Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Το κάδμιο (Cd) ως παράγοντας πρόκλησης καρκίνου του πνεύμονα
Το κάδμιο (Cd) αποτελεί ένα διαδεδομένο περιβαλλοντικό ρύπο με ποικίλου βαθμού τοξικότητα στα διάφορα συστήματα και βεβαιωμένη καρκινογόνο ικανότητα. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής του εντός του ανθρωπίνου σώματος (ξεπερνά τα 10 χρόνια), η χρόνια έκθεση και η άθροιση Cd μπορεί να προκαλέσει πληθώρα τοξικών φαινομένων στους νεφρούς, στα οστά, στο ουροποιογεννητικό σύστημα, αλλά και στους πνεύμονες. Το κάπνισμα και η ερ- γασιακή έκθεση στις ενώσεις του Cd αποτελούν τις σημαντικότερες πηγές εισπνοής Cd. Η παρούσα βραχεία ανασκόπηση αποτυπώνει τα δεδομένα που τεκμηριώνουν την καρκινογόνο δράση του Cd και συσχετίζουν την εισπνοή αυτού με την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως, ωστόσο, σημαντικό ρόλο φαίνεται να διαδραματίζουν τόσο οι οξειδωτικές, όσο και οι άμεσα απορρυθμιστικές δράσεις του Cd επί διαφόρων πρωτεϊνών και ενζύμων των εκτιθέμενων σε αυτό κυττάρων του πνεύμονα. Πνεύμων 2008, 21(2):167-171.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

      Το κάδμιο (Cd) ανήκει στα στοιχεία της ομάδας IIB του περιοδικού πίνακα και ανιχνεύεται στους ιστούς όλων των οργανισμών, χωρίς να αποτελεί απαραίτητο για αυτούς ιχνοστοιχείο1,2. Οι κύριοι τρόποι έκθεσης των ανθρώπων στο Cd και στις ενώσεις του παρουσιάζονται συνοπτικά στο Σχήμα 1. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες του Cd (Πίνακας 1) προσομοιάζουν με αυτές άλλων απαραίτητων για τη ζωή ιχνοστοιχείων, όπως ο ψευδάργυρος (Zn) και το ασβέστιο (Ca)2-4. Σε κυτταρικό επίπεδο, το δισθενές Cd (Cd2+) χαρακτηρίζεται από υψηλή ικανότητα σύνδεσης με διάφορα μακρομόρια, επιφέροντας μεταξύ άλλων: α)μεταβολές στη δομή και στη λειτουργία τους, β)επαγωγή οξειδωτικών φαινομένων, καθώς και γ)διέγερση μεταλλοσυζευκτικών αντιδράσεων3,5,6. Με τον τρόπο αυτό, το Cd πλήττει τα κύτταρα διαφόρων συστημάτων και ιστών του οργανισμού, όπως του αναπνευστικού7, του ουροποιητικού8, του καρδιαγγειακού9, του γαστρεντερικού10, του νευρικού11 και των οστών12, διαταράσσοντας έμμεσα και άμεσα τη λειτουργικότητά τους.

Σχημα 1. Κύριοι τρόποι έκθεσης των ανθρώπων στο κάδμιο (Cd) και στις ενώσεις του.
Πινακας 1. Σύνοψη των κυριοτέρων φυσικοχημικών ιδιοτήτων του καδμίου (Cd).

Χαρακτηριστικά: μέταλλο μαλακό, ελατό και όλκιμο
Χρώμα: αργυρόλευκο-κυανόλευκο
Κρυσταλλική δομή: διαταραγμένο εξάγωνο
Ατομικό βάρος: 112,411
Ατομικός αριθμός: 48
Ατομική ακτίνα: 1,48 A
Ιοντική ακτίνα: 0,97 A (για το Cd2+)
Αριθμός οξείδωσης: +2, +1
Πυκνότητα: 8,65 g/cm3
Σημείο τήξεως: 321 οC
Σημείο ζέσεως: 778 οC

Κυριότερες ενώσεις: οξείδιο του καδμίου (CdO),   θειούχο κάδμιο (CdS), χλωριούχο κάδμιο
(CdCl2), βρωμιούχο κάδμιο (CdBr2),
θειικό κάδμιο (CdSO4)

      Οι τοξικές αυτές δράσεις μπορεί να οδηγήσουν τα κύτταρα αυτά σε εκφύλιση ή ακόμη και σε εξαλλαγή2,13,14. Στη βιβλιογραφία τεκμηριώνεται σαφώς η ικανότητα του Cd να επάγει έμμεσες οξειδωτικές βλάβες επί του γενετικού υλικού (DNA), με αποτέλεσμα: α)την επαγωγή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, β)την αναστολή των αποπτωτικών διεργασιών, καθώς και γ)την παρεμπόδιση των επιδιορθωτικών μηχανισμών του DNA (DNA-repair inhibition)8,15,16. Οι ακριβείς μηχανισμοί, ωστόσο, αυτών των έμμεσων καρκινογόνων δράσεων του Cd, παραμένουν ασαφείς. Το Cd φαίνεται να προκαλεί την ενεργοποίηση ορισμένων πρωτοογκογονιδίων (c-myc, c-jun)17, χωρίς όμως και στην περίπτωση αυτή να αποσαφηνίζονται οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί.

      Σημαντικό, πάντως, ανασταλτικό ρόλο στην καρκινογόνο (αλλά και στην εν γένει τοξική) δράση του Cd φαίνεται να παίζει η μεταλλοθειονίνη (ΜΤ) (μία μεταλλοσυζευκτική πρωτεΐνη που δεσμεύει το Cd και συμβάλλει στην απομάκρυνσή του)6,17. To Cd και οι ενώσεις του Cd εξετάστηκαν και από ομάδες εργασίας της International Agency for Research on Cancer (IARC), με αποτέλεσμα τον χαρακτηρισμό του Cd ως "καρκινογόνου κατηγορίας I" στην κλίμακα της IARC18. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με άλλα συρρέοντα επιστημονικά ευρήματα, είχε ως αποτέλεσμα την ανάδειξη του Cd ως μείζονος για την ανθρώπινη υγεία περιβαλλοντικού ρύπου και εργασιακού κινδύνου14,19. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η σύνοψη των μέχρι σήμερα βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με την καρκινογόνo δράση του Cd (ως περιβαλλοντικού παράγοντα και βιομηχανικού ρύπου) στον πνεύμονα. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Η συσχέτιση του Cd με τον καρκίνο του πνεύμονα υπήρξε το αντικείμενο πολλών επιδημιολογικών μελετών20-30. Παρά το γεγονός ότι η πιο συχνή αιτία ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα είναι το κάπνισμα31,32, κατέστη αναγκαία η διερεύνηση και άλλων πιθανών παραγόντων κινδύνου, όπως το εργασιακό περιβάλλον, οι διαιτητικές συνήθειες, το οικογενειακό περιβάλλον, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο κ.λπ. Στα πλαίσια αυτής της διερεύνησης, η έκθεση σε Cd στο εργασιακό περιβάλλον (Πίνακας 2) συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του πνεύμονα (που αγγίζει και την τιμή σχετικού κινδύνου 3,7), στην πλειονότητα των διεξαχθεισών επιδημιολογικών μελετών24-26,28-30, μολονότι υπάρχουν λίγες (παλαιότερες) μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν αυτή τη συσχέτιση20,21.

Πινακας 2. Κυριότερες βιομηχανικές εφαρμογές του καδμίου
(Cd).
1. στην κατασκευή συσσωρευτών νικελίου-Cd (Ni-Cd, κυρίως
για μπαταρίες κινητών τηλεφώνων)
2. ως συστατικό χρωστικής πλαστικών και υαλικών
3. στη σταθεροποίηση του πολυβινυλοχλωριδίου (PVC)
και άλλων πλαστικών υλών (σε συνδυασμό με σάπωνες
βαρίου)
4. στην προστατευτική επικαδμίωση του χάλυβα (πολεμική
βιομηχανία, αεροναυπηγική)
5. ως συστατικό διαφόρων κραμάτων βιομηχανικών ή δο-
μικών εφαρμογών
6. στη χρυσοχοΐα (κατασκευή και συγκόλληση κοσμημά-
των)
7. στην παραγωγή ηλεκτρικών καλωδίων
8. στην παρασκευή οδοντιατρικών αμαλγαμάτων
9. στην κατασκευή συλλεκτών νετρονίων για τους πυρηνι-
κούς αντιδραστήρες
10. στην κατασκευή ημιαγωγών
11. στην κατασκευή φωτοηλεκτρικών κυττάρων
12. στη διεκπεραίωση αντιδράσεων οργανικής σύνθεσης σε
βιομηχανική ή εργαστηριακή κλίμακα
13. και αλλού

      Οι περισσότερες από τις μελέτες αφορούσαν εργαζόμενους σε βιομηχανίες παραγωγής μπαταριών ή επεξεργασίας Cd σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό33, λαμβάνοντας ως κριτήριο το ιστορικό εργασιακής έκθεσης σε Cd. Από ορισμένες μελέτες πιθανολογείται και το ενδεχόμενο συμμετοχής και άλλων βαρέων μετάλλων που συνήθως συνυπάρχουν με το Cd στο εκάστοτε υπό εξέταση περιβάλλον εργασίας, όπως το αρσενικό (As), το νικέλιο (Ni), το βηρύλλιο (Be) και το χρώμιο (Cr)22,23,27. Οι Stayner και συν. αποσαφήνισαν κάπως τα πράγματα, καταδεικνύοντας μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της καρκινογόνου ικανότητας του Cd στον πνεύμονα29, ενώ επαληθεύουν τα ευρήματά τους και σε ασθενείς που είχαν εκτεθεί σε χαμηλά επίπεδα As, παράλληλα προς την έκθεση τους στο Cd34. Η τοξικολογική διερεύνηση ουσιών όπως το Cd δεν αποτελεί εύκολο αντικείμενο επιδημιολογικής έρευνας, δεδομένου ότι: α)η ανεύρεση πληθυσμού προς μελέτη (με προϋπόθεση την επαρκή και κατ' αποκλειστικότητα έκθεση στο Cd) είναι δύσκολη και συνήθως, όταν επιτυγχάνεται, αφορά μικρό δείγμα εργαζομένων33, β)ο προσδιορισμός του τύπου της ένωσης με την οποία αλληλεπιδρά το Cd στους διάφορους υπό μελέτη εργασιακούς χώρους είναι δυσχερής και όχι πάντα σταθερός35, ενώ, γ) στην εργασιακή έκθεση στο Cd (όπως και στο γενικό πληθυσμό) εμπλέκονται και άλλοι παράγοντες, όπως η κοινωνικοοικονομική κατάσταση με την εξ αυτής καθοριζόμενη καπνιστική συμπεριφορά32 (ο καπνός περιέχει υψηλές ποσότητες Cd και εναποθέτει το Cd πιο εύκολα συγκριτικά με οποιαδήποτε άλλη περιβαλλοντική πηγή, με αποτέλεσμα οι καπνιστές να αθροίζουν στο αίμα τους 4-5 φορές περισσότερο Cd από τους μη-καπνιστές·κάθε τσιγάρο περιέχει 1-2μg Cd και το 40-60% του εισπνεόμενου Cd εναποτίθεται στους πνεύμονες)36,37.

      Τις δυσκολίες αυτές φαίνεται να υπερβαίνει ο ορθός πειραματικός (in vivo και in vitro) σχεδιασμός, καθιστώντας και το Cd βέβαιο καρκινογόνο για τους πνεύμονες και προσεγγίζοντας τους εμπλεκόμενους καρκινογενετικούς μηχανισμούς. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Πειραματικές μελέτες επί πειραματοζώων έχουν καταδείξει μία συσχέτιση της συγκέντρωσης του Cd στον εισπνεόμενο αέρα, με αυτή που τελικά θα ανευρεθεί στον οργανισμό13. Το Cd απορροφάται εύκολα μέσω της αναπνευστικής οδού, σε ποσοστά που κυμαίνονται από 7% έως και 40%38-40 και εξαρτώνται τόσο από τη συγκέντρωση του Cd στον αέρα, όσο και από τη χημική δομή με την οποία αυτό διατίθεται κάθε φορά13. Η έκθεση πειραματοζώων σε ατμούς χλωριούχου Cd, είχε ως αποτέλεσμα την πρόκληση εμφυσήματος και ίνωσης41, ενώ η χρόνια έκθεση πειραματοζώων στους ατμούς αυτούς επιφέρει μια δοσοεξαρτώμενη συχνότητα ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα (που αγγίζει ακόμα και το 70%)42. Πρόσφορο έδαφος για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα φαίνεται να αποτελεί και μια σειρά παθοφυσιολογικών φαινομένων που συμβαίνουν κατά τη χρόνια έκθεση στο Cd. Η χρόνια έκθεση πειραματοζώων σε ατμούς Cd προκαλεί αρχικά τη συσσώρευση και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων, καθώς και την απελευθέρωση διαφόρων μεσολαβητών της φλεγμονής, που με τη σειρά τους κινητοποιούν διεργασίες ικανές να εγκαταστήσουν ινωτικό ή φλεγμονώδη ιστότυπο στους προσβεβλημένους πνεύμονες43-45.

      Επιπλέον, το Cd φαίνεται να προσβάλλει το αγγειακό επιθήλιο (του πνεύμονα, αλλά και άλλων οργάνων), αυξάνοντας τη μικροαγγειακή διαπερατότητα και προκαλώντας τη διάχυση ύδατος, πρωτεϊνών και κυττάρων του αίματος στο διάμεσο ιστό46. Η αύξηση της μικροαγγειακής διαπερατότητας, ανεξάρτητα από τους εμπλεκόμενους μηχανισμούς, λαμβάνει χώρα μέσω επίδρασης του Cd στη λειτουργία της καντχερίνης (cadherin) 47. Η καντχερίνη αποτελεί ένα εξαρτώμενο από το Ca μόριο κυτταρικής προσκόλλησης που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη συγκράτηση των επιθηλιακών κυττάρων σε λειτουργική (στεγανή) γειτνίαση47. Η διαταραχή της λειτουργίας του μορίου αυτού από το Cd, αποτελεί το εφαλτήριο βιοχημικό γεγονός για έναν καταρράκτη φαινομένων που περιπλέκουν την τοξική δράση του Cd και δημιουργούν κατάλληλες συνθήκες για την εκδήλωση της καρκινογόνου του δράσης46.

 

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΠΟΙΗΣΗΣ
ΤΟΥ ΚΑΔΜΙΟΥ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

      Το Cd επάγει τη σύνθεση της ΜΤ6, προκαλεί έμμεσα οξειδωτικά φαινόμενα επί του DNA14 και παράγει ελεύθερες ρίζες11. Η ανεπαρκής σύνθεση MT σε συνδυασμό με κάποιου βαθμού ελλιπή αντιοξειδωτική προστασία, θα μπορούσαν να συμβάλλουν στη διαμόρφωση κατάλληλου περιβάλλοντος για την πρόκληση μεταλλάξεων και την καρκινογόνο εκτροπή των εκτιθέμενων (στο Cd) κυττάρων48 (Σχήμα 2). Στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα επιμύων, το Cd ενεργοποιεί τα σχετικά με το οξειδωτικό στρες γονίδια (γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης-α, συνθετάσης της γ-γλουταμυλοκυστεΐνης και ΜΤ-1), ταυτόχρονα με την αποπτωτική απόκριση49. Ωστόσο, συγκεντρώσεις Cd ικανές για την ενεργοποίηση των γονιδίων αυτών, επιφέρουν απόπτωση στο 50% περίπου των εκτιθέμενων κυττάρων49. Στα κύτταρα που δεν οδηγούνται σε απόπτωση, το Cd επάγει οξειδωτικά φαινόμενα που αναστέλλουν την επιδιόρθωση του DNA15, διεγείρουν τις οδούς μιτωτικής μηνυματοδότησης50 και επιφέρουν έμμεση βλάβη στο γονιδίωμα. Το Cd, αυτό καθεαυτό, δεν έχει συσχετιστεί με κάποιο μηχανισμό άμεσης τοξικότητας επί του DNA14 (Σχήμα 2).

Σχημα 2. Σχηματοποίηση της συνήθους και της καρκινογόνου απόκρισης ενός κυττάρου του πνεύμονα στο κάδμιο (Cd) ή στις ενώσεις του (ως ΜΤ εννοείται η μεταλλοθειονίνη, μία μεταλλοσυζευκτική πρωτεΐνη που δεσμεύει το Cd και συμβάλλει στην απο- μάκρυνση του).

 

      Η φλεγμονή που αναπτύσσεται κατά την εισπνοή του Cd7 και η άθροιση βλαβών στο DNA συμβάλλουν καθοριστικά στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα, καθώς: α)η έκθεση στο Cd είναι συνήθως χρόνια (επαγγελματική έκθεση, κάπνισμα), β)λόγω της φλεγμονής και των απο-πτωτικών φαινομένων, ανθεκτικά κύτταρα με βλάβες στο DNA πολλαπλασιάζονται και διαμορφώνουν ένα επιρρεπές σε εξαλλαγή υπόστρωμα κυττάρων, και γ)το Cd προκαλεί υπερέκφραση πρωτοογκογονιδίων (c-myc, και c-jun)17 και απορύθμιση των αποτρεπτικών προς εξαλλαγή κυτταρικών λειτουργιών14. Στα ανωτέρω θα πρέπει να προστεθεί και η ικανότητα του Cd να αναστέλλει τη σύνθεση προκολλαγόνου και πρωτεογλυκανών από τους ινοβλάστες51,52, γεγονός που δυσχεραίνει την παραγωγή συνδετικού ιστού για τον περιορισμό της φλεγμονής. Η υπολειπόμενη αυτή ικανότητα αναπλήρωσης των ιστικών βλαβών με νέο συνδετικό ιστό, συμβάλλει στη διαμόρφωση υποστρώματος δεκτικού για τη δημιουργία μεταστάσεων14,46. Τα μεταστατικά κύτταρα διασπούν το φραγμό του ενδοθηλίου και εισέρχονται στη συστηματική αγγειακή κυκλοφορία, χάρη σε δύο ιδιότητες: α)αυτή της διατάραξης των κυτταρικών συνδέσμων Ε-καντχερίνης (που επάγει την ανάπτυξη του όγκου και επιτρέπει στα κύτταρα να αποδεσμεύονται από το συσσωμάτωμα των καρκινικών κυττάρων και να μεθίστανται)53, καθώς και β)αυτή της διατάραξης των ενδοθηλιακών κυττάρων VE-καντχερίνης των αγγείων (επιτρέποντας την αιματογενή διασπορά κυττάρων και τη διατήρηση φαινομένων της φλεγμονής στις περιοχές όπου το Cd αφθονεί)54,55 (Σχήμα 2).

 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

       Το Cd αποτελεί έναν επικίνδυνο και διαδεδομένο περιβαλλοντικό ρύπο με τεκμηριωμένη καρκινογόνο ικανότητα. Η εισπνοή Cd (είτε λόγω εργασιακής έκθεσης, είτε μέσω καπνίσματος) μπορεί υπό συνθήκες χρονιότητας να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Μολονότι η επιδημιολογική συσχέτιση του Cd με την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα περιπλέκεται από τρίτους παράγοντες, τα πειραματικά δεδομένα καταδεικνύουν μία δυνητική έως σαφή καρκινογόνο επίδραση του Cd επί του αναπνευστικού συστήματος. Οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως, ωστόσο, σημαντικό ρόλο φαίνεται να διαδραματίζουν τόσο οι οξειδωτικές, όσο και οι άμεσα απορυθμιστικές δράσεις του Cd επί διαφόρων πρωτεϊνών και ενζύμων των εκτιθέμενων σε αυτό κυττάρων του πνεύμονα.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά)

 

 

 

 

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE