Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Προσαρμοστικοί μηχανισμοί στη χρόνια υποξία που προκαλεί η ΧΑΠ
Η μειωμένη παροχή οξυγόνου στους ιστούς (υποξία) κινητοποιεί διάφορους αντιρροπιστικούς μηχανισμούς, τόσο κατά την οξεία όσο και κατά τη χρόνια στέρηση οξυγόνου από τα κύτταρα. Οι σημαντικότεροι μηχανισμοί προστασίας συντελούνται τα μιτοχόνδρια, όπου οι αλλαγές που παρατηρούνται στη μεταφορά ηλεκτρονίων κατά την οξειδωτική φωσφωρυλίωση αποσκοπούν στην ελάττωση της δημιουργίας ελευθέρων ριζών οξυγόνου και στη διατήρηση χαμηλής συγκέντρωσης κυτταροπλασματικού ασβεστίου. Παράλληλα, η χρόνια ένδεια οξυγόνου κινητοποιεί πιο μόνιμες μεταβολές της λειτουργίας των κυττάρων, μέσω γονιδιακών τροποποιήσεων που αφορούν την επαγωγή ενζυμικών αντιδράσεων από μεταγραφικούς παράγοντες, όπως ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας 1 (HIF-1). Οι διάφοροι αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που εκδηλώνονται σε συνθήκες χρόνιας υποξίας ευθύνονται σε μεγάλο ποσοστό για τις περισσότερες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου της χρόνιας απoφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Η τροποποίηση του αγγειακού τόνου της συστηματικής και της πνευμονικής κυκλοφορίας, οι μεταβολές στην κατακράτηση νατρίου και νερού, η χρόνια μυϊκή καχεξία και η εμφάνιση μίας ήπιας φλεγμονώδους αντίδρασης, φαινόμενα ιδιαίτερα συχνά σε ασθενείς με ΧΑΠ, σχετίζονται με ένα πολύπλοκο δίκτυο ενδοκυτταρικών και συστηματικών αλληλεπιδράσεων, τις οποίες η βασική έρευνα τα τελευταία χρόνια έχει αρχίσει να αποκωδικοποιεί. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η περιγραφή των προσαρμοστικών μηχανισμών στην υποξία στο κυτταρικό μικροεπίπεδο και ακολούθως, η σύνδεσή τους με τις κλινικές εκδηλώσεις της ΧΑΠ στο μακροεπίπεδο ολόκληρου του οργανισμού. Πνεύμων 2008, 21(2):123-133.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

 

      Τα αποτελέσματα πολλών πειραματικών και κλινικών ερευνών έχουν δείξει ότι διάφορες βιοχημικές και μεταβολικές διεργασίες ενέχονται στην κυτταρική προστασία έναντι της οξείας και της χρόνιας υποξίας. Το υποξικό περιβάλλον των ανθρώπινων ιστών χαρακτηρίζει τις πλέον συχνές και επικίνδυνες νόσους της σύγχρονης εποχής, όπως η ΧΑΠ. Προκύπτει λόγω μείωσης της παροχής οξυγόνου στα κύτταρα, με αποτέλεσμα την ελαττωματική κάλυψη των μεταβολικών τους αναγκών. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι κυτταρικοί αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που κινητοποιούνται σε συνθήκες χρόνιας υποξίας διαφοροποιούνται σε σχέση με τους αντίστοιχους μηχανισμούς που προκαλεί η οξεία έλλειψη οξυγόνου. Παρ' όλα αυτά, κρίνεται απαραίτητη η περιγραφή των επιδράσεων τόσο της οξείας όσο και της χρόνιας υποξίας στα κύτταρα, προκειμένου να γίνει σαφέστερη η κατανόηση των προστατευτικών αλλά και των δυσπροστατευτικών μηχανισμών που κινητοποιούνται συστηματικά στο πλαίσιο συνθηκών χρόνιας στέρησης οξυγόνου και ευθύνονται για τις κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις της ΧΑΠ.

 

ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΟΞΕΙΑΣ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑΣ ΥΠΟΞΙΑΣ

 

1. Κυτταροπροστατευτικοί μηχανισμοί ενεργοποιούμενοι με την υποξία

 

      Στα μιτοχόνδρια λαμβάνουν χώρα εκείνες οι βιοχημικές διεργασίες που σχετίζονται αποκλειστικά με την επιβίωση ή τον θάνατο των κυττάρων από το οξειδωτικό stress που οφείλεται στην υποξία. Οι κυριότερες βιοχημικές και μεταβολικές τροποποιήσεις κινητοποιούν συγκεκριμένα συστήματα μετάδοσης σημάτων, τα οποία με τη σειρά τους διεγείρουν απαντήσεις από τους πυρήνες των κυττάρων ενάντια στο οξειδωτικό stress. Τα τελευταία χρόνια, έχει προταθεί η ύπαρξη ενός αισθητήρα οξυγόνου ο οποίος διαμεσολαβεί μιτοχονδριακή απάντηση σε συνθήκες χρόνιας και οξείας υποξίας1. Υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι τα μιτοχονδριακά ενζυμικά συμπλέγματα μεταφοράς ηλεκτρονίων (electron transport enzyme complexes- ETC) επηρεάζονται πρωτίστως από τη μεταβαλλόμενη διαθεσιμότητα του μοριακού οξυγόνου2. Η κυττοχρωμική οξειδάση (COX) που μεσολαβεί στη μεταφορά ηλεκτρονίων από το κυττόχρωμα c προς το οξυγόνο υφίσταται μορφολειτουργικές τροποποιήσεις σε συνθήκες υποξίας. Σε πρώτη φάση, η υποξία αναστέλλει την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Ως αποτέλεσμα, σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου καθίσταται αδύνατη η μεταφορά των πρωτονίων και προκαλείται μείωση του μεμβρανικού μιτοχονδριακού δυναμικού. Η τελική κατάληξη του παραπάνω μηχανισμού περιλαμβάνει την ελάττωση της παραγωγής του ΑΤΡ με αύξηση της διαβατότητας της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης, η οποία οδηγεί στην απελευθέρωση ασβεστίου και του κυττοχρώματος c, με τη μεσολάβηση των πρωτεϊνών Bax ή Bak.

      Επιπλέον, μπορεί να ενεργοποιηθούν διάφορα ένζυμα που αποκαλούνται κασπάσες και ενέχονται στον προγραμματισμένο θάνατο των κυττάρων (απόπτωση)3,4. Εκτός από την ενεργειακή στέρηση, η οφειλόμενη στην υποξία απόπτωση μπορεί να προκληθεί και από την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS)5 (Εικόνα 1). Παρά τις προαποπτωτικές επιδράσεις της υποξίας, τα κύτταρα ενδέχεται να κατα- στούν ανθεκτικά στην πρόκληση απόπτωσης κατά τη διάρκεια ένδειας οξυγόνου. Πιθανολογείται ως αιτία η αδυναμία μετακίνησης της προαποπτωτικής πρωτεΐνης Bax εντός των μιτοχονδρίων. Παράλληλα, η υποξία μέσω του σχηματισμού ελευθέρων ριζών οξυγόνου ενεργοποιεί τον μεταγραφικό παράγοντα 'πυρηνικός παράγοντας kB' (NF-kB), ο οποίος με τη σειρά του επάγει την έκφραση της πρωτεΐνης 'πρωτεϊνικός αναστολέας της απόπτωσης 2' ( ΙΑΡ-2)6,7.

Εικονα 1. Μηχανισμοί μιτοχονδριακής βλάβης κατά την διάρκεια του οξειδωτικού stress. Η ελάττωση των επιπέδων του ΑΤΡ είναι υπεύθυνη για την αυξημένη διαπερατότητα της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης που οδηγεί στην απε- λευθέρωση ασβεστίου (πόρος μεταβολής της μιτοχονδριακής διαπερατότητας-ΜΡΤΡ) και του κυτοχρώματος c. Ο τελευταίος μηχανισμός μπορεί να οδηγήσει στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση).

      Παρά τους παραπάνω μηχανισμούς βλάβης η υποξία κινητοποιεί και αντιρροπιστικές απαντήσεις στα κύτταρα. Το οξειδωτικό stress και η αύξηση των συγκεντρώσεων Ca++ κατά τη διάρκεια της υποξίας και/ή της ισχαιμίας επάγουν την παραγωγή νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) στο ενδοθήλιο. Καθώς το ΝΟ είναι αέριο, διαχέεται μέσα στα μιτοχόνδρια των κυττάρων και συνδέεται με την αναχθείσα μορφή του κυττοχρώματος a3 . Η σύνδεση αφορά την ίδια περιοχή και την ίδια μορφή του ενζύμου όπου συνδέεται και το οξυγόνο.Ως αποτέλεσμα, αναστέλλεται η δραστικότητα της COX με τρόπο ανταγωνιστικό ως προς το οξυγόνο, υποδηλώνοντας άρση της παραπάνω αναστολής μόλις αποκατασταθούν οι συνθήκες οξυγόνωσης. Συμπερασματικά, η προκαλούμενη από την υποξία παραγωγή ΝΟ και η επακόλουθη μερική κυττοχρωμική αναστολή οδηγούν σε μεταβολική προσαρμογή του ενζύμου σε συνθήκες μειωμένης διαθεσιμότητας του μοριακού οξυγόνου8-10.

      Επιπλέον, πρόσφατες πειραματικές μελέτες συνηγορούν στο ότι το ΝΟ έχει διπλό ρόλο στην εν γένει μιτοχονδριακή λειτουργία καθώς αφ' ενός επηρεάζει αρνητικά την κατανάλωση οξυγόνου και αφ'ετέρου, αυξάνει την παραγωγή Ο2 - ελαττώνοντας τη ροή ηλεκτρονίων μέσω της κυττοχρωμικής οξειδάσης. Ιδιαίτερα σε συνθήκες υποξίας, το ΝΟ προκαλεί παροδική μεταβολή του μιτοχονδριακού μεμβρανικού δυναμικού, η οποία σχετίζεται με την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Η ρίζα του Ο2 - με τη δράση της δισμουτάσης του υπεροξειδίου μετατρέπεται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2 ) το οποίο στη συνέχεια επηρεάζει θετικά, με άμεσο ή έμμεσο τρόπο, τη δράση άλλων κυτταροπροστατευτικών ενζύμων. Ένα από τα σημαντικότερα ένζυμα με ανάλογη δράση είναι η κινάση της μονοφωσφορικής αδενίνης (ΑΜΡΚ) η οποία αυξάνει την κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης αλλά και τη γλυκολυτική μεταβολική οδό σε συνθήκες ενδοκυτταρικής ένδειας οξυγόνου, λειτουργώντας έτσι προστατευτικά στο ενεργειακό κυτταρικό ισοζύγιο11. Εντούτοις, πέρα από τις ευεργετικές δράσεις του ΝΟ στον μιτοχονδριακό μεταβολισμό, η επί μακρόν έκθεση σε αυξημένα επίπεδα NO μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη αναστολή του ενζύμου της κυττοχρωμικής οξειδάσης, καθώς η αλληλεπίδρασή του με τις ελεύθερες ρίζες υπεροξειδίου προκαλεί τον σχηματισμό του περοξυνιτρίτη (ΟΝΟΟ-). Ο τελευταίος επάγει νιτροσυλίωση των αμινοξέων τυροσίνης σε διάφορες δομικές πρωτεΐνες του κυτταρικού  σκελετού, όπως η ακτίνη, διαταράσσοντας την κυτταρική αρχιτεκτονική.

      Συμπερασματικά, η δράση του ΝΟ μπορεί να θεωρηθεί διττή12. Κατά την οξεία φάση της στέρησης οξυγόνου παρατηρείται επιπλέον μία ελάττωση της δραστικότητας της Na/K ATPάσης, προκειμένου να αντιμετωπιστεί η ενεργειακή ένδεια. Η παραπάνω σημαντική μείωση της ενζυμικής δραστικότητας (10%) δεν επηρεάζει την ηλεκτροχημική διαμεμβρανική διαβαθμίδωση λόγω της αντίστοιχης ελάττωσης της μεμβρανικής διαπερατότητας (channel arrest)13. Εκτός από την παραγωγή του ΝΟ η υποξία επάγει την απελευθέρωση της αδενοσίνης στο κυττοδιάλυμα και την επακόλουθη ενεργοποίηση των υποδοχέων της αδενοσίνης Α1. Τόσο η αδενοσίνη όσο και το ΝΟ παίζουν σημαντικό ρόλο στην κινητοποίηση και ενεργοποίηση της μεμβρανικής πρωτεϊνοκινάσης C (PKC). Στην ανενεργή κατάσταση η PKC βρίσκεται σε χαλαρή σύνδεση με τα μεμβρανικά λιπίδια. Η ενεργοποίησή της συμβάλλει στη σταθερότερη αλληλεπίδρασή της με την κυτταρική μεμβράνη. Σε υποξικές συνθήκες όλοι οι βλαπτικοί παράγοντες (παραγωγή ελευθέρων ριζών, ελάττωση του ΑΤΡ, υπερφόρτωση με ασβέστιο) ενεργοποιούν το ισοένζυμο της PKC που φωσφορυλιώνει ομάδες σερίνης και θρεονίνης των πρωτεϊνών των μιτοχονδριακών καναλιών, με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των ευαίσθητων στο ΑΤΡ καναλιών καλίου (K+ ATP ). Αρκετές μελέτες συνηγορούν στο ότι τα παραπάνω κανάλια ασκούν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική προσαρμογή σε περιβάλλον χρόνιας στέρησης οξυγόνου14-16. Η ενεργοποίηση των σαρκειληματικών και μιτοχονδριακών καναλιών K+ ATP προκαλεί βράχυνση της διάρκειας του δυναμικού ενεργείας, με σημαντική ελάττωση της εισροής Ca++ και περιορισμό της υπερφόρτωσης των μιτοχονδρίων με ασβέστιο. Πρέπει να τονιστεί ιδιαίτερα ότι αποδεικνύεται ολοένα και περισσότερο η εμφανής συσχέτιση της ενδογενούς παραγωγής ΝΟ λόγω υποξίας, με τη διάνοιξη των ανωτέρω καναλιών καλίου. Οι παραπάνω μηχανισμοί θεωρούνται ιδιαίτερα κρίσιμοι στη μυοκαρδιακή προστασία και τον περιορισμό της έκτασης του εμφράγματος κατά τη διάρκεια της χρόνιας υποξίας17,18.

      Εντούτοις, φαίνεται ότι υπάρχει κάποια διαφοροποίηση μεταξύ διαφόρων ειδών, σχετικά με τους προσαρμοστικούς μηχανισμούς κατά τη χρόνια υποξία. Μία άλλη πιθανή διασύνδεση μεταξύ διάνοιξης των καναλιών καλίου και της χρόνιας στέρησης οξυγόνου, ειδικά στα καρδιακά κύτταρα, φαίνεται να περιλαμβάνει την παραγωγή των ROS19. Τα κανάλια καλίου και ασβεστίου διαδραματίζουν ένα πιο περίπλοκο ρόλο στην παθογένεση της πνευμονικής υπέρτασης κατά τη διάρκεια της χρόνιας κυψελιδικής υποξίας. Σε κυτταρικό επίπεδο, η ένδεια οξυγόνου προκαλεί μεμβρανική εκπόλωση των πνευμονικών αρτηριακών λείων μυϊκών κυττάρων (PASMC) λόγω μειωμένης έκφρασης και δραστικότητας των τασεοεξαρτώμενων καναλιών καλίου. Η επιφερόμενη αύξηση του ενδοκυτταρικού Κ+ φαίνεται, μέσω αναστολής της απόπτωσης, να προάγει την υπερπλασία των PASMC ενώ η παράλληλη αύξηση του ενδοκυτταρικού Ca2+ συντελεί στον αυξημένο τόνο και στην αυξημένη αντιδραστικότητα των πνευμονικών αγγείων σε αγγειοσυσπαστικά ερεθίσματα. Το ενδοκυτταρικό ασβέστιο μεταβάλλεται με δύο τρόπους. 1. η εκπόλωση επάγει την απελευθέρωση Ca2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο μέσω του συστήματος της τριφωσφορικής ινοσιτόλης (ΙΡ3) και 2. η υποξία επάγει ένα σύνολο διαμεμβρανικών πρωτεϊνών που αναφέρονται ως canonical transient receptor potential (TRPC), οι οποίες αυξάνουν την είσοδο ασβεστίου στα PASMC με τελικό αποτέλεσμα την υπερπλασία του μυικού χιτώνα των πνευμονικών αγγείων20,21.

 

2. Μεταβολές της γονιδιακής έκφρασης: HIF-1 και άλλοι παράγοντες

 

      Επιπρόσθετα, η κυτταρική προσαρμογή στην υποξία περιλαμβάνει και άλλους μηχανισμούς που αφορούν περισσότερο μόνιμες μεταβολές των μεταβολικών λειτουργιών, διαμέσου διαφορετικών γονιδιακών ρυθμίσεων. Ο σημαντικότερος ρυθμιστής της ομοιοστασίας του οξυγόνου είναι ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας 1 (HIF-1). Η δραστικότητά του αυξάνεται σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα, μέσω μεταμεταφραστικών μηχανισμών, ενώ η σημασία του κρίνεται ιδιαίτερα κρίσιμη για την προσαρμογή του καρδιαγγειακού και του αναπνευστικού συστήματος σε υποξικές συνθήκες. Ο HIF-1 είναι μία ετεροδιμερής πρωτεΐνη που αποτελείται από τις υπο-ομάδες HIF-1α και HIF-1β. Ο HIF-1α ρυθμίζει τη μεταγραφή ενός ευρέου φάσματος γονιδίων (γύρω στα 100), περιλαμβάνοντας γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση και την αγγειακή αναδιαμόρφωση (remodeling), την ερυθροποίηση, τον μεταβολισμό, την απόπτωση, τον έλεγχο της παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου, τον τόνο των αγγείων και την αγγειοκινητική ερεθισιμότητα και τη φλεγμονή22. Ο HIF-1α τροποποιεί την έκφραση των παραπάνω γονιδίων μέσω διμερισμού με την πυρηνική τρανσλοκάση ARNT ή HIF -1β και την επακόλουθη σύνδεσή του στις ειδικές περιοχές των σχετιζόμενων με την υποξία γονιδιακών στοιχείων απάντησης (HREs). Το τελικό αποτέλεσμα είναι η μεταγραφική ενεργοποίηση, η οποία ρυθμίζεται και από τον κινητοποιούμενο συνπαράγοντα p300. Ο κυριότερος μηχανισμός που συντονίζει τα επίπεδα διαθεσιμότητας του οξυγόνου και τις επιδράσεις του HIF-1α στη γονιδιακή έκφραση, περιλαμβάνει μία μεταμεταφραστική ρύθμιση των επιπέδων του παράγοντα HIF-1α.

      Σε συνθήκες φυσιολογικών συγκεντρώσεων οξυγόνου, ο HIF-1α υφίσταται προπυλυδροξυλίωση, η οποία δημιουργεί μία θέση σύνδεσης που αναγνωρίζεται από την πρωτεΐνη von Hippel-Lindau (VHL). Η VHL αποτελεί υποομάδα του συμπλέγματος της Ε3 λιγκάσης της ουμπικουϊτίνης, το οποίο με τη σειρά του αλληλεπιδρά με τον HIF-1α και τον καθιστά υποψήφιο για αποδόμηση από τα πρωτεοσώματα. Σε συνθήκες στέρησης οξυγόνου, δεν λαμβάνει χώρα η προπυλυδροξυλίωση, με αποτέλεσμα να μην συνδέεται η VHL πρωτεΐνη με τον HIF-1α. Ως αποτέλεσμα, αυτός συνδέεται με την ARNT, αλληλεπιδρά με τα σχετιζόμενα με την υποξία γονιδιακά στοιχεία απάντησης (HREs) και τροποποιεί την έκφρασή τους23-25. Τα τελευταία χρόνια, πολλές πειραματικές μελέτες έχουν αναδείξει τη σημασία της αλληλεπίδρασης του ΝΟ με τον HIF-1, τόσο σε συνθήκες επάρκειας όσο και σε συνθήκες ένδειας οξυγόνου. Στην πρώτη περίπτωση, το ΝΟ αλληλεπιδρώντας με τον Fe2+ του ενζύμου της προπυλυδροξυλάσης (PHD) την αδρανοποιεί και σταθεροποιεί τον HIF-1α, ενώ στη δεύτερη, το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη συγκέντρωση του ΝΟ. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις (<400 nM) παρατηρείται μία αποσταθεροποίηση του HIF-1α ενώ σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις λαμβάνει χώρα το αντίθετο φαινόμενο. Φαίνεται ότι η μείωση της μιτοχονδριακής αναπνοής σε συνθήκες υποξίας αυξάνει τη συγκέντρωση του οξυγόνου στο κυττοδιάλυμα, με αποτέλεσμα επανάκτηση της δραστικότητας της PHD και αποδόμηση του HIF-1α στο πρωτεόσωμα. Επιπλέον, ο ίδιος ο HIF-1α αφενός καταστέλλει τη μιτοχονδριακή λειτουργία μέσω αδρανοποίησης της πυρουβικής δεϋδρογενάσης και κατ' επέκταση του κύκλου του Krebs, μειώνοντας έτσι την κατανάλωση οξυγόνου στα μιτοχόνδρια, αφετέρου επάγει τη συνθετάση του νιτρικού οξειδίου, συμπληρώνοντας έτσι έναν κύκλο αρνητικής βιο-ανάδρασης26. Ο HIF-1α ασκεί ακόμη πιο περίπλοκο ρόλο στη λειτουργικότητα των μιτοχονδρίων καθώς επηρεάζει την κυτταρική προσαρμοστικότητα στην υποξία μέσω αυξημένης παραγωγής των ενζύμων της κινάσης 1 της πυρουβικής δεϋδρογενάσης (PDK 1), της γαλακτικής δεϋδρογενάσης Α (LDHA) και της COX4-2 υπο-ομάδας της κυττοχρωμικής οξειδάσης. Η PDK 1 μέσω φωσφορυλίωσης αδρανοποιεί την πυρουβική δεϋδρογενάση και αναστέλλει τη μετατροπή του πυρουβικού σε ακετυλο-συνένζυμο Α. Σε συνδυασμό με τη LDHA, η οποία μετατρέπει το πυ- ρουβικό σε γαλακτικό, ελαττώνεται η παραγωγή και η περαιτέρω μεταφορά των NADH και FADH2 στην αλυσίδα ηλεκτρονίων κατά την οξειδωτική φωσφορυλίωση, λόγω μειωμένης εισόδου του ακετυλοσυνένζυμου Α στον κύκλο του Krebs. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η ελάττωση παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου.

      Επιπρόσθετα, ο HIF-1α επάγει την υπο-ομάδα COX4-2 η οποία βελτιώνει τη δραστικότητα του ενζύμου της κυττοχρωμικής οξειδάσης σε συνθήκες υποξίας, ενώ παράλληλα, μέσω μίας μιτοχονδριακής πρωτεάσης, διασπά την υπο-ομάδα COX4-1 που λειτουργεί σε συνθήκες φυσιολογικής συγκέντρωσης οξυγόνου27. Ο HIF-1α σχετίζεται με επιπλέον προσαρμοστικούς μηχανισμούς κατά την υποξία μέσω αυξημένης έκφρασης του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) που οδηγεί σε νέο-αγγειογένεση, του μεταφορέα της γλυκόζης 1 (GLUT-1) που αυξάνει την κυτταρική πρόσληψη της γλυκόζης, των γλυκολυτικών ενζύμων που διευκολύνουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης και της ερυθροποιητίνης που αυξάνει την αιμοποίηση και την ικανότητα μεταφοράς οξυγόνου στους ιστούς (Πίνακας 1)28.

 

3. Κυτταρικός θάνατος και χρόνια φλεγμονώδη αντίδραση

 

       Η χρόνια υποξία επάγει την τοπική παραγωγή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) σε διάφορα όργανα, όπως οι νεφροί, οι πνεύμονες και η καρδιά, διαμέσου της ρύθμισης των γονιδίων που σχετίζονται με την έκφραση του αγγειοτενσινογόνου και των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης AT 1 και AT 2. Η έντονη έκφραση του δεύτερου υπότύπου υποδοχέα είναι υπεύθυνη για την αύξηση του κυτταρικού αποπτωτικού θανάτου, λόγω της διέγερσης της παραγωγής των ROS, μέσω της αυξημένης δραστικότητας της NADPH οξειδάσης29,30. Ο HIF-1α μπορεί επίσης να προκαλέσει κυτταρική απόπτωση σταθεροποιώντας το προϊόν του κατασταλτικού γονιδίου των όγκων p53. Αυτή η πρωτεΐνη αυξάνει την απόπτωση, ρυθμίζοντας τη δραστικότητα της πρωτεΐνης Bax8. Έχει αποδειχθεί ότι η υποξία λειτουργεί διαμέσου οδών ενεργοποίησης κοινών με αυτών που χρησιμοποιούνται από τον TNF και την IL-1. Και οι δύο κυτταροκίνες μεταδίδουν σήματα μέσω του κύκλου της σφιγγομυελίνης (SM)-κεραμίδης, όπου η δεύτερη προέρχεται από τη μεμβρανική SM και επάγοντας διαδοχικά διαφορετικές κινάσες και φωσφολιπάσες οδηγούν στην ενεργοποίηση του παράγοντα NF-kB. Ο τελευταίος αποτελείται από ένα ετεροδιμερές p50-p65 που παραμένει στο κυττοδιάλυμα συνδεδεμένο με την πρωτεΐνη ΙκΒ.

      Η φωσφορυλίωση της τελευταίας σε συνθήκες υποξίας, αλλά και η αύξηση των ROS οδηγούν στη διάσπασή της από το πρωτεόσωμα και είσοδο του διμερούς p50-p65 στον πυρήνα του κυττάρου. Το αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίηση πολλών γονιδίων που σχετίζονται με την ανοσολογική απάντηση του οργανισμού, η παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και η αυτοκρινής, παρακρινής ή ενδοκρινής δράση τους με τελικό αποτέλεσμα την κινητοποίηση μίας συστηματικής φλεγμονής31. Σε κυτταρικό επίπεδο, ο NF-kB θεωρείται ως παράγοντας επιβίωσης καθώς μπορεί να αναστείλει την απόπτωση μέσω της υπερέκφρασης του αντίαποπτωτικού παράγοντα bcl-2 και των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών ΙΑΡ-1 και ΙΑΡ-2 ή να την επάγει μέσω αυξημένης έκφρασης του Fas Ligand (NF-Kb paradox), κάτι που σε σημαντικό βαθμό εξαρτάται από τη φύση του εκλυτικού παράγοντα. Επιπλέον, φαίνεται ότι η αναστολή της δράσης του πριν την εφαρμογή κάποιου φλεγμονώδους ερεθίσματος λειτουργεί κυτταροπροστατευτικά και το παραπάνω αποτέλεσμα αποδίδεται στην ανασταλτική δράση των heat shock proteins (HSPs) επί της ικανότητας σύνδεσής

  Πινακας 1. Γνωστοί γονιδιακοί στόχοι (προϊόντα γονιδίων) του HIF-1.
 Αδενυλική κινάση 3  Αυξητικός παράγοντας της ινσουλίνης (IGF-2)
 α1Β -αδρενεργικοί υποδοχείς  IGF δεσμευτική πρωτεΐνη 1
 Αδρενομεντουλίνη  IGF δεσμευτική πρωτεΐνη 3
 Αλδολάση A  Γαλακτική δεϋδρογενάση A
 Αλδολάση C  Συνθάση του νιτρικού οξειδίου 2 (NOS 2)
 Καρβονική ανυδράση IX   p 21
 Καρβονική ανυδράση XII
 p 35srj
 Σερουλοπλασμίνη  Φωσφωφρουκτοκινάση L
 Ενδοθηλίνη-1 (ET-1)  Κινάση της φωσφωγλυκεραλδεϋδης 1
 Ενολάση 1 (ENO1)  Αναστολέας του ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 (PAI-1)
 Ερυθροποιητίνη (EPO)  Αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF-B)
  Μεταφορέας γλυκόζης (GLUT-1)  Πυρουβική κινάση M
 Δεϋδρογενάση της φωσφορικής γλυκεραλδεύδης  Υποδοχέας τρανσφερίνης 
 Οξυγενάση της αίμης 1 (HO-1)  TGF-α
 Εξοκινάση 1  VEGF
 Εξοκινάση 2  Flt-1

του στο DNA του κυτταρικού πυρήνα (HSP paradox)32. Ο συγκεκριμένος παράγοντας είναι επίσης υπεύθυνος για τη μεταγραφή της κυκλο-οξυγενάσης-2 (COX-2), η οποία επηρεάζει γονιδιακά την παραγωγή της μεταλλοπρωτεϊνάσης 2 της εξωκυττάριας ουσίας33. Η κλινική σημασία των παραπάνω μηχανισμών θα μπορούσε να σχετίζεται με την αυξημένη καρδιακή, νεφρική και ακόμη παγκρεατική βλάβη λόγω αποπτωτικού ή νεκρωτικού κυτταρικού θανάτου, σε συνθήκες χρόνιας υποξίας34.

 

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΥΠΟΞΙΑΣ ΣΤΗ ΧΑΠ

 

1. Αλλαγές στη συστηματική και πνευμονική κυκλοφορία

 

      Η πλέον σημαντική κλινική κατάσταση που σχετίζεται με χρόνια κυτταρική ένδεια οξυγόνου είναι η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Στις συνθήκες μειωμένης συγκέντρωσης οξυγόνου και υπερκαπνίας που χαρακτηρίζουν τη νόσο, η συστηματική κυκλοφορία εκδηλώνει μία ελαττωμένη απαντητικότητα μετά από μακροχρόνια έκθεση σε υποξικό ερέθισμα. Σε αυτές τις καταστάσεις, η απάντηση των αγγείων σε χορήγηση φαινυλεφρίνης μειώνεται σημαντικά, τόσο σε πειραματικά μοντέλα όσο και σε μελέτες σε ανθρώπους. Αν και η οξεία υποξία μέσω της υπερπόλωσης των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VCMs) προκαλεί μείωση της εισόδου ασβεστίου μετά τη χορήγηση φαινυλεφρίνης, κατά τη διάρκεια της χρόνιας υποξίας και μετά την αποκατάσταση των αποθηκών του οξυγόνου, η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών παραμένει προβληματική35,36. Φαίνεται ότι το ενδοθήλιο ευθύνεται για την υπερπόλωση των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων.

      Διάφορες μελέτες υποθέτουν ότι ο σημαντικότερος αιτιολογικός παράγοντας είναι η επαγώμενη από τον HIF-1α πρωτεΐνη οξυγενάση της αίμης 1 (ΗΟ-1). Η δράση της περιλαμβάνει τη διάσπαση της αίμης και την παραγωγή της χολοπρασίνης, που διαθέτει αντιοξειδωτικές ικανότητες και του μονοξειδίου του άνθρακα (CO), το οποίο ως αέριο διαχέεται διαμέσου των μεμβρανών και προκαλεί αγγειοχάλαση, ακριβώς όπως και το ΝΟ36,37. Παρά την ελαττωματική αγγειοσύσπαση, οι χρόνιες υποξικές καταστάσεις δεν διαφέρουν από τις συνθήκες φυσιολογικών αποθηκών οξυγόνου, σε ότι αφορά τις τιμές της μέσης αρτηριακής πίεσης. Αυτό το μάλλον αναπάντεχο εύρημα ενδεχομένως προκύπτει ως αποτέλεσμα in vivo μηχανισμών που απoσκοπούν στην αντιρρόπηση της μειωμένης ευαισθησίας των αγγείων σε αγγειοσυσπαστικά ερεθίσματα. Φαίνεται ότι τα χαμηλά επίπεδα της PaO2 αυξάνουν την ευαισθησία των περιφερικών χημειοϋποδοχέων στην υποξία και ευθύνονται για τη συμπαθητική υπερδραστηριότητα που παρατηρείται σε συνθήκες χρόνιας ένδειας οξυγόνου. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την αυξημένη γλοιότητα του αίματος, λόγω του υψηλού αιματοκρίτη και την αυξημένη δέσμευση του ΝΟ, ως αποτέλεσμα των υψηλών συγκεντρώσεων της αιμοσφαιρίνης38,39. Εκτός από τις αντικρουόμενες επιπτώσεις της υποξίας σε διαφορετικά αγγειακά δίκτυα, φαίνεται ότι η πνευμονική κυκλοφορία επηρεάζεται με έναν σαφώς πιο περίπλοκο τρόπο. Πολλά πειραματικά δεδομένα συνηγορούν στο ότι εκτός από τον HIF-1α υπάρχουν επιπλέον οι πρωτεΐνες HIF-2α και HIF-3α, με παρόμοια αλληλουχία με τον HIF-1α. Οι εν λόγω πρωτεΐνες σχηματίζουν διμερή με τον HIF-1β και συνδέονται στις ίδιες αλληλουχίες του DNA, όπως και τα ετεροδιμερή που περιλαμβάνουν τους παράγοντες HIF-1α και HIF-1β. Αν και ο ρόλος τους στη πνευμονική υπέρταση παραμένει ασαφής, φαίνεται ότι η υποξία προκαλεί εκπόλωση των πνευμονικών αρτηριακών λείων μυϊκών κυττάρων (PASMC), είτε μέσω του HIF-1α, οδηγώντας στην αδρανοποίηση των μεμβρανικών κανα- λιών KV και στην αυξημένη είσοδο Ca++ , είτε μέσω του HIF-2α, ο οποίος επάγει την παραγωγή της ενδοθηλίνης 1 (ΕΤ-1) στα πνευμονικά ενδοθηλιακά κύτταρα (PAEC).

      Η ΕΤ-1 εκκρινόμενη από τα παραπάνω κύτταρα συνδέεται με τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης τύπου Α που εντοπίζονται στα PASMC και διεγείρει τη μεμβρανική εκπόλωση και την υπερτροφία τους (Εικόνα 2)24,40. Εκτός από την εκπόλωση των PASMC η υποξία επηρεάζει τη διαφοροποίηση των πνευμονικών αρτηριακών λείων μυικών κυττάρων επάγοντας την κυκλο-οξυγενάση τύπου 2 (COX-2), η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην παραγωγή των αντιυπερπλαστικών προσταγλανδινών PGE2 και PGI2 41. Η υπεροικογένεια (superfamily) του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα β (transforming growth factor beta-TGF-bs) περιλαμβάνει διάφορες πρωτεΐνες, οι οποίες εκκρίνονται από τα PASMC σε συνθήκες ένδειας οξυγόνου. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τον ρόλος τους στην επαγωγή της COX-2 και την προληπτική τους δράση στην αυξημένη υπερτροφία του λείου μυικού χιτώνα των πνευμονικών αγγείων που προκαλείται από τη χρόνια υποξία42. Επιπλέον, ο συνδυ- ασμός TGF beta και υποξίας λειτουργεί συνεργικά στην πρόκληση απόπτωσης στα ενδοθηλιακά κύτταρα43. Η χρόνια υποξία δεν προκαλεί μόνο πνευμονική υπέρταση και αγγειακή αναδιάταξη αλλά επηρεάζει επίσης και τα επίπεδα του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (ANP), το οποίο έχει αποδειχθεί ότι συμπεριφέρεται ως εκλεκτικός

παράγοντας χάλασης των πνευμονικών αρτηριών, ανταγωνίζοντας έτσι τους παθογενετικούς μηχανισμούς της αγγειοσύσπασης. Διαφορετικά πειραματικά δεδομένα έχουν αποδείξει ότι η χρόνια υποξία ελαττώνει την έκφραση του υποδοχέα C του νατριουρητικού πεπτιδίου (NPR-C), ο οποίος ευθύνεται για την κυτταρική ενσωμάτωση και την επακόλουθη λυσοσσωμική αποδόμηση του ANP, ενώ άλλοι ερευνητές υποστηρίζουν αυξημένη απελευθέρωσή του από τα κολπικά μυοκαρδιακά κύτταρα44. Ένα άλλο ευρέως γνωστό βιολογικό παράδοξο της πνευμονικής υπέρτασης αφορά την αυξημένη έκφραση των ισομορφών της συνθετάσης του ΝΟ (NOS), παρά την άνοδο της πνευμονικής πίεσης και τη μειωμένη παραγωγή του νιτρικού οξειδίου. Πρόσφατα, παρατηρήθηκε ότι σε αυτές τις περιπτώσεις υπάρχει αύξηση της συγκέντρωσης ενός ενδογενούς αναστολέα της NOS που αποκαλείται ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA), είτε λόγω αυξημένης μεθυλίωσης των ομάδων αργινίνης στις πρωτεΐνες, είτε λόγω ελαττωμένου μεταβολισμού της ADMA45.

 

2. Η επίδραση της χρόνιας υποξίας στους χημειοϋποδοχείς οξυγόνου

 

      Η έκθεση σε χαμηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου επάγει διάφορα αντανακλαστικά των χημειοϋποδοχέων με σκοπό την αύξηση του αερισμού. Σε συνθήκες χρόνιας ένδειας οξυγόνου η αύξηση του αερισμού είναι μεγαλύτερη, για τον ίδιο βαθμό υποξίας, συγκριτικά με καταστάσεις που αφορούν μία οξεία (λεπτά) ελάττωση του οξυγόνου στον οργανισμό. Αυτό το φαινόμενο αποκαλείται εγκλιματισμός του αερισμού στην υποξία (ventilatory acclimatization to hypoxia-VAH) και οφείλεται σε διάφορους νευροβιολογικούς μηχανισμούς που επιφέρουν μία αυξημένη πλαστικότητα, τόσο στο επίπεδο των περιφερικών χημειοϋποδοχέων στα καρωτιδικά σωμάτια, όσο και στο επίπεδο των αναπνευστικών κέντρων στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ). Η προγενέστερη θεωρία σύμφωνα με την οποία η μεταβολή του pH του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) επηρεάζει την εκφόρτιση των κεντρικών χημειοϋποδοχέων δεν επιβεβαιώθηκε πειραματικά. Αντιθέτως, τα περισσότερα πειραματικά δεδομένα συνηγορούν για μία αυξημένη ευαισθησία των καρωτιδικών σωματίων στο οξυγόνο σε συνθήκες χρόνιας υποξίας. Αυτή οφείλεται: 1. σε σημαντικές ιστολογικές μεταβολές, όπως πχ υπερτροφία των κυττάρων τύπου Ι των καρωτιδικών σωματίων και αύξηση του αριθμού των χασματικών διασυνδέσεων (gap junctions) μεταξύ τους, κάτι που έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την ευαισθησία τους στο οξυγόνο, 2. σε μεταβολές της πυκνότητας διαφόρων ιοντικών καναλιών, όπως π.χ. ελάττωση των καναλιών καλίου, αύξηση των καναλιών νατρίου και ασβεστίου, με αποτέλεσμα την ευκολότερη εκφόρτιση των κυττάρων τύπου Ι και μετάδοση του δυναμικού ενεργείας μέσω του γλωσοφαρυγγικού νεύρου, σε αναπνευστικά κέντρα του ΚΝΣ, 3. στην αυξημένη έκφραση των υποδοχέων ΕΤ-1 και ΕΤΑ της ενδοθηλίνης στην επιφάνεια των κυττάρων Ι των καρωτιδικών σωματίων, με αποτέλεσμα την αυξημένη είσοδο ασβεστίου στα κύτταρα κατόπιν διέγερσης από την ενδοθηλίνη και τελικά, την ταχύτερη και ισχυρότερη εκπόλωση. Εκτός από την αυξημένη ευαισθησία της περιφέρειας, φαίνεται ότι το ΚΝΣ αντιδρά ευκολότερα σε συνθήκες χρόνιας υποξίας με αύξηση του αερισμού, καθώς η χορήγηση δοξαπράμης αυξάνει πειραματικά τον αερισμό συγκριτικά με καταστάσεις οξείας ανεπάρκειας σε οξυγόνο, χωρίς να μεταβάλλεται η δράση της στα καρωτιδικά σωμάτια46,47. Τα παραπάνω δεδομένα πρέπει να χρησιμοποιηθούν με περίσκεψη για την εξαγωγή συμπερασμάτων σε ασθενείς με ΧΑΠ, καθώς προέρχονται από διαφορετικά πειραματικά μοντέλα (διαφορετικά είδη πειραματόζωων), η συμπεριφορά των χημικών αντανακλαστικών τόξων διαφοροποιείται μεταξύ ασθενών, ενώ η ποικιλομορφία των διαταραχών οξυγόνωσης και μηχανικής του πνεύμονα μπορούν να προκαλέσουν μη συγκρίσιμες απαντήσεις από πλευράς περιφερικών χημειοϋποδοχέων47.

 

3. Νευρο-ορμονικές προσαρμογές

 

      Σε ασθενείς με ΧΑΠ ο βαθμός της υποξίας είναι αντιστρόφως ανάλογος με τα επίπεδα της νοραδρεναλίνης του πλάσματος. Το ίδιο ισχύει αναφορικά με τη σχέση αδρεναλίνης στο μικτό φλεβικό αίμα και του αρτηριακού κορεσμού σε οξυγόνο, υποδηλώνοντας μία χρόνια ενεργοποίηση του συμπαθητικού συστήματος48. Παράλληλα, τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης (ΑVP) μεταβάλλονται αντίστροφα σε σχέση με τις τιμές της PaO2. Οι αυξημένες τιμές βαζοπρεσσίνης παραπέμπουν σε μία προβληματική ικανότητα απέκκρισης ύδατος και νατρίου από τους νεφρούς49. Σύμφωνα με την ‘αγγειακή θεωρία` περί ανάπτυξης της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και του περιφερικού οιδήματος σε ασθενείς με ΧΑΠ, η χρόνια υποξία και υπερκαπνία οδηγούν σε μία πτώση των συστηματικών περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων μέσω διαστολής των τριχοειδικών σφιγκτήρων. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μία σχετική υπο-ογκαιμία (ελάττωση του δραστικού ενδαγγειακού όγκου αίματος) με συνέπεια τη μαζική κατακράτηση νατρίου από τους νεφρούς, λόγω ενεργοποίησης του συμπαθητικού συστήματος, του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και της μη ωσμωτικής παραγωγής βαζοπρεσσίνης. Παράλληλα, αυξάνεται η συστολική πίεση της πνευμονικής αρτηρίας, την οποία ανταγωνίζεται η αυξημένη απέκκριση του κολπικού νατριουρητικού πολυπεπτιδίου (ΑΝΡ). Εντούτοις, αυτό το μόριο επάγει μία σύσπαση των συστηματικών μετατριχοειδικών φλεβιδίων, οδηγώντας σε αυξημένη εξαγγείωση και διατριχοειδική διακίνηση υγρών εν μέσω των διαφορετικών κυτταρικών διαμερισμάτων (ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια επεισοδίων βαριάς υποξίας).

      Με βάση την παραπάνω θεωρία, εικάζεται ότι η χρόνια πνευμονική καρδία δεν αποτελεί μία πρωτοπαθή καρδιαγγειακή διαταραχή (η καρδιακή παροχή διατηρείται εντυπωσιακά σταθερή στη ΧΑΠ) αλλά μία κατάσταση υπερογκαιμίας λόγω ενεργοποίησης των αντιρροπιστικών μηχανισμών κατακράτησης νατρίου50. Εκτός από τις ορμόνες που σχετίζονται με την ομοιοστασία του ύδατος και των ηλεκτρολυτών φαίνεται ότι η ΧΑΠ συνδυάζεται και με άλλες ορμονικές μεταβολές που αφορούν κυρίως τη σχέση αναβολικών (αυξητική ορμόνη, τεστοστερόνη) και καταβολικών ορμονών (πχ θυρεοειδείς ορμόνες). Σε μερικές μελέτες έχει περιγραφεί μία καταστολή του άξονα αυξητικής ορμόνης (Growth hormone-GH)-αυξητικού παράγοντα τύπου ινσουλίνης-1 (insulin-like-growth factor-1-ΙGF-1), ενώ άλλοι ερευνητές υποστηρίζουν αύξηση της GH σε υποξαιμικούς ασθενείς με ΧΑΠ, η οποία αποδίδεται σε μία μη ειδική απάντηση του οργανισμού στο stress, συνδυαζόμενη με υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας σε παρουσία πνευμονικής υπέρτασης51. Σχετικά με τα επίπεδα των Τ3 και Τ4 ορμονών υποστηρίζεται ότι συσχετίζονται θετικά με την PaO2, ειδικά σε ασθενείς με βίαιο εκπνευστικό όγκο (FEV1) <50% του προβλεπόμενου52. Τέλος, χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης ανευρίσκονται σε συνθήκες χρόνιας υποξίας, αποδιδόμενα σε συστηματική λήψη κορτικοστεροειδών, σε αυξημέ- να επίπεδα του TNF-α και σε ελαττωμένα επίπεδα της λεπτίνης, παράγοντες που αυξάνονται στο πλαίσιο μίας συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης και προάγουν τον καταβολισμό51.

 

4. Ιστική ίνωση-αγγειακή αναδιάταξη

 

      Η χρόνια υποξία αυξάνει τα επίπεδα του mRNA του κολλαγόνου τύπου IV, της φιμπρονεκτίνης και της λαμινίνης της εξωκυττάριας ουσίας. Ιδιαίτερα, η σπειραματική σκλήρυνση και η διαμεσοσωληναριακή ίνωση συνιστούν ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα κατά την εξέλιξη της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. O HIF-1 ανευρίσκεται σε διάφορα ενδοθηλιακά, σπειραματικά και κύτταρα του διάμεσου ιστού των νεφρών ασκώντας μία διττή δράση. Αφενός επάγει την έκφραση διαφόρων γονιδιακών προϊόντων που αυξάνουν την απόδοση οξυγόνου, πχ ερυθροποιητίνη και αφετέρου, προάγει την ανάπτυξη ινώδους ιστού μέσω αυξημένης έκφρασης του αυξητικού παράγοντα του συνδετικού ιστού (connective tissue growth factor-CTGF), του ιστικού αναστολέα της μεταλλοπρωτεϊνάσης τύπου 1 (tissue inhibit-tor of matrix metalloproteinase 1-TIMP-1) και του αναστολέα του ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 (Plasminogen activator inhibitor 1-PAI-1)53. Επιπλέον, η μετάπτωση των επιθηλιακών σε μεσεγχυματικά κύτταρα (epithelial-to-mesenchymal transition-EMT) μέσω του HIF-1 αποτελεί έναν μηχανισμό που έχει αποτελέσει τα τελευταία χρόνια πεδίο εντατικής έρευνας, καθώς έχει συσχετιστεί με την καρκινογένεση και την αυξημένη ίνωση στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ)54. Φαίνεται ότι η υποξία επάγει ένα σύνολο από επιπλέον αυξητικούς παράγοντες, όπως ο TGF-β1 στα μεσαγγειακά κύτταρα, στους δερματικούς ινοβλάστες και στα ηπατοκύτταρα και η οστεοποντίνη (ΟΡΝ), η οποία δρα χημειοτακτικά έναντι των μονοπύρηνων/μακροφάγων κυττάρων στους τοπικούς ιστούς. Τόσο ο TGF-β1 όσο και η ΟΡΝ αναστέλλουν την παραγωγή του ΝΟ και διεγείρουν την κυτταρική ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας55.

      Την ίδια στιγμή, η υποξία αναστέλλει τη διαρκώς εκφραζόμενη ενδοθηλιακή συνθετάση του ΝΟ (eNOS) και προάγει την αγγειοσυσπα- στική δράση της ενδοθηλίνης 1 και του αιμοπεταλειακού αυξητικού παράγοντα Β (PDGF-B), τους οποίους ανταγωνίζεται το ΝΟ, υπό φυσιολογικές συνθήκες. Οι παραπάνω μηχανισμοί προάγουν την αγγειακή αναδιάταξη και την υπερτροφία των λείων μυϊκών κυττάρων56. Ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (vascular endothelial growth factor-VEGF) είναι ένας ακόμη παράγοντας που επάγεται σε συνθήκες χρόνιας υποξίας. Παράγεται ως επί τω πλείστον από τα λεία μυϊκά κύτταρα του τοιχώματος των αγγείων και ασκεί αυξητική παρακρινή δράση επί τον ενδοθηλιακών κυττάρων. Εντούτοις, φαίνεται ότι σε συνθήκες υποξίας επάγεται η έκφραση του VEGF στα ίδια τα ενδοθηλιακά κύτταρα, συμβάλλοντας έτσι με περισσότερο αποτελεσματικό τρόπο στη νέο-αγγείωση. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν ότι ο μηχανισμός αυξημένης παραγωγής του VEGF είναι παρόμοιος με τον αντίστοιχο μηχανισμό που διέπει την παραγωγή της ερυθροποιητίνης (ΕΡΟ). Πιθανολογείται ότι η υποξία μετατοπίζει τον δισθενή σίδηρο από τον πορφυρινικό δακτύλιο μίας αιμοπρωτεΐνης, κλειδώνοντάςτην έτσι σε μία αναχθείσα μορφή. Η παραπάνω μεταβολή επιφέρει αυξημένη παραγωγή αλλά και έκκριση τόσο της ΕΡΟ όσο και του VEGF. Παράλληλα, η υποξία αυξάνει την έκφραση των υποδοχέων του VEGF στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ενισχύοντας έτσι, μέσω αυτοκρινούς δράσης, τη λειτουργικότητά του57.

 

5. Γονιδιακές μεταλλάξεις

 

      Οι χρόνιες υποξικές καταστάσεις μπορούν επίσης να προάγουν μία νεοπλασματική εξεργασία μέσω γονιδιακών μεταβολών στα καρκινικά κύτταρα και επιλογής συγκεκριμένων κλώνων28. Η υποξία, με ή χωρίς επαναοξυγόνωση προκαλεί αστάθεια του γονιδιώματος μέσω σημειακών μεταλλάξεων, γονιδιακών ενισχύσεων και χρωματοσωμικών ανακατατάξεων. Η ένδεια οξυγόνου μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μεταβολικές βλάβες των βάσεων του DNA, ανεπαρκή επιδιόρθωσή τους, λάθη κατά την αντιγραφή ή και όλα μαζί, λόγω του οξειδωτικού stress. Η πιο συχνή από αυτές τις μεταλλάξεις είναι η παραγωγή της 8-υδροξυγουανίνης, η οποία έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται λανθασμένα με την αδενίνη και οδηγεί σε αναστροφές τύπου G:C προς T:A. Ρήξεις των νουκλεοτιδικών αλύσων μπορεί να συμβούν ως αποτέλεσμα αυξημένης έκφρασης μίας ενδογενούς ενδονουκλεάσης. Η καταληκτική επίδραση των προκαλούμενων από την υποξία μεταλλάξεων είναι μία αύξηση στον αριθμό διαφόρων γονιδιακών παραλλαγών που ασκούν μία ισχυρή εκλεκτική πίεση στα καρκινικά κύτταρα58,59.

 

6. Μυϊκή αδυναμία και απώλεια βάρους

 

      Η καχεξία διαφοροποιείται από τη νηστεία λόγω της εκλεκτικής απώλειας της μυϊκής μάζας έναντι του λίπους, του πρωτεϊνικού υπερκαταβολισμού και της απουσίας απάντησης του οργανισμού σε θρεπτικές παρεμβάσεις60. Μέχρι πρόσφατα η καχεξία σε ασθενείς με ΧΑΠ προσδιορίζονταν με βάση τον σωματικό δείκτη μάζας (BMI <21 Kg/m2). Εντούτοις, η χρήση του δείκτη καθαρής σωματικής μάζας (Lean body mass index-LBMI) φαίνεται περισσότερο αξιόπιστη καθώς δεν επηρεάζεται από την αναλογία λίπους στη συνολική σύσταση του σώματος61. Το γεγονός ότι μόνο 1 στους 4 ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν απώλεια μυικού ιστού παραπέμπει στην ύπαρξη κάποιας πιθανής γενετικής προδιάθεσης για την εκδήλωση του συνδρόμου62. Πρόσφατες έρευνες έχουν συσχετίσει την εμφάνιση πολυμορφισμών στο γονίδιο της IL-1β και του υποδοχέα της βραδυκινίνης με την ανάπτυξη καχεξίας63,64. Στους πιθανούς

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE