης των πνευμόνων και να συμμετέχουν στην επιδιόρθωση της. Η πιθανή χρήση τους απαιτεί προσοχή καθώς υπάρχει πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής τους αλλά και ανοσολογικής απόρριψης από τον ξενιστή 3.

Συμπερασματικά, υπάρχει ακόμα πολύς δρόμος στην έρευνα των βλαστικών κυττάρων καθώς η συμβολή τους στην επιδιόρθωση των ιστών δεν είναι ακόμα απολύτως διασαφηνισμένη. Έχουν ανοίξει ωστόσο πολλά συναρπαστικά μονοπάτια γνώσης για πιθανή φαρμακευτική, κυτταρική και γενετική θεραπεία για διάφορες νόσους μεταξύ των οποίων και πολλές του αναπνευστικού συστήματος, όπως η Κυστική Ίνωση, ο Καρκίνος του Πνεύμονα η Πνευμονική Υπέρταση τα Αυτοάνοσα νοσήματα και η Πνευμονική Ίνωση.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

    1. Ribon H. J., Lane S., Qin M. Et al. Embryonic stem cells as a source of pulmonary epithelium in Vitro and in Vivo. Proc Am Thorac Soc 2008;5: 717-722

    2. Loebinger M.R., Sage, E.K. Janes S.M. Mesenchymal Stem Cells as Vectors for Lung Disease Proc Am Thorac Soc 2008; 5:711-716

    3. Orkin SH, Morisson SJ. Stem cell competition. Nature 2002;418:25-27

    4. Loembinger M.R., Janes S.M.. Stem Cells for Lung Disease. Chest 2007; 132:279-285

    5. Krauss DS, Theise ND, Collector MI et al. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow- derived stem cell. Cell 2001;105:369-377

    6. Sachiko K.H., Hitishi H., Shigetoshi M.et al. Implantation of Mesenchymal Stem Cells Overexpressing Endothelial Nitric Oxid Synthase Improves Right Ventricular Impairments caused by Pulmonary Hypertension. Circulation 2006; 114; I-181-I-185

    7. Chen X.C., Wang R., Zhao X.et al. Prophylaxis against carcinogenesis in three kinds of unestablished tumor models via IL 12-gene-engineered MSCs. Carcinogenesis 2006;27:2434-2441

    8. Kotter I., Daikeler T., Amberger C., Tyndall A., Kanz L. Autologous stem cell transplantation of treatment resistant systemic vasculitis - a single center experience and review of the literature. Clin Nephrol 2005; 64(6):485-489.

    9. Takayashi K, Tanabe K, Ohnuki M et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131:861-872.

   10.  Javazon E. H., Beggs K.J., Flake A.W. Mesenchymal stem cells: paradoxes of passaging. Exp Hematol 2004; 32:414-425.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE