Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Από τη μελέτη Torch στη μελέτη Uplift. Βίοι παράλληλοι ή βίοι αντίθετοι;
Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μία παγκόσμια επιδημία.

Αυτή τη στιγμή είναι η τέταρτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ με την επίπτωσή της να αυξάνει παγκοσμίως. Πιστεύεται ότι το 2020 θα είναι η τρίτη αιτία θανάτου σε όλο τον κόσμο1. Το 1976 οι Fletcher και συν, θεώρησαν ότι μία ομάδα καπνιστών θα οδηγηθεί σε ταχύτερη έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας όπως αυτή εκφράστηκε με την FEV1 % αναμενόμενης. Η ταχύτερη αυτή έκπτωση θα οδηγήσει σταδιακά σε αναπνευστική ανικανότητα και τελικά σε θάνατο2. Η όλη αυτή θεωρία οδήγησε στην άποψη ότι η τροποποίηση της φυσικής πορείας της νόσου θα πρέπει να έχει ως βασικό σκοπό την μείωση του ρυθμού έκπτωσης της FEV1. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα πληθώρα φαρμακευτικών μελετών να επικεντρωθούν στο στόχο αυτό και να αγνοήσουν τα πολλαπλά πρόσωπα της νόσου. Η ΧΑΠ δεν θεωρείται πλέον ένα αμιγώς πνευμονικό νόσημα. Έχει σαφή επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα, στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα, στην ανάπτυξη οστεοπώρωσης, καχεξίας και μείζονος κατάθλιψης. Παράλληλα η θνησιμότητα της νόσου αποτελεί ένα σύνθετο πρόβλημα, που συνήθως υποεκτιμάται όσον αφορά την συμμετοχή των συνοσηροτήτων καθώς και των διαφορετικών παραμέτρων βαρύτητας της νόσου3. Σήμερα λοιπόν, φαίνεται ότι η επικέντρωση στην FEV1 % δεν εκφράζει την πληθώρα αυτών των μεταβλητών περισσότερο από παραμέτρους όπως οι παροξύνσεις της νόσου και οι σχετιζόμενες με αυτές νοσηλείες ή η ποιότητα ζωής. Στη σημερινή προσέγγιση της ΧΑΠ θέλουμε μελέτες που θα καταδεικνύουν τα πολλά πρόσωπα της νόσου ή με άλλα λόγια τους κλινικούς και κυρίως τους θεραπευτικούς φαινότυπους. Το τελευταία 2 χρόνια δύο σημαντικές φαρμακευτικές μελέτες, η Torch4 και η Uplift5 προσέγγισαν τη φιλοσοφία των φαινοτύπων προσπαθώντας τελικά να αποδείξουν ότι η μονοπαραγοντική στόχευση σε φαρμακευτικές μελέτες για τη ΧΑΠ αποτελεί παρελθόν χωρίς μέλλον.

Η μελέτη Torch προσπάθησε να αποδείξει ότι ο συνδυασμός εισπνεόμενου στεροειδούς (ICS) και μακράς δράσης β2 διεγέρτη (LABA) επιδρά θετικά στην θνησιμότητα από τη νόσο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πρακτικά β2 διεγέρτες ταχείας δράσης). Η μελέτη Uplift συγκρίνοντας τιοτρόπιο με εικονικό φάρμακο αξιολόγησε ως πρωταρχικό στόχο το ρυθμό απώλειας της αναπνευστικής λειτουργίας και άφησε ως δευτερεύοντες στόχους την επίδραση του τιοτροπίου στις παροξύνσεις, την ποιότητα ζωής και τη θνησιμότητα. Οι δυο μελέτες είχαν διαφορετικές φιλοσοφίες στο σχεδιασμό τους. Η πρώτη θεώρησε ότι ως εικονικό φάρμακο θα έπρεπε να χαρακτηρισθεί η κατ' επίκληση χορήγηση β2 διεγερτών. Η δεύτερη ουσιαστικά άφησε ελεύθερη τη χορήγηση κάθε διαθέσιμης θεραπείας. Πιστεύουμε ότι ο σχεδιασμός της δεύτερης έπιασε πιο πολύ το παλμό της θεραπευτικής καθημερινότητας. Άλλωστε αν διαβάσει κανείς το άρθο σύνταξης για την Torch, αυτό που θα αποκομίσει είναι ότι η εποχή του πραγματικού placebo έχει πλέον περάσει6. Το δεύτερο, που θα πρέπει κανείς να σχολιάσει, είναι ότι στη μελέτη Uplift συμπεριελήφθηκαν ασθενείς και με πιο ήπια νόσο, με σκοπό κυρίως να απαντήσει η μελέτη στην πρόκληση της έγκαιρης παρέμβασης. Το τρίτο σημαντικό στοιχείο είναι ότι το ποσοστό των ενεργών καπνιστών στη μελέτη Uplift ήταν σημαντικά χαμηλότερο. Οι βίοι λοιπόν φαίνεται να μην είναι και τόσο παραλληλοι στο σχεδιαστικό τμήμα των μελετών. Εδώ όμως πρέπει να τονισθεί ότι η μελέτη Torch σχεδιάστηκε σε μία χρονική περίοδο όπου τα πολλά πρόσωπα της νόσου ήταν μάλλον κρυμμένα ή καλύτερα άγνωστα.

Η μελέτη Torch, παρά το μη στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα για τον πρωταρχικό στόχο, έδειξε ότι ο συνδυασμός ICS+LABA επιδρά θετικά στην ελάττωση του ρυθμού απώλειας της αναπνευστικής λειτουργίας, στη μείωση των παροξύνσεων και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Από την άλλη πλευρά η μελέτη Uplift, αν και δεν έπιασε το πρωταρχικό στόχο της, έδειξε ότι το τιοτρόπιο κατάφερε να μειώσει σημαντικά τις παροξύνσεις, τις σχετιζόμενες με αυτές νοσηλείες και την επαγόμενη αναπνευστική ανεπάρκεια. Βελτίωσε την ποιότητα ζωής και μείωσε στατιστικά σημαντικά την ολική θνησιμότητα μείωνοντας σημαντικά και την νοσηρότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα. Ποιο ήταν το κύριο μήνυμα από τις δύο αυτές μελέτες ; Απλά τεκμηριώνουν, κατά την προσωπική μας άποψη, ότι η διαχείριση της νόσου και η φυσική της πορεία παραμένουν δύο συνιστώσες με πολλά κρυμμένα μυστικά. Πιστεύουμε ότι η μελέτη Torch κατέδειξε μία πολύ σημαντική παρατήρηση με δύο συνιστώσες: Ότι η θνησιμότητα δεν επηρεάζεται ούτε από το ρυθμό απώλειας της αναπνευστικής λειτουργίας ούτε από τη μείωση των παροξύνσεων. Κατάριψη λοιπόν της θεωρίας των Fletcher και συν; Πιθανότατα ανάδειξη ενός φαινοτύπου ασθενών που μπορεί να έχουν λιγότερες παροξύνσεις αλλά δεν επηρεάζεται η θνησιμότητα από τη νόσο. Αντίθετα η Uplift πρακτικά και ουσιαστικά κατέδειξε ότι η προσθήκη ενός μακράς δράσης αντιχολινεργικού στην ήδη υπάρχουσα θεραπεία ασθενών με ΧΑΠ επιδρά θετικά στη μείωση του αριθμού αλλά και της βαρύτητας των παροξύνσεων. Μέσω της δράσης αυτής στις παροξύνσεις φαίνεται να επιδρά θετικά στη θνησιμότητα και να βελτιώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Βίοι παράλληλοι η βίοι αντίθετοι λοιπόν για τις δύο μελέτες; Αυτό που έψαχνε η μία το βρήκε η άλλη; Εδώ οι βίοι μάλλον συναντώνται. Συναντώνται στο σημείο που υποστηρίζει ότι ο ρυθμός απώλειας της FEV1 δεν αποτελεί την παράμετρο εκείνη που καθορίζει εξ' ολοκλήρου την θνησιμότητα-νοσηρότητα είτε της νόσου συνολικά είτε των επαγόμενων από αυτή συνοσηροτήτων. Τι είναι λοιπόν αυτό που καθορίζει την φυσική πορεία της νόσου; Η μείωση των παροξύνσεων μόνο; Ενδεχόμενα εκείνων που απαιτούν νοσηλεία, καθότι είναι αυτές που πραγματικά επηρεάζουν την πορεία της νόσου και σχετίζονται περισσότερο με τις επαγόμενες καρδιαγγειακές επιπλοκές. Εδώ φαίνεται ότι η μελέτη Uplift έπιασε το στόχο ενώ η μελέτη Torch πλήρωσε το σκέλος του placebo ως μέρος του σχεδιαστικού πρωτοκόλου. Βίοι αντίθετοι λοιπόν.

Που συναντήθηκαν αυτές οι μελέτες τελικά; Συναντήθηκαν εκεί που τις βρήκε μία άλλη μελέτη, η Inspire7. Η τελευταία σύγκρινε τις δύο θεραπευτικές παρεμβάσεις (ICS-LABA και τιοτρόπιο) σε σχέση με την επίδρασή τους στις παροξύνσεις. Τις βρήκε πρακτικά ισοδύναμες με διαφορετικό πιθανά μηχανισμό δράσης. Συναντήθηκαν στην θετική αποτελεσματικότητά τους στη σοβαρή-πολύ σοβαρή ΧΑΠ, όπου πρέπει να χρησιμοποιούνται συνδυαστικά. Που δεν θα συναντηθούν; Πιθανά, στις φαινοτυπικές διαφορές που θα προκύψουν από τις περαιτέρω αναλύσεις που μάλλον θα είναι περισσότερες για τη μελέτη Uplift, μιας και η τελευταία θα εξετάσει τους φαινότυπους της ήπιας νόσου, του καπνιστή και του πρώην καπνιστή και πιθανά αυτού που δεν λαμβάνει ICS.

Το μεγάλο κέρδος και από τις δύο μελέτες είναι ότι κατόρθωσαν να πείσουν και τον πιο δύσπιστο ερευνητή αλλά και τον κλινικό που ασχολείται με τη ΧΑΠ ότι οι μελλοντικές μελέτες θα βλέπουν τη ΧΑΠ όπως εύστοχα αναφέρει το άρθρο σύνταξης που γράφτηκε για την Uplift8: Ως ένα σύνδρομο με σημαντική ετερογένεια, που η φυσική του πορεία δεν εξαρτάται μόνο από μία παράμετρο. Η μαθηματική εξίσωση που εκφράζει ίσως τα πολλά πρόσωπα της νόσου αλλά και τους παράλληλους βίους των δύο μελετών: ΧΑΠ=Σ(n=1)∙ΧΑΠn όπου n τα πολλά και διαφορετικά πρόσωπα της νόσου.

Βιβλιογραφια

    1. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance--United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002; 51(6):1-16.

    2. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977; 1:1645-48.

    3. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of comorbidities. Eur Respir J 2006; 28:1245-57.

    4. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356:775-89.

    5. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. Α 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359:1543-54.

    6. Rabe KF. Treating COPD--the TORCH trial, P values, and the Dodo. N Engl J Med 2007; 356:851-54.

    7. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:19-26.

   8. Reilly JJ. COPD and declining FEV1--time to divide and conquer? N Engl J Med 2008; 359:1616-18.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE