Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Κατάχρηση αλκοόλ και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας
ΠΕΡIΛΗΨΗ. Η κατάχρηση αλκοόλ είναι μια ανεξάρτητη μεταβλητή που αυξάνει 3 έως 4 φορές την πιθανότητα εμφάνισης και τη βαρύτητά του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων (ARDS) σε ασθενείς με νοσήματα που προδιαθέτουν στην ανάπτυξή του. Η υπερκατανάλωση αλκοόλ προκαλεί οξειδωτικό stress στους πνεύμονες μέσω του μεταβολισμού του ενώ ταυτόχρονα μειώνει τη σύνθεση αλλά και τη χρησιμοποίηση της γλουταθειόνης που αποτελεί τη βασική αντιοξειδωτική ουσία με αποτέλεσμα να μειώνεται η αντιοξειδωτική ικανότητα των κυττάρων. Η μειωμένη συγκέντρωση γλουταθειόνης στον πνευμονικό ιστό προκαλεί αυξημένη διαπερατότητα πρωτεϊνών και μειωμένη κάθαρση υγρών από τις κυψελίδες, αυξημένη έκφραση του παράγοντα transforming growth factor-β1, ελάττωση της σύνθεσης και της έκκρισης των φωσφολιπιδίων του επιφανειοδραστικού παράγοντα από τα κυψελιδικά κύτταρα, αυξημένη απόπτωση των κυψελιδικών μακροφάγων και απώλεια της φαγοκυτταρικής τους ικανότητας και ενεργοποίηση της αναδιαμόρφωσης του πνευμονικού ιστού μεταβάλλοντας την περιεκτικότητα και τη σύνθεση της πνευμονικής εξωκυττάριας ουσίας. Η αναπλήρωση της γλουταθειόνης με τη χορήγηση πρόδρομων ουσιών της, όπως Ν-ακετυλκυστεΐνη και προκυστεΐνη μπορεί να ελαχιστοποιήσει πολλές από τις βλάβες που προκαλεί η κατάχρηση αλκοόλ στον πνεύμονα. Χρειάζεται περαιτέρω μελέτη των μηχανισμών με τους οποίους η χρόνια λήψη αλκοόλ αυξάνει την ευαισθησία του πνεύμονα για εμφάνιση οξείας πνευμονικής βλάβης, ώστε να αναπτυχθούν και οι κατάλληλες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Πνεύμων 2008, 21(4):-.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων (Acute Respiratory distress syndrome, ARDS) αποτελεί μία κλινική οντότητα κοινή μεταξύ παθολογικών και χειρουργικών ασθενών. Η επίπτωσή του είναι 75 ανά 100.000 πληθυσμό ανά χρόνο στις ΗΠΑ. Οι καταστάσεις που σχετίζονται με την ανάπτυξη του συνδρόμου διακρίνονται σε αυτές που προκαλούν απευθείας βλάβη στον πνεύμονα και σε αυτές που προκαλούν έμμεσα πνευμονική βλάβη μέσω συστηματικής διαδικασίας1. Αν και οι μηχανισμοί που οδηγούν τελικά στην εμφάνιση ARDS σε μερικούς ασθενείς είναι άγνωστοι, έχει διαπιστωθεί ότι η κατάχρηση αλκοόλ αποτελεί μία σημαντική ανεξάρτητη μεταβλητή που αυξάνει 3 έως 4 φορές την πιθανότητα ανάπτυξης αλλά και τη σοβαρότητα του ARDS2.

Η Ελλάδα κατέχει τη 17η θέση στον κόσμο όσον αφορά στην κατανάλωση αλκοόλ και τις επιπλοκές του3. Στη μελέτη του Moussa και των συνεργατών του διαπιστώθηκε ότι το 31,8% των εκπαιδευομένων στο Ελληνικό ναυτικό έκαναν υπερβολική χρήση αλκοόλ γεγονός που δείχνει την ροπή της σύγχρονης Ελληνικής νεολαίας στην κατάχρηση αλκοόλ. Το εύρημα αυτό είναι σημαντικό δεδομένου ότι αν η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ διαπιστωθεί και διακοπεί σε πρώιμο στάδιο τότε οι επιπλοκές που αυτό προκαλεί μπορεί να αποφευχθούν4.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΑΛΚΟΟΛ ΚΑΙ ARDS

Η πρώτη συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αλκοόλ και ARDS έγινε από τον Moss και τους συνεργάτες του σε μία αναδρομική μελέτη βαρέων πασχόντων ασθενών, στην οποία διαπιστώθηκε ότι το ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ σχετιζόταν με αυξημένη επίπτωση και σοβαρότητα του συνδρόμου ARDS (43%). Η θνητότητα των ασθενών με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ και ARDS ήταν μεγαλύτερη (65%) σε σχέση με τη θνητότητα των ασθενών με ARDS αλλά χωρίς ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ (36%)5,6.

Ανάλογα αποτελέσματα διαπιστώθηκαν σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα μετά πνευμονεκτομή. Το 43% των ασθενών που εμφάνισαν αμέσως μετά το χειρουργείο οξεία πνευμονική βλάβη (acute lung injury, ALI) είχαν ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ, ενώ από αυτούς που δεν ανέπτυξαν μόλις 7% ήταν αλκοολικοί7. Ασθενείς με τραύμα οι οποίοι είχαν ιστορικό αλκοολισμού είχαν υψηλότερη επίπτωση αναπνευστικών επιπλοκών8.

Εκτός του ότι η χρόνια υπερβολική χρήση αλκοόλ αποτελεί ανεξάρτητο προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου εμφάνισης ARDS σε άτομα με παθήσεις που δυνητικά μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση του συνδρόμου, αυξάνει επίσης τόσο τη συχνότητα όσο και τη σοβαρότητα προσβολής και εξωπνευμονικών οργάνων. Σε μία πολυκεντρική μελέτη ασθενών σε σηπτική καταπληξία εκτιμήθηκε η σοβαρότητα δυσλειτουργίας εξωπνευμονικών οργάνων βάση του SOFA score. Μετά την προσαρμογή παραγόντων όπως φύλο, ηλικία και εστία λοίμωξης, οι ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ διαπιστώθηκε ότι είχαν σημαντικά ψηλότερα SOFA score σε σχέση με ασθενείς χωρίς αντίστοιχο ιστορικό9.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ (πίνακας 1)

Στην παθοφυσιολογία του ARDS εμπλέκονται πολύπλοκοι μηχανισμοί οι οποίοι περιλαμβάνουν την παραγωγή ριζών οξυγόνου από τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα και μακροφάγα με αποτέλεσμα το οξειδωτικό στρες1. Παράλληλα ο μεταβολισμός του αλκοόλ στους πνεύμονες μέσω του κυτοχρώματος Ρ45010 οδηγεί στην δημιουργία ακεταλδεϋδης. Η τελευταία με τη σειρά της προκαλεί επίσης οξειδωτικό stress μέσω της παραγωγής τοξικών ριζών οξυγόνου, υπεροξείδωσης των λιπών καθώς και μείωσης της δραστηριότητας των ενζύμων που τα εξουδετερώνουν11.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Μηχανισμοί πρόκλησης πνευμονικής βλάβης από την κατάχρηση αλκοόλ

Μείωση της σύνθεσης και χρησιμοποίησης της γλουταθειόνης

Διαταραχή της στεγανότητας του κυψελιδοτριχοειδικού φραγμού

Αυξημένη απόπτωση των κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ

Αύξηση της έκφρασης του παράγοντα transforming growth factor-β1 (TGF-β1)

Αύξηση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ

Μειωμένη σύνθεση και λειτουργικότητα του επιφανειοδραστικού παράγοντα

Αυξημένη απόπτωση κυψελιδικών μακροφάγων

Αυξημένη παραγωγή ΝΟ και οξειδωτικό στρες

Μεταβολή της περιεκτικότητας και της σύνθεσης της πνευμονικής εξωκυττάριας ουσίας.

 

Ο ρόλος της γλουταθειόνης

Η γλουταθειόνη(GSH) αποτελεί τη βασική αντιοξειδωτική ουσία η οποία ελαττώνει τις καταστροφικές συνέπειες των ριζών οξυγόνου ενδογενούς και εξωγενούς προέλευσης με την αδρανοποίηση, δέσμευση και αποβολή τους. Με τον τρόπο αυτό ελέγχει τον καταρράκτη της φλεγμονής με αποτέλεσμα την προστασία των κυττάρων12. Η γλουταθειόνη συντίθεται κυρίως στο ήπαρ. Ο πνεύμονας δε μπορεί να συνθέσει GSH. Ως εκ τούτου τα επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ προσλαμβάνουν τη γλουταθειόνη από το πλάσμα και την αποθηκεύουν στον ενδοκυττάριο χώρο (στα μιτοχόνδρια) και στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (epithelial lining fluid, ELF). Σε φυσιολογικές συνθήκες η συγκέντρωση της στο ELF είναι μεγαλύτερη από 400μΜ, η οποία είναι εκατοντάδες φορές υψηλότερη από τη συγκέντρωση της GSH στο πλάσμα13.

Η χρόνια χρήση αλκοόλ μειώνει τόσο τη σύνθεση γλουταθειόνης όσο και τη χρησιμοποίησή της από τα διάφορα ένζυμα. Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι η κατάχρηση αλκοόλ ελαττώνει δραματικά τα επίπεδα της γλουταθειόνης στον πνευμονικό ιστό, στο ELF και στα μιτοχόνδρια των επιθηλιακών κυττάρων τύπου ΙΙ14,15. Συγκεκριμένα σε υγιή κατά τ' άλλα άτομα αλλά εξαρτημένα από αλκοόλ η συγκέντρωση της γλουταθειόνης στο ELF είναι κατά 80% μειωμένη σε σχέση με υγιή άτομα που δεν κάνουν κατάχρηση αλκοόλ. Εκτός από τη μείωση της γλουταθειόνης παρατηρήθηκε επίσης ότι ένα μεγάλο ποσοστό αυτής βρίσκεται σε οξειδωμένη μορφή 9,8% έναντι 2,8% αντίστοιχα16. Ως εκ τούτου ελαττώνεται η αντιοξειδωτική ικανότητα των κυττάρων, ενώ το οξειδωτικό στρες που προκύπτει από τις ολοένα αυξανόμενες ενεργείς ρίζες οξυγόνου ευαισθητοποιεί τα κύτταρα σε άλλους τοξικούς παράγοντες. Επιπρόσθετα, η οξεία βλάβη του πνεύμονα στα ποντίκια μειώνεται με τη αναπλήρωση της γλουταθειόνης πριν τη χορήγηση ενδοτοξίνης. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι οι βασικοί μηχανισμοί της οξείας βλάβης του πνεύμονα σε αλκοολικούς οφείλονται στην έλλειψη γλουταθειόνης15.

Η αιτιολογία της μειωμένης συγκέντρωσης της γλουταθειόνης στο ELF στα άτομα με κατάχρηση αλκοόλ είναι πολυπαραγοντική. Η κατάχρηση αλκοόλ μειώνει την ηπατική σύνθεση γλουταθειόνης ακόμη και χωρίς την παρουσία κίρρωσης καθώς επίσης και τη δραστικότητα τόσο της υπεροξειδάσης όσο και της τρανσφεράσης της γλουταθειόνης11. Αφού οι πνεύμονες προσλαμβάνουν τη γλουταθειόνη από το πλάσμα δεδομένου ότι δε μπορούν να τη συνθέσουν, η μειωμένη συγκέντρωση αυτής στους πνεύμονες είναι ενδεικτική της γενικότερης μείωσης της στο πλάσμα, γεγονός που διαταράσσει τη λειτουργικότητα των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων17.

Δυσλειτουργία του κυψελιδικού φραγμού

Μία από τις βασικότερες λειτουργίες των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων είναι η ικανότητά τους να σχηματίζουν ένα στεγανό φραγμό από τον οποίο εξαρτάται και η φυσιολογική κυψελιδική λειτουργία. Η ικανότητα όμως αυτή διαταράσσεται στην περίπτωση κατάχρησης αλκοόλ18. Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι η μονοστιβάδα των επιθηλιακών κυττάρων τύπου ΙΙ που απομονώθηκε από πνεύμονες ποντικιών που τρέφονταν με αιθανόλη παρουσίαζε αυξημένη διαπερατότητα σε σχέση με τη μονοστιβάδα κυττάρων από πνεύμονες ποντικιών που τρέφονταν κανονικά. Η ανωμαλία αυτή οφείλονταν αφενός στη μειωμένη κάθαρση υγρών από τις κυψελίδες και αφετέρου στην αυξημένη διαπερατότητα πρωτεϊνών διαμέσου του κυψελιδικού επιθηλίου. Όταν χορηγήθηκε προκυστεϊνη (πρόδρομη ουσία της γλουταθειόνης), στα ποντίκια που τρέφονταν με αιθανόλη , αυξήθηκε η σταθερότητα της μεμβράνης ενώ η διαφυγή πρωτεϊνών μειώθηκε σε επίπεδα παρόμοια με αυτά των ποντικιών που τρέφονταν κανονικά19.

Αντίστοιχες μελέτες της δράσης του αλκοόλ στην κυψελιδοτριχοειδική μεμβράνη ανθρώπινου πνεύμονα έχουν δείξει επίσης έλλειμμα στη λειτουργία της. Συγκεκριμένη το κυψελιδικό έκπλυμα από πνεύμονες αλκοολικών περιέχει τουλάχιστον διπλάσιο ποσό πρωτεϊνών σε σχέση με το έκπλυμα ατόμων χωρίς ιστορικό κατάχρησης16. Επίσης χορηγώντας τη ραδιοσεσημασμένη εισπνεόμενη ουσία 99mTc-DTPA με νεφελοποιητή σε άτομα με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ διαπιστώθηκε σημαντικά μειωμένος χρόνος ημίσειας ζωής της ουσίας στο πνεύμονα ενδεικτικό της αυξημένης διαπερατότητας της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης20.

Το γεγονός όμως ότι οι πνεύμονες αλκοολικών ατόμων κάτω από φυσιολογικές συνθήκες δεν έχουν ενδείξεις πνευμονικού οιδήματος οφείλεται στην αύξηση της δραστηριότητας του ενζύμου Να-Κ ΑΤΡαση που βρίσκεται στην κορυφαία πλευρά των επιθηλιακών κυττάρων και είναι υπεύθυνο για την απομάκρυνση του νατρίου και του νερού από τον κυψελιδικό χώρο21

Σε απογύμνωση του επιθηλίου, όπως συμβαίνει στην οξεία πνευμονική βλάβη, ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση των κυττάρων τύπου ΙΙ σε κύτταρα τύπου Ι (τα οποία και συμμετέχουν στη διαδικασία ανταλλαγής των αερίων μεταξύ αίματος και περιβάλλοντος) είναι σημαντική για την αποκατάσταση της λειτουργίας της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης22. Η μείωση της γλουταθειόνης στα μιτοχόνδρια αυτών των κυττάρων, από τη χρόνια χρήση αλκοόλ, έχει ως αποτέλεσμα τα κύτταρα να ευαισθητοποιούνται σε φλεγμονώδεις μεσολαβητές (π.χ. ιστικός παράγοντας νέκρωσης TNF-a) οι οποίοι προκαλούν απόπτωση τους τόσο in vitro όσο και in vivo23. Όσο περισσότερο διαρκεί η βλάβη αυτών των κυττάρων τόσο η βλάβη της κυψελίδας επιδεινώνεται με συνεχή εισροή ύδατος , συνεχή μετανάστευση και ενεργοποίηση ουδετερόφιλων και ινοβλαστών και αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου από τους ενεργοποιημένους ινοβλάστες. Τα γεγονότα αυτά αυξάνουν τελικά τη θνητότητα15.

Ο ρόλος του παράγοντα TGF-β1 και της αγγειοτενσίνης ΙΙ

Ο Bechara και οι συνεργάτες του προτείνουν έναν ακόμη πιθανό μηχανισμό πρόκλησης αυξημένης διαπερατότητας του κυψελιδικού επιθηλίου σε άτομα με κατάχρηση αλκοόλ μέσω της μειωμένης ποσότητας γλουταθειόνης στις κυψελίδες. Η έλλειψη γλουταθειόνης προκαλεί αύξηση της έκφρασης του παράγοντα transforming growth factor-β1 (TGF-β1)24. Ο παράγοντας αυτός είναι μία κυττοκίνη που εμπλέκεται στη λύση της συνέχειας της μονοστιβάδας του κυψελιδικού επιθηλίου κατά τη διάρκεια πνευμονικής βλάβης25. Η χρόνια λήψη αλκοόλ αυξάνει την έκφραση του TGF-β1 αλλά το μεγαλύτερο μέρος της κυττοκίνης παραμένει σε λανθάνουσα μορφή και ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια ενδοτοξιναιμίας24.

Τόσο η αυξημένη έκφραση του TGF-β1, όσο και η μείωση των επιπέδων γλουταθειόνης στους πνεύμονες από τη κατάχρηση αλκοόλ γίνεται μέσω της αγγειοτενσίνης ΙΙ24, υποδοχείς της οποίας υπάρχουν στα επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ26. Είναι γνωστό ότι η χρόνια λήψη αλκοόλ αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα27 μέσω της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης .Το γεγονός αυτό εξηγεί την αρτηριακή υπέρταση που παρατηρείται στους αλκοολικούς28.Ένας πιθανός μηχανισμός είναι η απευθείας μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι από μεταβολίτες της αιθανόλης (ακεταλδεϋδη)29. Η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) διατηρεί τα επίπεδα γλουταθειόνης των ποντικών που διατρέφονται με αιθανόλη στα επίπεδα που παρατηρούνται σε πειραματόζωα μάρτυρες .Επίσης εμποδίζει την αύξηση της έκφρασης της κυτοκίνης TGF-β1 στις κυψελίδες πνευμόνων ποντικών που τρέφονται με αιθανόλη. Επιπλέον η χορήγηση προκυστεΐνης έχει ως αποτέλεσμα τη φυσιολογική έκφραση του TGF-β1 στον πνευμονικό ιστό. Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι η έλλειψη γλουταθειόνης που οφείλεται στην αυξημένη αγγειοτενσίνη ΙΙ λόγω αλκοόλ, είναι το αίτιο της αυξημένης έκφρασης του TGF-1 μέσω του μηχανισμού ρενίνης-αγγειοτενσίνης24.

Μειωμένη σύνθεση και λειτουργικότητα
του επιφανειοδραστικού παράγοντα

Μία ακόμη δυσλειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων τύπου ΙΙ που οφείλεται στην κατάχρηση αλκοόλ είναι η ελάττωση της σύνθεσης και της έκκρισης των φωσφολιπιδίων του επιφανειοδραστικού παράγοντα από τα κύτταρα αυτά30, καθώς και η μείωση της ικανότητας τους για διατήρηση της επιφανειοδραστικής ουσίας σε ενεργό μορφή κατά τη διάρκεια ενός στρεσσογόνου παράγοντα, π.χ. σήψη31. Η δυσλειτουργία αυτή μπορεί να αντιστραφεί με χορήγηση πρόδρομων ουσιών της γλουταθειόνης, όπως Ν-ακετυλκυστεϊνη και κυρίως προκυστεΐνη οι οποίες είναι ικανές να αυξήσουν τα επίπεδα της γλουταθειόνης στα μιτοχόνδρια και με αυτόν τον τρόπο την ποσότητα και τη λειτουργικότητα του επιφανειοδραστικού παράγοντα στις κυψελίδες30.

Αυξημένη απόπτωση κυψελιδικών μακροφάγων

Η κατάχρηση αλκοόλ οδηγεί σε αυξημένη απόπτωση των κυψελιδικών μακροφάγων σε ποσοστό έως και 85% γεγονός που αντιστρέφεται με τη προσθήκη πρόδρομων ουσιών της γλουταθειόνης (προκυστεΐνη). Η έλλειψη της γλουταθειόνης από τα κυψελιδικά μακροφάγα οδηγεί σε χρόνιο οξειδωτικό στρες των κυττάρων αυτών με επακόλουθο την απώλεια της φαγοκυτταρικής τους ικανότητας32. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αφενός τη διαταραχή ενός σημαντικού αμυντικού μηχανισμού των πνευμόνων, με συνέπεια την αυξημένη επίπτωση πνευμονίας στα άτομα με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ33, και αφετέρου τη μειωμένη απομάκρυνση των φλεγμονωδών κυττάρων, και κυρίως των ουδετερόφιλων, που συσσωρεύονται στους αεροχώρους κατά τη διάρκεια του ARDS1. Τα γεγονότα αυτά οδηγούν σε περαιτέρω επιδείνωση της πνευμονικής βλάβης.

Αύξηση παραγωγής ΝΟ

Στο αυξημένο οξειδωτικό στρες του πνεύμονα συμβάλει και η αύξηση της έκφρασης και της δραστηριότητας της συνθετάσης του ΝΟ και η δημιουργία ριζών οξυγόνου και αζώτου που παρατηρείται στη χρόνια λήψη αλκοόλ μέσω και πάλι της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Αυτό το οξειδωτικό στρες πυροδοτεί μία υπερβολική απάντηση του πνεύμονα στα φλεγμονώδη ερεθίσματα με αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση του οξειδωτικού στρες. Η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου μπορεί να αναστείλει αυτό το μηχανισμό προσθέτοντας έναν ακόμη πιθανό παράγοντα πρόληψης ή θεραπείας της πνευμονικής βλάβης που προκαλείται από την κατάχρηση αλκοόλ34

Επίδραση του αλκοόλ στην αναδιαμόρφωση
του πνευμονικού ιστού μετά από πνευμονική βλάβη

Κάθε οξεία ή χρόνια πνευμονική βλάβη σχετίζεται με μεταβολές στην αναδιαμόρφωση (remodeling) του πνευμονικού συνδετικού ιστού. Ο έλεγχος της αναδιαμόρφωσης είναι σημαντικός δεδομένου ότι τυχόν διαταραχή στην παραπάνω διαδικασία οδηγεί σε αλλαγή της δομής του πνεύμονα και επηρεάζει την έκβαση της πνευμονικής βλάβης35. Ο νέος εξωκυττάριος ιστός που εναποτίθεται αλληλεπιδρά με τα πνευμονικά κύτταρα με αποτέλεσμα οι μεταβολές στη σύνθεσή του να επηρεάζουν διάφορες κυτταρικές λειτουργίες όπως μετανάστευση, προσκόλληση, πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και έκφραση κυττοκινών36.

Το αλκοόλ ενεργοποιεί το remodeling του πνευμονικού ιστού μεταβάλλοντας την περιεκτικότητα και τη σύνθεση της πνευμονικής εξωκυττάριας ουσίας. Ενδεχομένως το νέο αυτό υλικό αλληλεπιδρώντας με τα πνευμονικά κύτταρα να συνεισφέρει στην αυξημένη ευαισθησία των αλκοολικών για ανάπτυξη οξείας βλάβης του πνεύμονα37. Το γεγονός αυτό στηρίζεται στην παρατήρηση ανάλογης βλάβης που προκαλεί το αλκοόλ αλλά και ο μεταβολίτης του ακεταλδεϋδη στο ήπαρ η οποία οφείλεται στην εναπόθεση της γλυκοπρωτεϊνης φιμπρονεκτίνης εξωκυτταρίως στις περιφλεβιδιακές περιοχές του οργάνου38. Σε μελέτες που έγιναν για να διερευνηθεί αν κάτι αντίστοιχο συμβαίνει και στον πνεύμονα διαπιστώθηκε ότι ποντίκια που ελάμβαναν αλκοόλ για 6 βδομάδες παρουσίαζαν τα εξής: 1) Αυξημένη έκφραση του προ-ινωτικού παράγοντα TGF-β1, ο οποίος όχι μόνο αυξάνει τη διαπερατότητα του κυψελιδικού επιθηλίου αλλά συμμετέχει και στη διαδικασία της αναδιαμόρφωσης του πνευμονικού συνδετικού ιστού μετά από κάθε πνευμονική βλάβη, 2) Αυξημένη έκφραση κι εναπόθεση φιμπρονεκτίνης η οποία είναι μία εξωκυττάρια ουσία ικανή να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και να προάγει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών36, 3) Αυξημένη δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών 2 και 9, ένζυμα ικανά να καταστρέφουν στοιχεία της εξωκυττάριας ουσίας37,39,40.

Αν και η αναδιαμόρφωση των ιστών θεωρείται συχνά ότι λαμβάνει χώρα αργά κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους διαδικασίας, πρόσφατες ενδείξεις αποκαλύπτουν ότι αυτή συμβαίνει αρκετά νωρίς μετά τη πνευμονική βλάβη41. Λόγω του ότι οι βλάβες που προκαλεί το αλκοόλ μπορεί να μην εκφράζονται κλινικά, η πρώιμη διάγνωσή τους είναι σε θέση να οδηγήσει στην ταυτοποίηση των ατόμων που εμφανίζουν αυξημένη πιθανότητα να αναπτύξουν ALI42.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Συμπερασματικά, η κατάχρηση αλκοόλ είναι μια ανεξάρτητη μεταβλητή η οποία αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ARDS, αλλά και τη βαρύτητά του, σε ασθενείς με νοσήματα που προδιαθέτουν στην ανάπτυξή του. Οι βασικότεροι μηχανισμοί είναι η μείωση της σύνθεσης του αντιοξειδωτικού ενζύμου γλουταθειόνη και η επίδραση του αλκοόλ στην αναδιαμόρφωση του πνευμονικού ιστού μετά από μία πνευμονική βλάβη. Η υποκατάστασή της γλουταθειόνης έχει αποδείξει σε πειραματικά μοντέλα ότι μπορεί να προλάβει ή τουλάχιστον να ελαχιστοποιήσει πολλές από τις βλάβες που προκαλεί η κατάχρηση αλκοόλ στον πνεύμονα σε συνδυασμό ενδεχομένως με παράγοντες που μπορούν να ελέγξουν το remodeling των ιστών. Εντούτοις χρειάζεται περαιτέρω έρευνα η οποία θα καθορίσει με ακόμη μεγαλύτερη ακρίβεια τους μηχανισμούς μέσω των οποίων η χρόνια λήψη αλκοόλ αυξάνει την ευαισθησία του πνεύμονα για εμφάνιση οξείας πνευμονικής βλάβης, ώστε να αναπτυχθούν και οι κατάλληλες θεραπευτικές παρεμβάσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

    1. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1334-1349.

    2. Joshi PC, Guidot DM. The alcoholic lung: epidemiology, pathophysiology, and potential therapies. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 292:L813-23.

    3. World Health Organization. Alcohol consumption and harm. Hospital discharges, injury and poisoning per 100,000. 2006

    4. Moussas G, Tzemos L, Pavlopoulos V, Papadimitriou K, Menoutis V, Lykouras L. Alcohol use and abuse in training conscripts of the Hellenic navy. Annals of General Psychiatry 2006; 5:21.

    5. Moss M, Bucher B, Moore FA, et al. The role of chronic alcohol abuse in the development of acute respiratory distress syndrome in adults. JAMA 1996; 275:50-54.

    6. Moss M, Burnham E. Chronic alcohol abuse, acute respiratory distress syndrome, and multiple organ dysfunction. Crit Care Med 2003; 31:S207-S212.

    7. Licker M, Perrot M, Spiliopoulos A, et al. Risk factors for acute lung injury after thoracic surgery for lung cancer. Anesth Analg 2003; 97:1558-1565.

    8. Jurkovich GJ, Rivara FP, Gurney JG, et al. The effect of acute alcohol intoxication and chronic alcohol abuse on outcome from trauma. JAMA 1993; 270:51-56.

    9. Moss M, Parsons PE, Steinberg KP, et al. Chronic alcohol abuse is associated with an increased incidence of acute respiratory distress syndrome and severity of multiple organ dysfunction in patients with septic shock. Crit Care Med 2003; 31:869-877.

  10. Manautou JE, Buss NJ, Carlson GP. Oxidative and non-oxidative metabolism of ethanol by the rabbit lung. Toxicol Lett 1992; 62:93-99.

  11. Lieber CS. Biochemical factors in alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1993; 13:136-153.

  12. Bunnell E, Pacht ER. Oxidized glutathione is increased in the alveolar fluid of patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1174-1178.

  13. Morris PE, Bernard GR. Significance of glutathione in lung disease and implications for therapy. Am J Med Sci 1994; 307:119-127.

  14. Holguin F, Moss MI, Brown LAS, Guidot DM. Chronic ethanol ingestion impairs alveolar type II cell glutathione homeostasis and function and predisposes to endotoxin-mediated acute edematous lung injury in rats. J Clin Invest 1998; 101:761-768.

  15. Brown LAS, Harris FL, Guidot DM. Chronic ethanol ingestion potentiates TNF-a-mediated oxidative stress and apoptosis in rat type II cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 281:L377-L386.

  16. Moss M, Guidot DM, Wong-Lambertina M, Hoor TT, Perez R, Brown LAS. The effects of chronic alcohol abuse on pulmonary glutathione homeostasis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:414-419.

  17. Loguercio C, Taranto D, Vitale LM, Beneduce F, Del Vecchio Blanco C. Effect of liver cirrhosis and age on the glutathione concentration in the plasma, erythrocytes and gastric mucosa of man. Free Radic Biol Med 1996; 20:483-488.

  18. Burnham EL, Brown LA, Halls L, Moss M. Effects of chronic alcohol abuse on alveolar epithelial barrier function and glutathione homeostasis. Alcohol Clin Exp Res 2003; 27:1167-1172.

  19. Guidot DM, Modelska K, Lois M et al. Ethanol ingestion via glutathione depletion impairs alveolar epithelial barrier function in rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 279:L127-L135.

  20. Burnham EL, Halkar R, Burks M, Moss M. The effects of alcohol abuse on pulmonary alveolar-capillary barrier function in humans. Alcohol Alcohol 2008; Jun 21:1-5.

  21. Otis JS, Mitchell PO, Kershaw CD, Joshi PC, Guidot DM. Na, K-ATPase expression is increased in the lungs of alcohol-fed rats. Alcohol Clin Exp Res 2008; 32:699-705.

  22. Crapo JD. Morphologic changes in pulmonary oxygen toxicity. Annu Rev Physiol 1986;48:721-731.

  23. Goosens V, Grooten J, de Vos J, Fiers W. Direct evidence for tumor necrosis factor-induced mitochondrial reactive oxygen intermediates and their involvement in cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:8115-8119.

  24. Bechara RI, Pelaez A, Palacio A, et al. Angiotensin II mediates glutathione depletion, transforming growth factor-b1 expression, and epithelial barrier dysfunction in the alcoholic rat lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 289:L363-L370.

  25. Bechara RI, Brown LA, Roman J, Joshi PC, Guidot DM. Transforming growth factor beta1 expression and activation is increased in alcoholic rat lung. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:188-94.

  26. Feuillan PP, Millan MA, Aguilera G. Angiotensin II binding sites in the rat fetus: characterization of receptor subtypes and interaction with guanyl nucleotides. Regul Pept 1993; 44:159-169.

  27. Linkola J, Fyhrquist F, Ylikhari R. Renin, aldosterone, and cortisol during ethanol intoxication and hangover. Acta Physiol Scand 1979; 106:75-82.

  28. Wigle DA, Pang SC, Radakovic NN, et al. Chronic ethanol ingestion modifies the renin-aldosterone axis independent of alterations in the regulation of atrial natriuretic peptide. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17:841-846.

  29. Thevananther S, Brecher AS. Interactions of acetaldehyde with plasma proteins of the rennin-angiotensin system. Alcohol 1994; 11:493-499.

  30. Guidot DM, Brown LAS. Mitochondrial glutathione replacement restores surfactant synthesis and secretion in alveolar epithelial cells of ethanol-fed rats. Alcohol Clin Exp Res 2000; 24:1070-1076.

  31. Velasquez A, Bechara RI, Lewis JF, et al. Glutathione replacement preserves the functional surfactant phospholipid pool size and decreases sepsis-mediated lung dysfunction in ethanol-fed rats. Alcohol Clin Exp Res 2002; 26:1245-1251.

  32. Brown LAS, Harris FL, Ping X-D, Gauthier TW. Chronic ethanol ingestion and the risk of acute lung injury: a role for glutathione availability. Alcohol 2004; 33:191-197.

  33. Saitz R, Ghali WA, Moskowitz MA. The impact of alcohol related diagnoses on pneumonia outcomes. Arch Intern Med 1997; 157:1446-1452.

  34. Polikandriotis JA, Rupnow HL, Brown LA, Hart M. Chronic ethanol ingestion increases nitric oxide production in the lung. Alcohol 2007; 41:309-316.

  35. Roman J. Extracellular matrices in the pathogenesis of lung injury and repair. In: Schwarz M, King T, eds. Interstitial lung disease. London, UK: B.C. Decker 1998; 207-227.

  36. Roman J. Extracellular matrices and lung inflammation. Immunol Res 1996; 15:163-178.

  37. Guidot DM, Roman J. Chronic ethanol ingestion increases susceptibility to acute lung injury. Role of oxidative stress and tissue remodeling. Chest 2002; 122:309S-314S.

  38. Savolainen V, Perola M, Lalu K et al. Early perivenular fibrogenesis-precirrhotic lesions among moderate alcohol consumers and chronic alcoholics. J Hepatol 1995; 23:524-531.

  39. Lanchou J, Corbel M, Tanguy M, et al. Imbalance between matrix metalloproteinases (MMP-9 and MMP-2) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and TIMP-2) in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 2003; 31:536-542.

  40. Burnham EL, Moss M, Ritzenthaler JD, Roman J. Increased fibronectin expression in lung in the setting of chronic alcohol abuse. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31:675-683.

  41. Idell S. Coagulation, fibrinolysis, and fibrin deposition in acute lung injury. Crit Care Med 2003; 31S:S213-S220.

  42. Roman J, Ritzenthaler JD, Bechara R, Brown LA, Guidot D. Ethanol stimulates the expression of fibronectin in lung fibroblasts via kinase-dependent signals that activate CREB. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288:975-987.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE