Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ο ρόλος των φθοριοκινολονών στη θεραπεία της Φυματίωσης
ΠΕΡIΛΗΨΗ. Η ανάγκη για νέα και περισσότερο αποτελεσματικά αντιφυματικά φάρμακα είναι σήμερα ιδιαίτερα αισθητή, προκειμένου να επιτευχθεί βράχυνση και απλοποίηση του βασικού θεραπευτικού σχήματος, βελτίωση της θεραπείας της λανθάνουσας φυματίωσης και κυρίως μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και μικρότερη διάρκεια της θεραπείας της πολυανθεκτικής νόσου (MDR-TB). Οι φθοριοκινολόνες θεωρούνται οι πρώτες νέες ουσίες, μετά τις ριφαμυκίνες, που εμφανίζουν σημαντική δραστικότητα έναντι του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης και χρησιμοποιούνται σήμερα στην προφύλαξη ατόμων που έχουν εκτεθεί σε περιβάλλον MDR-TB, στη θεραπεία αποδεδειγμένης MDR-TB, στην εμπειρική θεραπεία της φυματίωσης σε περιοχές με υψηλά ποσοστά MDR-TB και σε ασθενείς με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από το συμβατικό σχήμα. Αντίθετα μέχρι στιγμής δε συνιστάται η χρήση τους στα πλαίσια της θεραπείας πρώτης γραμμής. Οι φθοριοκινολόνες είναι φάρμακα ασφαλή που συνδέονται με το βακτηριακό DNA, με αποτέλεσμα το θάνατο του κυττάρου. Εμφανίζουν καλή βακτηριοκτόνο δράση in vitro και in vivo, ενώ ορισμένες, όπως η μοξιφλοξασίνη, εμφανίζουν και αποστειρωτική δρά

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η φυματίωση αποτελεί ένα σημαντικό ζήτημα δημόσιας υγείας σε παγκόσμιο επίπεδο. Το ένα τρίτο του πληθυσμού της γης έχει μολυνθεί από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (ΜΦ) και 2 εκατομμύρια θάνατοι κάθε χρόνο οφείλονται σε αυτήν1,2. Στην Ελλάδα 10 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους δηλώνονται ετησίως, αν και ο πραγματικός αριθμός μπορεί να είναι υπερδιπλάσιος3. Το πρόβλημα επιτείνεται από τη μετακίνηση των πληθυσμών και την εμφάνιση της λοίμωξης από HIV. Παράλληλα, παρατηρείται αύξηση των κρουσμάτων της πολυανθεκτικής φυματίωσης (MDR-TB), δηλαδή της φυματίωσης που είναι ανθεκτική τουλάχιστον σε ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη και της εξαιρετικά ανθεκτικής φυματίωσης (XDR-TB), δηλαδή της φυματίωσης που προκαλείται από MDR στελέχη που είναι επίσης ανθεκτικά σε μία τουλάχιστον φθοριοκινολόνη και σε ένα τουλάχιστον ενέσιμο παράγοντα1,2,4. Υπολογίζεται ότι το 2004 μισό εκατομμύριο νέες περιπτώσεις MDR-TB διαγνώσθηκαν παγκοσμίως4. Στις περιπτώσεις της ανθεκτικής φυματίωσης η έκβαση της θεραπείας σπάνια καταλήγει σε ίαση σε πάνω από 85% των ασθενών, ακόμη και αν υπάρχει πρόσβαση σε όλα τα διαθέσιμα αντιφυματικά φάρμακα4. Είναι αξιοσημείωτο ότι, αν και η θεραπεία της φυματίωσης οδηγεί σε ίαση στο 98% των περιπτώσεων στις περισσότερες αναπτυγμένες χώρες, το 5-20% των ασθενών με MDR-TB και το 66% των ασθενών με MDR-TB και HIV καταλήγουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας4.

Η ενδεικνυόμενη, με τα σημερινά δεδομένα, θεραπεία της ενεργής πνευμονικής φυματίωσης είναι μακρά, επίπονη και παρουσιάζει αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες. Περιλαμβάνει τη χορήγηση 4 φαρμάκων (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη, αιθαμβουτόλη) για 2 μήνες και 2 φαρμάκων (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη) για άλλους 4 μήνες5. Το διάστημα των 2 μηνών ισχύει υπό την προϋπόθεση ότι ως τότε θα είναι γνωστή η ευαισθησία του ΜΦ, ενώ στην αντίθετη περίπτωση το διάστημα παρατείνεται μέχρι τη λήψη του αποτελέσματος του τεστ ευαισθησίας. Ο συνδυασμός των τεσσάρων φαρμάκων έχει στόχο την εξόντωση των ΜΦ που βρίσκονται σε εκθετική φάση ανάπτυξης και την ελάττωση της πιθανότητας εμφάνισης αντοχής. Η ισονιαζίδη στις κατάλληλες συγκεντρώσεις αποτελεί το βασικότερο βακτηριοκτόνο παράγοντα. Στη δεύτερη φάση των 4 μηνών ο στόχος είναι να εξοντωθούν τα επιμένοντα, μη πολλαπλασιαζόμενα ΜΦ. Φάρμακα με ισχυρή βακτηριοκτόνο δράση, όπως η ισονιαζίδη, είναι απαραίτητα κατά την πρώτη φάση. Αντίθετα αυτά που χρησιμοποιούνται στη δεύτερη φάση, πρέπει να έχουν αποστειρωτική δράση6,7. Ένα ακόμη πρόβλημα αποτελεί η αλληλεπίδραση των φαρμάκων, ιδίως της ριφαμπικίνης με αντιιικά φάρμακα1.

Όπως αναφέρθηκε, η θεραπεία της MDR-TB είναι σαφώς λιγότερο αποτελεσματική και ανεκτή και έχει μεγαλύτερο κόστος. H διάρκειά της ανέρχεται σε 18-24 μήνες1. Από την άλλη πλευρά η θεραπεία της λανθάνουσας λοίμωξης, που συνίσταται σε λήψη ισονιαζίδης για 6-9 μήνες, παρουσιάζει και αυτή προβλήματα, λόγω κακής συμμόρφωσης και πιθανής εμφάνισης ηπατοτοξικότητας1.

Παρά τα προβλήματα που αναφέρθηκαν, καμία νέα τάξη αντιφυματικών φαρμάκων δεν έχει συμπεριληφθεί στην αντιμετώπιση της νόσου, μετά την εμφάνιση της ριφαμπυκίνης το 19708. Η ανάγκη για νέα και περισσότερο αποτελεσματικά αντιφυματικά φάρμακα είναι σήμερα ιδιαίτερα αισθητή, προκειμένου να επιτευχθούν πολλαπλοί στόχοι. Οι στόχοι αυτοί περιλαμβάνουν τη βράχυνση και απλοποίηση του βασικού θεραπευτικού σχήματος, την ελαχιστοποίηση των αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα και τη βελτίωση της θεραπείας της λανθάνουσας φυματίωσης. Κυρίως όμως νέα αντιφυματικά φάρμακα απαιτούνται στα πλαίσια της αντιμετώπισης της MDR-TB και της XDR-TB, όσον αφορά τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και την ανοχή και τη διάρκεια1,4.

Από το σύνολο των νέων φαρμακευτικών μορίων που βρίσκονται υπό εξέταση για τη θεραπεία της φυματίωσης, οι φθοριοκινολόνες αποτελούν τον πιο σημαντικό παράγοντα, καθώς θεωρούνται οι πρώτες νέες ουσίες, μετά τις ριφαμυκίνες, που εμφανίζουν σημαντική δραστικότητα έναντι του ΜΦ9. Οι φθοριοκινολόνες αποτελούν φθοριούχα παράγωγα παλιότερων κινολονών, όπως το ναλιδιξικό οξύ. Με το ευρύ φάσμα αντιμικροβιακής δράσης που διαθέτουν, οι κινολόνες συνιστώνται και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία μικροβιακών λοιμώξεων του αναπνευστικού, του γαστρεντερικού και του ουροποιητικού συστήματος εδώ και 30 περίπου χρόνια2. Οι φθοριοκινολόνες είναι τα μόνα αντιβιοτικά που εμποδίζουν άμεσα τη σύνθεση του βακτηριακού DNA. Ο στόχος τους είναι οι τοποϊσομεράσες ΙΙ και IV, ένζυμα που σχετίζονται με τη διάταξη του DNA στο χώρο2,10. Οι διάφορες φθοριοκινολόνες μπορεί να έχουν διαφορετική προτίμηση στα δύο αυτά ένζυμα και φαίνεται ότι η σιπροφλοξασίνη συνδέεται κυρίως με την τοποϊσομεράση IV, ενώ η μοξιφλοξασίνη με την τοποϊσομεράση ΙΙ. Η σύνδεση των φθοριοκινολονών με την τοποϊσομεράση ακολουθείται από τον θάνατο του κυττάρου, με μηχανισμό που δεν είναι απολύτως σαφής και σχετίζεται πιθανώς με τη διάσπαση των ελίκων του DNA, την αυτόλυση του κυττάρου ή την παρεμπόδιση του πολλαπλασιασμού του από το σύμπλεγμα φθοριοκινολόνης-τοποϊσομεράσης2,11. Επιπλέον φαίνεται ότι οι φθοριοκινολόνες έχουν την ικανότητα να εισέρχονται στα μακροφάγα και να εξασκούν τη μικροβιοκτόνο τους δράση στο ενδοκυττάριο περιβάλλον2.

IN VITRO ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

Οι νεότερες φθοριοκινολόνες σπαρφλοξασίνη, γκατιφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη διαθέτουν μικρότερες ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MIC) για το ΜΦ από τις πιο παλιές οφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη και λεβοφλοξασίνη2 (Πίνακας 1). Η γκατιφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη έχουν τη μεγαλύτερη βακτηριοκτόνο δράση έναντι των ανθεκτικών στη ριφαμπυκίνη ΜΦ2. Είναι αξιόλογο ότι, όταν οι φθοριοκινολόνες συνδυάζονται με πρωτεύοντα αντιφυματικά, εμφανίζουν μεγαλύτερη μείωση σε αριθμό αποικιών (colony forming units -CFU) των ενδοκυττάριων ΜΦ από το κάθε φάρμακο χωριστά2. Η συγκριτική in vitro δραστικότητα των φθοριοκινολονών είναι η εξής: λομεφλοξασίνη < σιπροφλοξασίνη < ή = οφλοξασίνη < σπαρφλοξασίνη < μοξιφλοξασίνη = γκατιφλοξασίνη12. Οι δύο τελευταίες εμφανίζουν χαμηλές MIC και για ευαίσθητα και για ανθεκτικά έναντι της οφλοξασίνης στελέχη, αν και έχουν παρατηρηθεί διασταυρούμενες αντιδράσεις12. Η μοξιφλοξασίνη φαίνεται ότι έχει τόσο βακτηριοκτόνο όσο και αποστειρωτική δράση, η οποία διατηρείται και έναντι ΜΦ ανθεκτικών σε υψηλές δόσεις ριφαμπικίνης6. Έχει αποδειχθεί ότι ο αριθμός των αποικιών του ΜΦ, που επιβιώνουν μετά από έκθεση διάρκειας 100 ημερών σε διάφορες συγκεντρώσεις σιπροφλοξασίνης, είναι σημαντικά υψηλότερος από τον αριθμό τους μετά από έκθεση στις άλλες φθοριοκινολόνες, όπως η μοξιφλοξασίνη και η γκατιφλοξασίνη. Το γεγονός αυτό αποδεικνύει ότι η σιπροφλοξασίνη έχει σημαντικά μικρότερη βακτηριοκτόνο δράση από τις υπόλοιπες φθοριοκινολόνες6.

 

IN VIVO ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

Η in vivo δραστικότητα των φθοριοκινολονών εξαρτάται από τη συγκέντρωσή τους. Σε πειραματικά μοντέλα έχει βρεθεί ότι η in vivo δραστικότητα της μοξιφλοξασίνης και της γκατιφλοξασίνης είναι εφάμιλλη της ισονιαζίδης. Η μοξιφλοξασίνη έχει την πιο ισχυρή βακτηριοκτόνο δράση σε πειραματικά μοντέλα σε ποντίκια, ενδεχομένως ανώτερη και από την ισονιαζίδη, και ακολουθούν η σπαρφλοξασίνη, η λεβοφλοξασίνη και η οφλοξασίνη. Επιπλέον η μοξιφλοξασίνη φαίνεται να διαθέτει και αποστειρωτική δράση, πάνω στην οποία βασίζονται οι προσπάθειες βράχυνσης της θεραπείας της ενεργής και της λανθάνουσας φυματίωσης2. Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι σε ένα πειραματικό μοντέλο σε ποντίκια ο συνδυασμός ριφαμπικίνης, πυραζιναμίδης και μοξιφλοξασίνης είχε αποστειρωτική δράση μεγαλύτερη από το κλασικό σχήμα, αλλά και από το συνδυασμό του κλασικού σχήματος με μοξιφλοξασίνη13. Είναι επίσης σημαντικό ότι η ικανότητα της μοξιφλοξασίνης να φονεύει τα ΜΦ είναι ανεξάρτητη από τη σύνθεση πρωτεϊνών, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την αποτελεσματικότητά της έναντι ΜΦ που βρίσκονται σε λανθάνουσα κατάσταση14.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (minimum inhibitory concentrations-MIC) των διαφόρων φθοριοκινολονών έναντι του Μυκοβακτηριδίου της Φυματίωσης2.

Φθοριοκινολόνη

MIC (μg/mL)

Σιπροφλοξασίνη 0,5-4
Οφλοξασίνη 1-2
Λεβοφλοξασίνη 1
Σπαρφλοξασίνη 0,2-0,5
Γκατιφλοξασίνη 0,2-0,25
Μοξιφλοξασίνη 0,12-0,5

Η αποτελεσματικότητα των φθοριοκινολονών σχετίζεται με δύο φαρμακοδυναμικές παραμέτρους, τη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) προς την MIC, και το εμβαδόν κάτω από τη καμπύλη (AUC24) προς την MIC. Η καλύτερη βακτηριοκτόνος δράση με παράλληλη ελαττωμένη πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής για διάφορα παθογόνα επιτυγχάνεται όταν η Cmax/MIC είναι >8-10 και η AUC24/MIC >100-125. Όπως φαίνεται από τον Πίνακα 2, η μοξιφλοξασίνη στη συνιστώμενη δόση των 400mg είναι η πιο δραστική φθοριοκινολόνη, ενώ η σιπροφλοξασίνη είναι η λιγότερο δραστική2.

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

Μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι όταν οι φθοριοκινολόνες δίνονται per os μία φορά την ημέρα εμφανίζουν καλή απορρόφηση από το γαστρεντερικό και καλή διείσδυση και κατανομή στους πνεύμονες και τα κυψελιδικά μακροφάγα (Πίνακας 2)2. Η πρώιμη βακτηριοκτόνος δράση της σιπροφλοξασίνης και της οφλοξασίνης, δηλαδή ο λογάριθμος της πτώσης των CFU στα πτύελα μέσα στις πρώτες 48 ώρες, είναι χαμηλότερη από την ισονιαζίδη. Αυτό φαίνεται ότι δεν ισχύει για τη μοξιφλοξασίνη, καθώς δύο μελέτες έχουν δείξει ότι διαθέτει πρώιμη βακτηριοκτόνο δράση ανώτερη της ριφαμπικίνης και αντίστοιχη με αυτήν της ισονιαζίδης2,15,16.

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές παράμετροι των φθοριοκινολονών2.

Φθοριοκινολόνη

Cmax

(μg/mL/70kg)

AUC24

(μg*h/mL/70Kg)

Cmax/MIC

AUC24/MIC

Σιπροφλοξασίνη (250 mg)

1,5

5,75

1-2

10-20

Οφλοξασίνη (400mg)

4

48

2

24

Λεβοφλοξασίνη (500mg)

6,21

44,8

5-7

40-50

Σπαρφλοξασίνη (400mg)

1,18

33

2

40

Γκατιφλοξασίνη (400mg)

3,42

30

8,4

68

Μοξιφλοξασίνη (400mg)

4,34

39,3

9

96


Cmax: μέγιστη συγκέντρωση στο ορό, AUC: περιοχή κάτω από την καμπύλη, MIC: ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες των φθοριοκινολονών περιλαμβάνουν τενοντίτιδα, φωτοευαισθησία, επιληπτικές κρίσεις και παράταση του διαστήματος QT. Επίσης διαταραχές από το πεπτικό και το νευρικό σύστημα έχουν αναφερθεί, όπως και ηπατίτιδα, νεφρική δυσλειτουργία και υπογλυκαιμία. Αντενδείκνυνται στα παιδιά, λόγω πιθανότητας δημιουργίας μεταλλάξεων και εμφάνισης ανωμαλιών στους χόνδρους, και στις εγκύους, αν και μπορούν να χρησιμοποιηθούν στο πλαίσιο MDR-TB2.

Οι αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιφυματικά φάρμακα είναι περιορισμένες. Ωστόσο μία πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι, όταν η γκατιφλοξασίνη και η ριφαμπικίνη χορηγούνται μαζί, τα επίπεδα της πρώτης αυξάνονται, ενώ τα επίπεδα της δεύτερης ελαττώνονται17. Η απορρόφησή τους ελαττώνεται, όταν λαμβάνονται συγχρόνως με αντιόξινα. Όσον αφορά τη μακροχρόνια χορήγηση, αυτή έχει αποδειχθεί ασφαλής για τις παλιότερες κινολόνες και φαίνεται ότι το ίδιο ισχύει και για τη μοξιφλοξασίνη2.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Οι κλινικές μελέτες πάνω στη χρήση των φθοριοκινολονών στη θεραπεία της φυματίωσης κινούνται προς δύο κατευθύνσεις, τη βράχυνση του κλασικού θεραπευτικού σχήματος και την αντιμετώπιση της MDR-TB. Η προσπάθεια βράχυνσης του θεραπευτικού σχήματος αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη από την Ινδία, κατά την οποία ασθενείς με φυματίωση χωρίστηκαν τυχαία σε τέσσερεις ομάδες που περιλάμβαναν οφλοξασίνη. Στη μελέτη δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου, που να λαμβάνει το κλασικό 6μηνο σχήμα, γεγονός που προκαλεί δυσκολίες στην αξιολόγηση και ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Ωστόσο τα ποσοστά αρνητικοποίησης των πτυέλων στους 2 μήνες κυμαίνονταν από 92 ως 98%, και είναι υψηλότερα από την κλασική θεραπεία. Ακόμη πιο εντυπωσιακά είναι τα χαμηλά ποσοστά υποτροπής. Ασθενείς που έλαβαν ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη και οφλοξασίνη, καθημερινά για 3 μήνες και ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη δύο φορές την εβδομάδα για 1 ή 2 μήνες είχαν ποσοστά υποτροπής 2-4% μέσα σε δύο χρόνια. Παράλληλα δεν αναφέρθηκε αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών18.

Υπάρχει στη βιβλιογραφία μία σειρά κλινικών μελετών για το ρόλο των φθοριοκινολονών στη θεραπεία της φυματίωσης19-22. Μία πρόσφατη ανασκόπηση 11 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών με σύνολο 1514 ασθενών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αντικατάσταση ενός από τα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα από κάποια φθοριοκινολόνη (σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη) δεν οδήγησε σε βελτίωση στο ποσοστό ίασης, το ποσοστό θεραπευτικής αποτυχίας, την ακτινολογική και κλινική αποκατάσταση. Επιπλέον, η αντικατάσταση ενός από τα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα από σιπροφλοξασίνη είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερο ποσοστό υποτροπών και αύξηση του διαστήματος για αρνητικοποίηση των καλλιεργειών19,23. Η προσθήκη λεβοφλοξασίνης στο θεραπευτικό σχήμα δεν είχε καμία επίδραση. Συνεπώς, με βάση τις υπάρχουσες μελέτες η αντικατάσταση ενός πρωτεύοντος αντιφυματικού φαρμάκου από φθοριοκινολόνη ή η προσθήκη φθοριοκινολόνης στο θεραπευτικό σχήμα πρώτης γραμμής δεν εμφανίζει κάποιο πλεονέκτημα19.

Είναι βέβαια σαφές ότι απαιτούνται νέες, καλά σχεδιασμένες μελέτες στην κλινική πράξη, ώστε ο ρόλος των φθοριοκινολονών στη θεραπεία της φυματίωσης να αξιολογηθεί πλήρως. Οι φθοριοκινολόνες γκατιφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη διερευνώνται σε μελέτες φάσης ΙΙ ή/και ΙΙΙ ως προς τη δυνατότητα βράχυνσης του θεραπευτικού σχήματος σε πνευμονική φυματίωση από ευαίσθητα ΜΦ. Οι φθοριοκινολόνες αυτές εξετάζονται πιο επισταμένα από οποιονδήποτε άλλο φαρμακευτικό παράγοντα στη θεραπεία της φυματίωσης1. Στα εξεταζόμενα σχήματα οι φθοριοκινολόνες αντικαθιστούν την αιθαμβουτόλη ή την ισονιαζίδη1. Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ που ολοκληρώθηκε, διαπιστώθηκε ότι ασθενείς που λάμβαναν γκατιφλοξασίνη ή μοξιφλοξασίνη αντί αιθαμβουτόλη αρνητικοποίησαν πιο γρήγορα τα πτύελά τους, σε σχέση με ασθενείς που έπαιρναν το κλασικό σχήμα ή σχήμα με οφλοξασίνη. Βέβαια τα ποσοστά αρνητικοποίησης στους 2 μήνες δεν διέφεραν21. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από άλλη μελέτη για τη μοξιφλοξασίνη22. Η ικανότητα της γκατιφλοξασίνης ή της μοξιφλοξασίνης να ελαττώσει τη διάρκεια της θεραπείας στους 4 μήνες, όταν αντικαταστήσει την αιθαμβουτόλη, βρίσκεται υπό εξέταση σε μελέτες φάσης ΙΙΙ1. Όσον αφορά τη μοξιφλοξασίνη υπάρχει μία μελέτη του 2004, σύμφωνα με την οποία η χορήγησή της στη θέση της ισονιαζίδης φαίνεται να ελαττώνει τη διάρκεια της θεραπείας περισσότερο από το αν χρησιμοποιηθεί στη θέση της αιθαμβουτόλης13. Επίσης φαίνεται ότι η χορήγηση ισονιαζίδης και μοξιφλοξασίνης σε συνδυασμό δεν είναι ανταγωνιστική, και εμφανίζει τάση αύξησης της βακτηριοκτόνου δράσης της ισονιαζίδης20.

Όσον αφορά την MDR-TB σε αναδρομική μελέτη διαπιστώθηκε ότι κατά την περίοδο 1984-1998 παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην επίτευξη ίασης (75% έναντι 56%) και σημαντική πτώση της θνητότητας (12% έναντι 22%) σε σχέση με την περίοδο 1973-1983. Η βελτίωση αυτή φάνηκε ότι σχετίζεται με δύο παράγοντες, τη χρήση χειρουργικών μεθόδων και την εισαγωγή των φθοριοκινολονών, ιδίως σε άτομα μεγάλης ηλικίας24. Η χορήγηση φθοριοκινολονών σχετίστηκε με σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση24. Παράλληλα μία συγκριτική μελέτη μεταξύ οφλοξασίνης και του ενεργού S(-) εναντιομερούς της, της λεβοφλοξασίνης, στη θεραπεία της MDR-TB απέδειξε την υπεροχή της δεύτερης25. Γενικά ο ρόλος των φθοριοκινολονών στην αντιμετώπιση της MDR-TB είναι περισσότερο σαφής, από ό,τι στην περίπτωση των ευαίσθητων ΜΦ. Οι φθοριοκινολόνες περιλαμβάνονται στις θέσεις ομοφωνίας του 20035 και χρησιμοποιούνται:

  • στην προφύλαξη ατόμων που έχουν εκτεθεί σε περιβάλλον MDR-TB,
  • στη θεραπεία αποδεδειγμένης MDR-TB,
  • στην εμπειρική θεραπεία της φυματίωσης σε περιοχές με υψηλά ποσοστά MDR-TB και
  • σε ασθενείς με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από το συμβατικό σχήμα2,19.

ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΙΣ ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ

Όπως αναφέρθηκε, οι φθοριοκινολόνες έχουν ως στόχο τις βακτηριακές τοποϊσομεράσες ΙΙ και IV. Σε αντίθεση με άλλα βακτήρια, έναντι των οποίων οι φθοριοκινολόνες είναι δραστικές, το ΜΦ δε διαθέτει τοποϊσομεράση IV και η δράση των φθοριοκινολονών περιορίζεται στην τοποϊσομεράση ΙΙ. Το γεγονός αυτό ίσως εξηγεί εν μέρει την καλύτερη βακτηριοκτόνο δράση της μοξιφλοξασίνης που συνδέεται κυρίως με την τοποϊσομεράση ΙΙ, σε σχέση με τη σιπροφλοξασίνη που εμφανίζει προτίμηση για την τοποϊσομεράση IV2,26. Η τοποϊσομεράση ΙΙ ή γυράση είναι ένα τετραμερές αποτελούμενο από δύο υποομάδες Α και δύο υποομάδες Β, κάθε μία από τις οποίες διαθέτει μία περιοχή αλληλεπίδρασης με τις κινολόνες, που κωδικοποιείται από αντίστοιχα γονιδιακά τμήματα (QRDR). Μεταλλάξεις στα τμήματα αυτά σχετίζονται με εμφάνιση αντοχής στις φθοριοκινολόνες. Η πιο συχνή μετάλλαξη σε ΜΦ ανθεκτικά σε φθοριοκινολόνες είναι η αντικατάσταση του κωδωνίου 94 του γονιδίου που κωδικοποιεί την υποομάδα Α της γυράσης. Πολλές μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί και είναι αξιοσημείωτο ότι διαφορετικές μεταλλάξεις οδηγούν σε διαφορετικά επίπεδα αντοχής 2. Παράλληλα, φαίνεται ότι το επίπεδο αντοχής εξαρτάται και από τον αριθμό των μεταλλάξεων, καθώς μία μετάλλαξη στο γονίδιο της γυράσης Α οδηγεί σε χαμηλή αντοχή, ενώ υψηλότερη αντοχή επιτυγχάνεται με 2 μεταλλάξεις2,27. Η υψηλού βαθμού αντοχή φαίνεται πως προκύπτει με μία σταδιακή διαδικασία κατά την οποία μία μετάλλαξη ακολουθεί μία άλλη2,11. Από την άλλη πλευρά, μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο του ΜΦ μπορεί να ευθύνονται και για την εμφάνιση μεγαλύτερης ευαισθησίας στις φθοριοκινολόνες27.

Όπως φαίνεται από τα παραπάνω, η αντοχή του ΜΦ στις φθοριοκινολόνες οφείλεται κατά κύριο λόγο σε μεταλλάξεις της περιοχής QRDR του γονιδίου για την υποομάδα Α της γυράσης. Ωστόσο οι μεταλλάξεις αυτές δεν ανιχνεύονται στο σύνολο των ανθεκτικών ΜΦ. Μόνο το 42-85% των ΜΦ που προέρχονται από κλινικές περιπτώσεις αντοχής στις φθοριοκινολόνες εμφανίζουν τις μεταλλάξεις αυτές, ενώ αντοχή οφειλόμενη σε μεταλλάξεις στο γονίδιο για την υποομάδα Β δεν έχει αναφερθεί. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί αντοχής είναι μεταλλάξεις σε άλλες περιοχές, εκτός QRDR, ελαττωμένη διαπερατότητα του κυτταρικού τοιχώματος του ΜΦ για τις φθοριοκινολόνες, απενεργοποίηση του φαρμάκου ή ενεργή αντλία απέκκρισης του φαρμάκου από το μικροβιακό κύτταρο (efflux pump)2,28.

Όταν το ΜΦ εκτίθεται σε περιβάλλον με σταδιακή αύξηση της συγκέντρωσης μιας φθοριοκινολόνης, εμφανίζεται προοδευτική αντοχή, σχετιζόμενη με το γονίδιο της γυράσης Α. Σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από μία κρίσιμη τιμή δεν αναπτύσσονται ανθεκτικά στελέχη. Ο όρος «συγκέντρωση πρόληψης μεταλλάξεων» (mutant prevention concentration-MPC) χρησιμοποιείται ως νέος τρόπος εκτίμησης της δραστικότητας ενός αντιβιοτικού και αντιστοιχεί στη συγκέντρωση πάνω από την οποία δεν παρατηρούνται ανθεκτικές αποικίες, σε ενοφθάλμισμα πάνω από 1010 μικροβιακών κυττάρων2. Πρόκειται δηλαδή για τη συγκέντρωση του αντιβιοτικού που αποτρέπει την εμφάνιση μεταλλάξεων του μικροβίου, οι οποίες θα μπορούσαν να προκαλέσουν αντοχή. Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι κανένα από τα κλασικά πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα δε διαθέτει Cmax μεγαλύτερη από την MPC, σε αντίθεση με τη μοξιφλοξασίνη και τη γκατιφλοξασίνη. Λαμβάνοντας υπόψη την MPC, η σιπροφλοξασίνη είναι η λιγότερο δραστική κινολόνη, με πολύ χαμηλό λόγο AUC/MPC, όπως φαίνεται στον Πίνακα 329. Η κλινική σημασία της διαφοράς αυτής συνίσταται στη σημαντικά υψηλότερη πιθανότητα εμφάνισης αντοχής των ΜΦ, όταν στη θεραπεία περιλαμβάνεται η σιπροφλοξασίνη, σε σχέση με οποιαδήποτε από τις λοιπές φθοριοκινολόνες.

Σε κλινικό επίπεδο η συχνότητα της αντοχής στις φθοριοκινολόνες δεν είναι γνωστή, καθώς δεν συμπεριλαμβάνονται στις καθιερωμένες δοκιμασίες ευαισθησίας των ΜΦ. Υπάρχουν όμως αρκετές πρόσφατες μελέτες για την εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών2,30,31. Η σημασία της εμφάνισης αντοχής του ΜΦ έναντι των φθοριοκινολονών πιστοποιείται από το γεγονός ότι η αποτυχία της σιπροφλοξασίνης δε φαίνεται να οφείλεται τόσο σε ελαττωμένη βακτηριοκτόνο δράση, όσο στη γρήγορη ανάπτυξη αντοχής με τις κλινικά ανεκτές δόσεις32. Χαρακτηριστικά, στις Φιλιππίνες η αντοχή στη σιπροφλοξασίνη αυξήθηκε από 10,3% το 1989-1994 σε 51,4% το 1995-2000, κυρίως διότι η κινολόνη αυτή αποτελούσε το μόνο δραστικό παράγοντα σε σχήματα για MDR-TB33. Ο κίνδυνος εμφάνισης αντοχής στις φθοριοκινολόνες σε MDR στελέχη είναι υπαρκτός και ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στην επιλογή των φαρμακευτικών παραγόντων στις περιπτώσεις αυτές2,31,33. Όσον αφορά τη μοξιφλοξασίνη, έχει διαπιστωθεί σε φαρμακοδυναμικά μοντέλα ότι η συνιστώμενη δόση των 400mg καταστέλλει την εμφάνιση αντοχής στο 60% των περιπτώσεων. Αν όμως η δόση αυξηθεί σε 600-800mg η καταστολή εμφάνισης αντοχής θα είναι πολύ υψηλότερη (86-93%). Αυτό που δεν έχει αποδειχθεί είναι αν οι δόσεις αυτές είναι ανεκτές σε κλινικό επίπεδο7.

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Σχέση περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και συγκέντρωση πρόληψης μεταλλάξεων (MPC) διαφόρων φθοριοκινολονών έναντι του Μυκοβακτηριδίου της Φυματίωσης29.

Φθοριοκινολόνη

AUCtot/MPC50

AUCtot/MPC90

Σιπροφλοξασίνη

6-38,5

2,4-15,4

Λεβοφλοξασίνη

74,7

29,9

Γκατιφλοξασίνη

75

30

Μοξιφλοξασίνη

98,2

32,7


AUCtot: ολική περιοχή κάτω από την καμπύλη, MPC50: συγκέντρωση πρόληψης μεταλλάξεων για το 50% των εξεταζόμενων στελεχών, MPC90: συγκέντρωση πρόληψης μεταλλάξεων για το 90% των εξεταζόμενων στελεχών.

 

Διασταυρούμενη αντοχή των φθοριοκινολονών με άλλες κατηγορίες αντιφυματικών δεν έχει αναφερθεί, αλλά σαφώς υπάρχει μεταξύ των φθοριοκινολονών. Καθώς η αντοχή του ΜΦ προκύπτει ως αποτέλεσμα επικράτησης των προϋπαρχόντων μεταλλαγμένων στελεχών κάτω από την πίεση της επιλογής των φθοριοκινολονών, η προηγούμενη χρήση τους φαίνεται ότι σχετίζεται με την εμφάνιση αντοχής του ΜΦ. Το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την εμφάνιση της αντοχής ποικίλλει, υπάρχουν όμως μελέτες που δείχνουν ότι ελαττωμένη ευαισθησία σε φθοριοκινολόνες μπορεί να προκύψει και μετά από διαστήματα θεραπείας μικρότερα των 2 εβδομάδων2,34. Το γεγονός αυτό καθιστά ιδιαίτερα κρίσιμη την απόφαση χορήγησης φθοριοκινολόνης για την πνευμονία της κοινότητας, όταν υπάρχει το ενδεχόμενο φυματίωσης. Τελευταίες μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση φθοριοκινολονών σε ασθενείς που αρχικά θεωρήθηκε ότι είχαν πνευμονία της κοινότητας και τελικά αποδείχθηκε ότι έπασχαν από φυματίωση είχε ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση της διάγνωσης και τη χειρότερη πρόγνωση της φυματίωσης35,36. Μετά από τη χρήση φθοριοκινολονών (κυρίως σιπροφλοξασίνης) για 1-3 εβδομάδες, το 11% των ΜΦ εμφάνισαν αντοχή35. Σε περιοχές με υψηλή επίπτωση φυματίωσης, όταν χρησιμοποιείται φθοριοκινολόνη, το ενδεχόμενο της φυματίωσης πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη και να αποκλείεται με ενδελεχή μικροβιολογικό έλεγχο37.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι φθοριοκινολόνες αποτελούν μία νέα και σημαντική επιλογή για την αντιμετώπιση της φυματίωσης. Για τη σωστή χρήση τους πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα εξής:

Η χρήση των φθοριοκινολονών σήμερα αφορά την MDR-TB και σε μικρότερο βαθμό τις περιπτώσεις ασθενών με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από το συμβατικό σχήμα

Στην πλειονότητά τους τα περιστατικά φυματίωσης αντιμετωπίζονται με την υπάρχουσα θεραπεία. Οι φθοριοκινολόνες δεν περιλαμβάνονται μέχρι στιγμής στη θεραπεία πρώτης γραμμής της φυματίωσης, αν και υπάρχει πιθανότητα αυτό να αλλάξει στο μέλλον, προκειμένου να επιτευχθεί βράχυνση του θεραπευτικού σχήματος.

Οι νεώτερες φθοριοκινολόνες γκατιφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη υπερέχουν, όσον αφορά τη δραστικότητα, αλλά και όσον αφορά την ελάττωση της εμφάνισης αντοχής

Η σιπροφλοξασίνη δεν αποτελεί σωστή επιλογή στη θεραπεία της φυματίωσης, τόσο λόγω φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών παραμέτρων, όσο και λόγω αυξημένης πιθανότητας εμφάνισης αντοχής

Η σωστή χρήση των φθοριοκινολονών όχι μόνο στη φυματίωση, αλλά στη πνευμονία της κοινότητας έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς το ενδεχόμενο ανάπτυξης αντοχής μπορεί να αχρηστεύσει κλινικά αυτή την τόσο σημαντική ομάδα αντιμικροβιακών φαρμάκων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

    1. Spigelman MK. New tuberculosis therapeutics: a growing pipeline. J Infect Dis 2007; 196:S28-34.

    2. Ginsburg AS, Grosset JH, Bishai WR. Fluoroquinolones, tuberculosis, and resistance. Lancet Infect Dis 2003; 3:432-42.

    3. Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων, Γραφείο Φυματίωσης. Οδηγίες για την αντιμετώπιση της Φυματίωσης. Αθήνα 2006.

    4. Mitnick CD, Castro GC, Harrington M, Sacks LV, Burman W. Randomized trials to optimize treatment of multidrug-resistant tuberculosis. PLOS medicine 2007;4:1730-34.

    5. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and prevention/Infectious Diseases Society of America. Treatment of Tuberculosis. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:603-62.

    6. Hu Y, Coates ARM, Mitchison DA. Sterilizing activities of fluoroquinolones against rifampin-tolerant populations of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:653-57.

    7. Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Parsons LM, Salfinger M, Drusano GL. Selection of a moxifloxacin dose that suppresses drug resistance in Mycobacterium tuberculosis, by use of an in vitro pharmacodynamic infection model and mathematical modeling. J Infect Dis 2004; 190:1642-51.

    8. Seaworth BJ. Multidrug-resistant tuberculosis. Infect Dis Clin North Am 2002; 16:73-105.

    9. Iseman MD. Tuberculosis therapy: (past), present and future. Eur Respir J 2002; 36:S87-94.

  10. Chen CR, Malik M, Snyder M, Drlica K. DNA Gyrase and Topoisomerase IV on the bacterial Chromosome: Quinolone-induced DNA Cleavage. J Mol Biol 1996; 258:627-37.

  11. Zhao X, Xu C, Domagala J, Drlica K. DNA topoisomerase targets of the fluoroquinolones: A strategy for avoiding bacterial resistance. Rpoc Natl Acad Sci USA 1997; 94:13991-96.

  12. Sulochana S, Rahman F, Paramasivan CN. In vitro activity of fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis. J Chemother 2005; 17:169-73.

  13. Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, et al. Moxifloxacin-containing regimens of reduced duration produce a stable cure in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1131-4.

  14. Malik M, Drlica K. Moxifloxacin Lethality against Mycobacterium tuberculosis in the Presence and Absence of Chloramphenicol. Antimicrob Agent Chemother 2006; 50:2842-44.

  15. Gosling RD, Uiso LO, Sam NE, et al. The bactericidal activity of moxifloxacin in patients with pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1342-5.

  16. Pletz MW, Deroux A, Roth A, Neumann KH, Mauch H, Lode H. Early bactericidal activity of moxifloxacin in treatment of pulmonary tuberculosis: a prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:780-2.

  17. McIlleron H, Norman J, Kanyok TP, Fourie PB, Horton J, Smith PJ. Elevated gatifloxacin and reduced rifampicin concentrations in a single-dose interaction study amongst healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 1398-401.

  18. Tuberculosis Research Centre (Indian Council of Medical Research), Chennai. Shortening short course chemotherapy. A randomised clinical trial for treatment of smear positive pulmonary tuberculosis with regimens using ofloxacin in the intensive phase. Ind J Tub 2002; 49: 27-38.

  19. Ziganshina LE, Squire SB. Fluoroquinolones for treating tuberculosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004795. DOI: 10.1002/14651858.CD004795.pub3.

  20. Gillespie SH, Gosling RD, Uiso L, Sam NE, Kanduma EG, McHugh TD. Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid combination in smear-positive pulmonary tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 1169-71.

  21. Lienhardt C, Rustomjee R, Allen J, et al. Comparison of 2-months sterilizing activities of several quinolone-containing regimens: preliminary results of a phase II trial in South Africa [abstract LB2-13]. In: Program and abstracts of the 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Washington, DC). Washington DC: American Society for Microbiology, 2005:205.

  22. Burman WJ, Johnson J, Goldberg S, et al. Moxifloxacin vs. Ethambutol in multidrug treatment of pulmonary tuberculosis-final results of a randomized double-blind trial [abstract LB-31]. In: Program and abstracts of the 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Washington, DC). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2005:203.

  23. Moadebi S, Harder CK, Fitzgerald MJ, Elwood KR, Marra F. Fluoroquinolones for the treatment of pulmonary tuberculosis. Drugs 2007; 67:2077-99.

  24. Chan ED, Laurel V, Strand MJ, Chan JF, Huynh MLN, Goble M, Iseman MD. Treatment and Outcome Analysis of 205 Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:1103-9.

  25. Yew WW, Chan CK, Leung CC, et al. Comparative Roles of Levofloxacin and Ofloxacin in the Treatment of Multidrug- Resistant Tuberculosis. CHEST 2003; 124:1476-81.

  26. Matrat S, Veziris N, Mayer C, et al. Functional Analysis of DNA Gyrase Mutant Enzymes Carrying Mutations at Position 88 in the A Subunit Found in Clinical Strains of Mycobacterium tuberculosis Resistant to Fluoroquinolones. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:4170-73.

  27. Aubry A, Veziris N, Cambau E, Truffot-Pernot C, Jarlier V, Fisher M. Novel Gyrase Mutations in Quinolone-Resistant and -Hypersusceptible Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis: Functional Analysis of Mutant Enzymes. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:104-12.

  28. Pasca MR, Guglierame P, Aresi F, Bellinzoni M, De Rossi A, Riccardi G. Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c, an ABC Fluoroquinolone Efflux Pump in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:3175-78.

  29. Rodriguez JC, Cebrian L, Lopez M, Ruiz M, Jimenez I, Royo G. Mutant prevention concentration: comparison of fluoroquinolones and linezolid with Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2004; 53:441-44.

  30. Shi R, Zhang J, Li C, Kazumi Y, Sugawara I. Emergence of Ofloxacin Resistance in Mycobacterium tuberculosis Clinical Isolates from China as Determined by gyrA Mutation Analysis Using Denaturing High-Pressure Liquid Chromatography and DNA Sequencing. J Clin Microb 2006; 44:4566-68.

  31. Huang TS, Kunin CM, Lee SSJ, Chen YS, Tu HZ, Liu YC. Trends in fluoroquinolone resistance of Mycobacterium tuberculosis complex in a Taiwanese medical centre: 1995-2003. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 1058-62.

  32. Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Drusano GL. Pharmacodynamic Evidence that Ciprofloxacin Failure against Tuberculosis Is Not Due to Poor Microbial Kill but to Rapid Emergence of Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3178-81.

  33. Grimaldo ER, Tupasi TE, Rivera AB, et al. Increased resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:546-50.

  34. Ginsburg AS, Woolwine SC, Hooper N. The rapid development of fluoroquinolone resistance in M tuberculosis. N Engl J Med 2003; 349:1977-8.

  35. Wang JY, Hsueh PR, Jan IS, Liaw YS, Yang PC, Luh KT. Empirical treatment with a fluoroquinolone delays the treatment for tuberculosis and is associated with a poor prognosis in endemic areas. Thorax 2006; 61:903-8.

  36. Dooley KE, Golub J, Goes FS, Merz WG, Sterling TR. Empirical treatment of community-acquired pneumonia with fluoroquinolones and delays in the treatment of tuberculosis. Clin Infect Dis 2002; 34:1607-12.

  37. Hsueh PR. Should fluoroquinolones be first-line antibiotics in the treatment of community-acquired pneumonia in areas with high incidence of tuberculosis? J Microbiol Immunol Infect 2007; 40:386-7.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE