Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης με ιντερφερόνη
H Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) αποτελεί μια ξεχωριστή κλινική και παθολογοανατομική οντότητα-μέλος των ιδιοπαθών διαμέσων πνευμονιών και χαρακτηρίζεται από ξηρό βήχα, προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια και ελάττωση των πνευμονικών όγκων, καθώς και από σημαντικές διαταραχές ανταλλαγής των αερίων αίματος...

Το ιστολογικό πρότυπο της νόσου χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και προοδευτική ουλοποίηση του πνευμονικού παρεγχύματος.1,2 Η φυσική πορεία της νόσου εμφανίζει ως κύριο χαρακτηριστικό γνώρισμα μια σταθερή, προοδευτική επιδείνωση της λειτουργική ικανότητας του πνεύμονα η οποία οδηγεί στην αναπνευστική ανεπάρκεια και το θάνατο. Πρόσφατα δεδομένα προτείνουν την ύπαρξη ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου ασθενών που εμφανίζει περισσότερo ραγδαία κλινική πορεία, με περιόδους σχετικής σταθεροποίησης της νόσου που ακολουθούνται από οξείες παροξύνσεις της αναπνευστικής λειτουργίας.3,4  Επιπλέον, παρά πρόοδο που έχει σημειωθεί σχετικά με την παθογένεια της νόσου, ο μέσος όρος επιβίωσης αυτών των ασθενών είναι συγκρίσιμος με αυτόν του καρκίνου του πνεύμονος2-4 . Οι περισσότεροι ασθενείς με ΙΠΙ πεθαίνουν εντός 3-8 ετών από τη στιγμή έναρξης των συμπτωμάτων και ο μέσος όρος επιβίωσης κυμαίνεται από  2.5-3.5 έτη.1,2

Η ΙΠΙ θεωρείται μια επιθηλιακή-μεσεγχυματική διαταραχή, και χαρακτηρίζεται από παθολογική απόκριση του επιθηλίου σε επαναλαμβανόμενα βλαπτικά ερεθίσματα, εκσεσημασμένη ινωτική διεργασία και ελάχιστη φλεγμονή.5 Ωστόσο, έχουν παρατηρηθεί και συχνές γενετικές μεταλλαγές σε ασθενείς με ΙΠΙ.6 Αν και μέχρι σήμερα δεν έχει κατανοηθεί πλήρως ο ρόλος των νέων ανοσολογικών μονοπατιών Th-17 και Τ-ρυθμιστικών κυττάρων, στην παθογένεια της νόσου, η ΙΠΙ θεωρείται Th-2 ανοσολογική απάντηση.5,7,8 

Μέχρι σήμερα καμιά θεραπευτική προσέγγιση δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για την αντιμετώπιση της νόσου, ενώ τα κορτικοστεροειδή και η ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι αναποτελεσματικά.9 Οι υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες1,2 οι οποίες βρίσκονται στο στάδιο της αναθεώρησης, προτείνουν πρώιμη εγγραφή του ασθενούς σε λίστα για μεταμόσχευση πνεύμονος, ενώ ταυτόχρονα ενθαρρύνουν τη συμμετοχή σε πολυκεντρικές κλινικές μελέτες νεότερων φαρμάκων. 

Στις μέρες μας, ολοένα και αυξανόμενα δεδομένα έχουν στρέψει το ενδιαφέρον στα αντι-ινωτικά φάρμακα.  Η ιντερφερόνη-γ1b (IFN-γ1b) έχει πλειοτροπικές θεραπευτικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αντι-ινωτικής, αντιφλεγμονώδους, αντι-πολλαπλασιαστικής και ανοσοτροποποιητικής της δράσης, ιδιαίτερα μέσω της τροποποιητικής επίδρασης στην επανόρθωση της ανισορροπίας Th1/Th2 και της καταστολής του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών. 4,10-12

Σε τρεις μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες έχει βρεθεί βελτίωση της επιβιώσης των ασθενών.13-15  Η μεγαλύτερη14 από αυτές ήταν μια προοπτική, διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία παρά το γεγονός ότι απέτυχε να εκπληρώσει τον πρωτογενή στόχο που ήταν το χρονικό διάστημα επιβίωσης ελεύθερου επιδείνωσης νόσου, μια ειδική υπο-ανάλυση αποκάλυψε τάση προς βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών(p=0.08). Επιπρόσθετα, μια δεύτερη ανάλυση σε μια υπο-ομάδα ασθενών ανέδειξε θεραπευτικό όφελος σε ασθενείς με ήπια προς μέτρια βαρύτητα νόσου.  Η μετα-ανάλυση των τριών αυτών μελετών συμπεραίνει ότι η θεραπεία με IFN-γ1b   σχετίζεται με ελαττωμένη θνητότητα ασθενών με ΙΠΙ.16,17

Πρόσφατα, ο King και συνεργάτες18 ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα της μελέτης INSPIRE (από τα αρχικά των λέξεων: INternational Study of Survival Outcomes in IPF with InteRfEron gamma-1b). Οι ερευνητές της εν λόγω μελέτης τυχαιοποίησαν 826 ασθενείς να λάβουν είτε IFN-γ1b είτε εικονικό φάρμακο (placebo) σε μια αναλογία 2:1 για ένα χρονικό διάστημα 96 εβδομάδων.  Η συγκεκριμένη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη κρίνεται άκρως ενδιαφέρουσα βάσει των αποτελεσμάτων της τα οποία ήρθαν σε μια πολύ καίρια χρονική στιγμή προκειμένου να διευκρινισθεί οριστικά η θέση της στην παράταση της επιβίωσης των ασθενών με ΙΠΙ.

Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στην μελέτη είχαν ήπιας έως μετρίας  βαρύτητας νόσο με βάση την λειτουργική ικανότητα του πνεύμονα. Η διάγνωση της ΙΠΙ βασίστηκε στις κατευθυντήριες οδηγίες της ATS/ERS.1 Η διάγνωση επιβεβαιώθηκε επιπλέον και με ιστολογική βιοψία στο 55% των συμμετεχόντων ασθενών και των δυο ομάδων. Τα ευρήματα της υπολογιστικής τομογραφίας θώρακος υψηλής ευκρίνειας ήταν συμβατά με βέβαιη ΙΠΙ στο 88% και 86% των ασθενών των ομάδων της IFN-γ1b και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.  Μετά από μέση διάρκεια θεραπείας 77 εβδομάδων, το 14.5% (80/551) των ασθενών που έλαβαν IFN-γ1b απεβίωσε, συγκριτικά με το 12.7% (35/275) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p=0.497). Ο δείκτης επικινδυνότητας θνητότητας (hazard ratio for death) μεταξύ των δυο ομάδων (IFN-γ1b: placebo) ήταν 1.15 (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0.77-1.71).

Οι δευτερογενείς στόχοι της μελέτης ήταν επίσης αρνητικοί και αφορούσαν το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου σε μια πλειάδα παραμέτρων, μεταξύ των οποίων το χρονικό διάστημα επιβίωσης ελεύθερου μεταμόσχευσης του ασθενούς (lung transplantation-free survival time), το χρονικό διάστημα επιβίωσης ελεύθερου νοσοκομειακής νοσηλείας του ασθενούς (respiratory hospitalization-free survival ), η δύσπνοια και η δοκιμασία εξάλεπτης βάδισης (6-Minute Walk Test).  Επιπρόσθετα, δεν παρατηρήθηκε καμία απολύτως διαφορά σε κανένα από τα διερευνητικά σημεία-στόχους, όπως οι λειτουργικές δοκιμασίες πνεύμονα και το ερωτηματολόγιο εκτίμησης ποιότητας ζωής του ασθενούς του νοσοκομείου St. George's. Η επίπτωση των επεισοδίων οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, οξέων παροξύνσεων της νόσου, προοδευτικής εξέλιξης της νόσου και η εμφάνιση κρουσμάτων πνευμονίας ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ήταν ίδια και στις δυο ομάδες ασθενών. Τέλος, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός περιπτώσεων οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, όπως είχε σημειωθεί σε προηγούμενες μελέτες19.

Συμπερασματικά, τα αρνητικά αποτελέσματα της παραπάνω μελέτης θα πρέπει να θεωρούνται οριστικά, ωστόσο δεν θα πρέπει να αποθαρρύνουν τους ασθενείς με ΙΠΙ να λαμβάνουν μέρος σε μια από τις πολλές πολυκεντρικές κλινικές μελέτες δοκιμής νέων φαρμάκων, που βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε εξέλιξη.  Τέλος οι κατάλληλοι και εκλόγιμοι ασθενείς θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται πρώιμα κατά την πορεία της νόσου σε λίστα μεταμόσχευσης πνεύμονος, η οποία αποτελεί μέχρι σήμερα την μόνη αποδεδειγμένη θεραπευτική επιλογή που επιμηκύνει την επιβίωση των ασθενών με ΙΠΙ20.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

    1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646-64.

    2. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304.

    3. Martinez FJ, Safrin S, Weycker D, et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med 2005;142:963-7.

    4. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:636-43.

    5. Wilson MS, Wynn TA. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation. Mucosal Immunol. 2009;2:103-21

    6. Vassilakis DA, Sourvinos G, Spandidos DA, Siafakas NM, Bouros D. Frequent genetic alterations at the microsatellite level in cytologic sputum samples of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:1115-9.

    7. Antoniou KM, Tzortzaki EG, Alexandrakis MG, et al. Investigation of IL-18 and IL-12 in induced sputum of patients with IPF before and after treatment with interferon gamma-1b. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2005;22:204-9

    8. Antoniou KM, Alexandrakis MG, Sfiridaki K, Tsiligianni I, Perisinakis K, Tzortzaki EG, Siafakas NM, Bouros DE. Th1 cytokine pattern (IL-12 and IL-18) in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) before and after treatment with interferon gamma-1b (IFN-gamma-1b) or colchicine in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF/UIP). Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004;21:105-10.

    9. Bouros D, Antoniou KM. Current and future therapeutic approaches in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2005;26:693-702

  10. Antoniou KM, Ferdoutsis E, Bouros D. Interferons and their application in the diseases of the lung. Chest. 2003;123:209-16.

  11. Strieter RM, Starko KM, Enelow RI, et al. Effects of interferon gamma-1b on biomarker expression in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:133-140.

  12. Tzortzaki EG, Antoniou KM, Zervou MI, et al. Effects of antifibrotic agents on TGF-beta1, CTGF and IFN-gamma expression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2007 Aug;101(8):1821-9.

  13. Ziesche R, Hofbauer E, Wittmann K, et al. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-1b and low-dose prednisonlone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1999;341:1264-9.

  14. Raghu G, Brown KK, Brdford WZ, et al. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2004;350:125-33.

  15. Antoniou KM, Nicholson AG, Dimadi M, et al. Long-term clinical effects of interferon gamma-1b and colchicine in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2006;28:496-504.

  16. Bajwa EK, Ayas NT, Schulzer M, Mak E, Ryu JH, Malhotra A.Interferon-gamma1b therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: a metaanalysis. Chest. 2005;128:203-6.

  17. Bouros D, Antoniou KM, Tzouvelekis A, Siafakas NM. Interferon-gamma 1b for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Opin Biol Ther. 2006;6:1051-60.

  18. King TE, Jr, Albera C, Bradford WZ, et al. The Effect of Interferon Gamma-1b on Survival in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Multinational Randomized Placebo-Controlled Trial. LANCET (in press).

  19. Selman M. A dark side of interferon- in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis? Am J Respir Crit Care Med 2003;167:945-946.

20.   Bouros D. Interferon-gamma for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: multum in parvo. LANCET (invited editorial, in press).

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE