Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ο ρόλος του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) στην παθογένεση της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ)
Νικολέττα Ροβίνα
Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί παγκοσμίως ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας, με επίπτωση και θνησιμότητα που συνεχώς αυξάνονται. Ωστόσο, ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός έναρξης και εξέλιξης της νόσου αυτής δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ένας από τους ισχυρότερους παράγοντες αγγειογένεσης, με σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του πνεύμονα και στη φυσιολογία του. Εκφράζεται σε διάφορες περιοχές του πνεύμονα, ενώ έχει φανεί πως διαφορές στην έκφρασή του παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των δυο κύριων φαινότυπων της Χ.Α.Π. (εμφύσημα και χρόνια βρογχίτιδα). Είναι γνωστό, ότι ο VEGF διατηρεί την ομοιόσταση των κυψελιδικών κοιλοτήτων και έτσι, η ελάττωση της έκφρασής του επηρεάζει την παθογένεση του εμφυσήματος. Στο πνευμονικό εμφύσημα πιστεύεται, ότι η απόπτωση των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της ελαττωμένης δραστηριότητας του VEGF επάγει την απόπτωση των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων, αυξάνοντας έτσι, την ευαισθησία των τοιχωμάτων των κυψελίδων στο οξειδωτικό στρες και στις πρωτεάσες. Έτσι, η έλλειψη του VEGF στο εμφύσημα μπορεί να αποτελεί ένδειξη για θεραπεία υποκατάστασής του, ενώ η υπερέκφρασή του στη χρόνια βρογχίτιδα έχει οδηγήσει σε παρεμβάσεις για εξασθένηση της δράσης του. Σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να συνοψίσει το ρόλο του VEGF στην παθογένεση της Χ.Α.Π. σύμφωνα με αυτά που γνωρίζουμε έως τώρα από μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ζώων, αλλά και από κλινικές μελέτες, καθώς και να εστιάσει στις διαγνωστικές και θεραπευτικές του ενδείξεις. Πνεύμων 2008, 21(1):60-67.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (Χ.Α.Π.) αποτελεί παγκοσμίως κύρια αιτία χρόνιας νοσηρότητας και θνησιμότητας. Αν και ο επιπολασμός, η νοσηρότητα και η θνησιμότητα της Χ.Α.Π. ποικίλουν από χώρα σε χώρα, σε γενικές γραμμές συσχετίζονται άμεσα με την καπνιστική συνήθεια. Η Χ.Α.Π. είναι μια νόσος που χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ροής με μερική ανταπόκριση στη βρογχοδιαστολή, συνήθως έχει εξελικτική πορεία και παθολογικό φλεγμονώδες πρότυπο στους πνεύμονες. Ένα από τα κύρια παθολογικά ευρήματα της Χ.Α.Π. είναι η χρόνια φλεγμονή, που χαρακτηρίζεται από προσέλκυση φλεγμονωδών κυττάρων - κυρίως ουδετερόφιλων, μακροφάγων και CD8+ T λεμφοκυττάρων στον αυλό και στο τοίχωμα των βρόγχων, των βρογχιολίων και στο πνευμονικό παρέγχυμα1. Σήμερα, η επικρατούσα θεωρία σε σχέση με την παθογένεση της Χ.Α.Π. βασίζεται στη διατάραξη της ισορροπίας μεταξύ πρωτεασών/αντιπρωτεασών στον πνεύμονα 2. Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία, ο αυξημένος αριθμός ουδετερόφιλων και μακροφάγων που επάγονται από το κάπνισμα, οδηγεί σε μεγάλα ποσά πρωτεασών και οξειδωτικών ουσιών που ευθύνονται για την καταστροφή του πνεύμονα3. Το έντονο οξειδωτικό στρες, το οποίο μπορεί να οριστεί ως η αυξημένη έκθεση σε οξειδωτικές ουσίες σε έδαφος ελαττωμένης αντιοξειδωτικής ικανότητας, αναγνωρίζεται ως κύριο χαρακτηριστικό της Χ.Α.Π.4 Σχήμα 1.

Σχημα 1. Αλληλεπίδραση των διαφόρων μηχανισμών που πιστεύεται πως συμμετέχουν στη παθοβιολογία της καταστροφής του πνευμονικού παρεγχύματος.

Ο προοδευτικός περιορισμός της ροής που ανταποκρίνεται μερικώς στα βρογχοδιασταλτικά, αντανακλά εν μέρει την αναδιαμόρφωση των αεραγωγών5. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ο ισχυρότερος ρυθμιστής της αγγειογένεσης6,7, αποτελεί τροφικό παράγοντα απαραίτητο για την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ επάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων8 (Πίνακας 1). Η απομάκρυνσή του οδηγεί σε απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων9,10. Η έκφρασή του VEGF είναι συχνά αυξημένη στα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα και στα νοσήματα που χαρακτηρίζονται από ίνωση, ενώ στην παθογένεση του εμφυσήματος έχει εμπλακεί μέσω των μηχανισμών της απόπτωσης και του οξειδωτικού στρες11-13 (Σχήμα 1). Το κάπνισμα αυξάνει τα επίπεδα του VEGF, τόσο στο αίμα14 όσο και στα προκλητά πτύελα, ακόμη και στους υγιείς καπνιστές15. Αν και τα στοιχεία γύρω από τη συμβολή του VEGF στην παθογένεση της Χ.Α.Π. αυξάνονται, ο ρόλος του στα διάφορα στάδια της νόσου φαίνεται να είναι διαφορετικός. Έχει προταθεί, πως η επίδρασή του είναι βλαπτική στο βρογχικό δέντρο και προστατευτική στις κυψελίδες16. Πρόσφατες αναφορές υποδεικνύουν, πως ο VEGF διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη φυσιολογία της δευτεροπαθούς πνευμονικής υπέρτασης στη Χ.Α.Π.17.

Κύτταρα
στόχοι

Ενδοθήλιο
Ενδοθήλιο
Διαπερατότητα
Διαφοροποίηση ανάπτυξης
  Πρόδρομα κύτταρα
μυελού των οστών
Κινητοποίηση
  Λεία μυϊκά αγγειακά
κύτταρα
Αναστολή της απόπτωσης
  Επιθηλιακά
κυψελιδικά κύτταρα
τύπου ΙΙ
Μεταβολισμός
επιφανειοδραστικού
παράγοντα
  Λεμφοκύτταρα Επιβίωση;
  Δενδριτικά κύτταρα Ωρίμανση
  Μακροφάγα Προσκόλληση στα
ενδοθηλιακά κύτταρα
  Μαστοκύτταρα Στρατολόγηση
  Ηωσινόφιλα Χημειοταξία
     

 

Σκοπός της ανασκόπησης αυτής είναι να συνοψίσει το ρόλο του VEGF στην παθογένεση της Χ.Α.Π. από την κλινική σκοπιά, καθώς και τις διαγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές του στη νόσο αυτή.

 

Ο VEGF ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ

O VEGF εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των περιφερικών αεραγωγών, τόσο στον εμβρυϊκό όσο και στο νεογνικό πνεύμονα18,19. Διάφορες συνθήκες ρυθμίζουν την έκφραση του VEGF, μεταξύ των οποίων η υποξία, διάφοροι αυξητικοί παράγοντες και φλεγμονώδεις κυτταροκίνες20. Ο VEGF έχει διάφορες ισομορφές που παράγονται από τη διαφορετική διχοτόμηση του πρωτογενούς mRNA. Τα τμήματα αυτής της διχοτόμησης έχουν διαφορετική έκφραση στην ανάπτυξη του πνεύμονα και στην πνευμονική βλάβη21. Οι δυο κύριοι υποδοχείς του VEGF στον ανθρώπινο πνεύμονα είναι οι VEGFR1 (ή Flt-1) και VEGFR2 (ή KDR, ή Flk-1)22 και ρυθμίζονται από αυτοκρινείς και παρακρινείς μηχανισμούς. Και οι δυο αυτοί υποδοχείς εντοπίζονται στο αγγειακό ενδοθήλιο, αλλά in vivo έχουν διαφορετικές λειτουργίες. Έχει φανεί, πως ο VEGFR2 είναι ο ενεργός υποδοχέας που ευθύνεται για τις κυριότερες δράσεις του VEGF ως προς την αύξηση και τη διαπερατότητα, ενώ ο VEGFR1 θεωρείται πως είναι τροποποιητής του VEGFR2, αναστέλλοντας τους δεσμούς VEGFR2-VEGF. Από μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ποντικών knockout, έχει βρεθεί ότι οι υποδοχείς VEGF παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων και του σχηματισμού των αγγείων23. Πράγματι, ο VEGFR1 αναστέλλει τον αυξημένο πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ ο VEGFR2 επιτρέπει τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων.

Η αγγειογένεση είναι μια πολύπλοκη, πολυεπίπεδη διαδικασία, που περιλαμβάνει δυναμικές αλλαγές στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων, καθώς και μεταξύ κυττάρων, καθώς και αλλαγές στον πολλαπλασιασμό και στη μετανάστευση των κυττάρων, στη στρατολόγηση των περιαγγειακών κυττάρων στήριξης και στη διαδικασία ωρίμανσης. Αυτές οι διαδικασίες ρυθμίζονται από διάφορους αγγειογενετικούς παράγοντες. Ο VEGF είναι ένας από τους πιο ισχυρούς αγγειογενετικούς παράγοντες, και επάγει την αγγειογένεση. Έχει φανεί μάλιστα, ότι η χορήγηση VEGF μπορεί να ξεκινήσει τη διαδικασία σχηματισμού αγγείων, αλλά από μόνος του, επάγει το σχηματισμό διαπερατών αγγείων που είναι ανώριμα ως προς την ανάπτυξή τους και ασταθή (αγγεία με «διαρροές»)24. Η αγγειογενετική βλάστηση (sprouting) είναι ίσως ο κυριότερος μηχανισμός μέσω του οποίου πιστεύεται πως αναπτύσσεται το αγγειακό δίκτυο του πνεύμονα25. Υπάρχουν ανοσοϊστοχημικά στοιχεία που δείχνουν πως ο VEGF συμβάλλει σημαντικά στην αγγειογενετική αυτή «βλάστηση»26.

 

ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΜΠΛΟΚΗΣ ΤΟΥ VEGF ΣΤΗ Χ.Α.Π.

Ι) Αγγειακή θεωρία της παθογένεσης της Χ.Α.Π.

Κάποιες μελέτες δείχνουν ότι το κυψελιδικό τοίχωμα στη Χ.Α.Π. είναι εξαιρετικά λεπτό και σχεδόν πλήρως ανάγγειο27. Αυτό το γεγονός υποδεικνύει, ότι η ελάττωση της παροχής αίματος στα μικρά τριχοειδή αγγεία θα μπορούσε ίσως να επάγει την καταστροφή του κυψελιδικού τοιχώματος. Αυτή η κάπως πρώϊμη αγγειακή υπόθεση γύρω από την παθογένεση της Χ.Α.Π. ενισχύεται από μια πρόσφατη μελέτη, στην οποία φαίνεται, ότι η καταστροφή του πνευμονικού ιστού στη Χ.Α.Π. μπορεί να συνοδεύεται από προοδευτική απώλεια των τριχοειδικών ενδοθηλιακών και κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων, μέσω της διαδικασίας της απόπτωσης28. Ο VEGF επάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και η απομάκρυνση του οδηγεί in vitro και in vivo, σε απόπτωση των κυττάρων10,29. Έτσι, ο VEGF είναι απαιτούμενος τροφικός παράγοντας για την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο Koyama και συν. έδειξαν ότι υπάρχουν ελαττωμένα επίπεδα VEGF στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα των καπνιστών30. Επιπλέον, ο Kasahara και συν. έδειξαν ότι τα επίπεδα του VEGF, του υποδοχέα VEGFR2 και η έκφραση του mRNA του VEGF είναι ελαττωμένα στους πνεύμονες των ασθενών με πνευμονικό εμφύσημα και ότι η ελαττωμένη δραστηριότητα του VEGF συμμετέχει στην παθογένεση του πνευμονικού εμφυσήματος10,12. Μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ζώων δείχνουν, ότι ο VEGF και οι υποδοχείς του έχουν προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη του εμφυσήματος. Για παράδειγμα, ο Kasahara και συνέδειξαν ότι η αναστολή της παραγωγής VEGF με τον ειδικό αναστολέα του υποδοχέα του SU5416, προκαλεί απόπτωση των κυψελιδικών κυττάρων και ανάπτυξη εμφυσήματος σε ποντίκια10.

Παραμένει ωστόσο ασαφές, αν η ελαττωμένη έκφραση του VEGF στο πνευμονικό εμφύσημα είναι η αιτία ή η συνέπεια της νόσου.

 

ΙΙ) Διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ επιπέδων VEGF και ενδοστατίνης στο εμφύσημα

Οι αγγειογενετικοί παράγοντες συμμετέχουν σχεδόν σε όλες τις όψεις της ανάπτυξης του πνεύμονα, καθώς και στις φλεγμονώδεις απαντήσεις του, ενώ όλο και περισσότερο αναφέρεται, πως η διαταραχή αυτών των παραγόντων εμπλέκεται σε ένα μεγάλο αριθμό φλεγμονωδών νοσημάτων16. Η ενδοστατίνη, που είναι το τελικό τμήμα C (20-kDa) του κολλαγόνου XVIII, αναστέλλει την ανάπτυξη και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων, επάγει την απόπτωσή τους31,32 και ανταγωνίζεται άμεσα τις βιολογικές δράσεις του VEGF33. Έχει βρεθεί, ότι στο εμφύσημα ο λόγος των επιπέδων VEGF/ενδοστατίνης είναι ελαττωμένος33 και πιστεύεται πως η επιβίωση των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων εξαρτάται από την τοπική ισορροπία μεταξύ VEGF και ενδοστατίνης. Η ενδοστατίνη που παράγεται στον πνεύμονα ίσως να συμμετέχει σε μια αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση της δραστηριότητας VEGF. Έτσι, η ελάττωση του λόγου VEGF/ενδοστατίνης μπορεί να οδηγεί με τη σειρά του σε απώλεια ενδοθηλιακών κυττάρων στον εμφυσηματικό πνεύμονα. Στα υγιή άτομα, τα επίπεδα του VEGF συσχετίζονται σημαντικά με τα επίπεδα της ενδοστατίνης, κάτι που δεν συμβαίνει στους ασθενείς με εμφύσημα. Αυτό σημαίνει, ότι τα επίπεδα του VEGF και της ενδοστατίνης στους πνεύμονες των υγιών ατόμων ρυθμίζονται από την καλή ομοιόσταση του πνεύμονα κάτι που δε συμβαίνει στους ασθενείς με εμφύσημα, όπου η ομοιόσταση του πνεύμονα είναι παθολογική.

ΙΙΙ) VEGF και οξειδωτικό στρες

Το οξειδωτικό στρες έχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής λειτουργίας και στη διατήρηση της ομοιόστασης. Τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικών ουσιών προκαλούν ιστική βλάβη και ευθύνονται για διάφορα νοσήματα, ενώ έχουν συσχετιστεί επίσης, με την παθογένεση της Χ.Α.Π.4. Συγκεκριμένα, πυροδοτούν την κυτταρική απόπτωση, ενώ θα μπορούσε να θεωρήσει κανείς πως εγκαθίσταται ένας φαύλος κύκλος, επειδή τα κύτταρα που υφίστανται απόπτωση επάγουν οξειδωτικό στρες, που συμβάλλει περαιτέρω στην απόπτωση9. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι το οξειδωτικό στρες και η απόπτωση μαζί, είναι απαραίτητοι και σημαντικοί παίκτες στην παθοφυσιολογία της εγκατάστασης της Χ.Α.Π. Ειδικότερα στη Χ.Α.Π., η αναστολή της δράσης του VEGF πυροδοτεί το οξειδωτικό στρες, που συμμετέχει αιτιολογικά στον κυτταρικό θάνατο που συμβαίνει στις κυψελίδες.

 

Σχημα 2. Η ελαστάση των ουδετερόφιλων (ΝΕ) διασπά τον φωσφατιδυλσερινικό υποδοχέα στα μακροφάγα οδηγώντας σε ελάττωση της απομάκρυνσης των κυττάρων απόπτωσης και επίμονη φλεγμονή. Τα κυτταροτοξικά CD8+ προκαλούν από- πτωση των επιθηλιακών κυττάρων μέσω απελευθέρωσης περ- φορίνης και Granzyme-B. Η αποδόμηση της βασικής μεμβράνης (ΒΜ) από τις μετταλοπρωτεϊνάσες (MMPs)οδηγεί σε απώλεια της σηματοδότησης επιβίωσης και προκαλεί απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων. α1-ΑΤ: α1 αντιθρυψίνη

Το κάπνισμα ελαττώνει την έκφραση και τη σηματοδότηση του VEGF και των υποδοχέων του και αυτό μπορεί να οδηγεί σε εμφύσημα εξαιτίας του θανάτου των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων, που ακολουθείται από προοδευτική εξαφάνιση των κυψελιδικών τοιχωμάτων λόγω της απόπτωσης13,16. Η αναστολή των υποδοχέων του VEGF οδηγεί σε πρόσθετη αύξηση των δεικτών οξειδωτικού στρες, που παίζουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη της Χ.Α.Π.34. Αυτά τα ευρήματα τονίζουν τον κρίσιμο ρόλο του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης στις διευρυμένες και κατεστραμμένες περιοχές που έχουν προκληθεί από την αναστολή των υποδοχέων του VEGF. Τα γεγονότα που πυροδοτούν νωρίς στην αναστολή των υποδοχέων του VEGF τον ενισχυμένο παλίνδρομο φαύλο κύκλο του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης, μπορεί να έχουν αιτιολογική σχέση με την αρχική απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων ή τη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων λόγω της κατάργησης του συστήματος σηματοδότησης του VEGF (Σχήμα 2).

 

Σχημα 3. Επίπεδα VEGF και μηχανισμοί που οδηγούν σε
πνευμονική υπέρταση στη Χ.Α.Π.

ΕΠΙΠΕΔΑ VEGF ΚΑΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ Χ.Α.Π.

 

Έχει φανεί πως οι διαφορές στην έκφραση του VEGF διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των δυο κύριων φαινότυπων της Χ.Α.Π. (εμφύσημα και χρόνια βρογχίτιδα) (Σχήμα 3). Η ιστολογική εξέταση των πνευμόνων έχει δείξει ότι τα τοιχώματα των κυψελίδων στο εμφύσημα είναι εξαιρετικά λεπτά και σχεδόν ανάγγεια. Αντίθετα, στη χρόνια βρογχίτιδα η αγγείωση είναι αυξημένη. Σε μελέτες έχει φανεί, ότι η αγγείωση των κυψελίδων στις δυο αυτές διαφορετικές εκδηλώσεις της Χ.Α.Π. αντικατοπτρίζεται στα επίπεδα του VEGF στα προκλητά πτύελα15-17. Πράγματι, οι συγκεντρώσεις του VEGF στα προκλητά πτύελα είναι σημαντικά αυξημένες σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα15 σε σύγκριση με τους υγιείς, ενώ στο εμφύσημα είναι σημαντικά ελαττωμένες16. Όμοια με τους ασθματικούς ασθενείς, στους βρογχιτιδικούς ασθενείς υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων VEGF και του περιορισμού της ροής, όπως αυτή εκφράζεται με τον FEV1. Αντίθετα, υπάρχει θετική συσχέτιση των επιπέδων του VEGF με τον FEV1 και τη διαχυτική ικανότητα του πνεύμονα (DLCO) στους ασθενείς με εμφύσημα16. Το βρογχικό άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια είναι χρόνιες φλεγμονώδεις νόσοι, στις οποίες εμπλέκεται η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών. Οι δομικές αλλαγές στους αεραγωγούς των ασθματικών ασθενών περιλαμβάνουν την καταστροφή του επιθηλίου, την υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, την εναπόθεση κολλαγόνου κάτω από τη βασική μεμβράνη, την υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών και τη δημιουργία νέων αγγείων35. Παρομοίως, στη χρόνια βρογχίτιδα, η χρόνια φλεγμονή έχει συσχετιστεί με την καταστροφή του επιθηλίου, την υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, τους διογκωμένους υποβλεννογόνιους βλεννοπαραγωγικούς αδένες και την αύξηση των λείων μυών και του συνδετικού ιστού στο τοίχωμα των αεραγωγών1,3,5,36. Οι περιφερικοί αεραγωγοί αποτελούν την κύρια περιοχή απόφραξης στους ασθενείς με Χ.Α.Π. και αυτές οι δομικές αλλαγές στο τοίχωμα των αεραγωγών αποτελούν τη σημαντικότερη αιτία αύξησης της αντίστασης στους περιφερικούς αεραγωγούς ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα36,37. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν, ότι η αύξηση ή η ελάττωση των επιπέδων του VEGF θα μπορούσε να ευθύνεται για τις παθοφυσιολογικές διαφορές που υπάρχουν μεταξύ εμφυσήματος και χρόνιας βρογχίτιδας.

 

ΕΠΙΠΕΔΑ VEGF ΚΑΙ ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΤΗΣ Χ.Α.Π.

Σύμφωνα με τις επικρατούσες θεωρίες για την παθογένεση της Χ.Α.Π. σημαντικό ρόλο στην εγκατάσταση της νόσου κατέχει η παραγωγή οξειδωτικών ουσιών από τα ουδετερόφιλα που πυροδοτούνται από την ιντερλευκίνη-8 (IL-8). Έχει φανεί σε μελέτες, ότι τα επίπεδα της IL-8 αυξάνονται όσο αυξάνεται η βαρύτητα της Χ.Α.Π. και αυτά τα επίπεδα συσχετίζονται με τον περιορισμό της ροής στους ασθενείς με Χ.Α.Π.38. Επίσης, έχει φανεί ότι η ουδετεροφιλική φλεγμονή συσχετίζεται με αυξημένη παραγωγή υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών (peroxynitrite, ONOO-) στους ασθενείς με Χ.Α.Π.39. Τόσο η περίσσεια των υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών, όσο και ο βαθμός της ουδετεροφιλικής φλεγμονής αυξάνονται με τη βαρύτητα της Χ.Α.Π. Αντίθετα, έχει βρεθεί, ότι η αναστολή της δραστηριότητας των υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών ελαττώνεται με τη βαρύτητα της Χ.Α.Π. και αυτό μπορεί να αντανακλά τη βλάβη ή το θάνατο των επιθηλιακών κυττάρων, που πιστεύεται πως ασκούν σημαντική αντιοξειδωτική δράση40,41. Συνεπώς, η ανεπαρκής αναστολή των υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών θα καθιστούσε τα επιθηλιακά κύτταρα ευάλωτα στην κυτταρική βλάβη που διενεργείται μέσω αυτών. Είναι λοιπόν πιθανό, η αύξηση των υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών, αρχικά, να σχετίζεται με αυξημένη απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων ακόμη και σε ασθενείς με ήπια Χ.Α.Π. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η τροποποιημένη λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, που αποτελούν την κύρια θέση παραγωγής του VEGF, μπορεί να ευθύνεται για την ελαττωμένη έκφραση του VEGF και την αυξημένη απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων που παρατηρείται στη Χ.Α.Π. Είναι λογικό λοιπόν, η ελάττωση του αριθμού των ενδοθηλιακών κυττάρων στη Χ.Α.Π. να είναι δευτερογενής της απώλειας των επιθηλιακών κυττάρων, λόγω των αυξημένων επιπέδων υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών. Η ελάττωση των επιπέδων του VEGF οδηγεί σε σημαντική ελάττωση της αναστολής των υπεροξειδικών ριζών νιτρωδών, υποδεικνύοντας ότι η απώλεια των ενδοθηλιακών κυττάρων μπορεί να επιταχύνει τη βλάβη ή το θάνατο των επιθηλιακών κυττάρων. Αυτά τα ευρήματα θέτουν νέα στοιχεία γύρω από τη σχέση που υπάρχει μεταξύ της διαταραχής στην ισορροπία των οξειδωτικών/αντιοξειδωτικών ουσιών και της ομοιόστασης των κυψελιδικών τοιχωμάτων στους πνεύμονες των ασθενών με Χ.Α.Π. που εξαρτάται από τον VEGF. Έχει παρατηρηθεί μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ VEGF και οξειδωτικού στρες στη Χ.Α.Π., καθώς όταν τα επίπεδα VEGF ελαττώνονται το οξειδωτικό στρες αυξάνεται αντιστρόφως με τη βαρύτητα της νόσου11. Πιθανολογείται, πως η βλάβη των επιθηλιακών κυττάρων που διαμεσολαβείται από το οξειδωτικό στρες ίσως να επάγει την ελάττωση των επιπέδων του VEGF στον πνεύμονα, οδηγώντας στην εγκατάσταση της Χ.Α.Π. (Σχήμα 4).

 

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ VEGF ΣΤΗ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΤΗΣ Χ.Α.Π.

Η Χ.Α.Π. προκαλείται κυρίως από το κάπνισμα, που επάγει στον πνεύμονα χρόνια φλεγμονή. Με το χρόνο, η χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών οδηγεί σε χρόνια βρογχίτιδα, η οποία συνοδεύεται από δομικές αλλαγές στους αεραγωγούς, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης του αριθμού των λείων μυϊκών ινών και του συνδετικού ιστού στο τοίχωμα των αεραγωγών42. Επιπλέον, προηγούμενες παρατηρήσεις υποδεικνύουν, ότι οι πνευμονικές αρτηρίες σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα έχουν αυξημένη διάσπαρτη διήθηση από ενεργοποιημένα T λεμφοκύτταρα43. Έτσι, η ενεργός φλεγμονή των αεραγωγών μπορεί να επηρεάζει την αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αγγείων στη χρόνια βρογχίτιδα. Μέχρι σήμερα, έχει φανεί, πως η φλεγμονή των αεραγωγών συμμετέχει στην παθογένεση κάποιων τύπων πνευμονικής υπέρτασης44. Διάφορες μελέτες στους πνεύμονες ασθενών με ήπια Χ.Α.Π. έχουν δείξει προφανείς διαταραχές στη δομή των πνευμονικών αρτηριών, στις περισσότερες περιπτώσεις με πάχυνση της εσωτερικής στιβάδας45. Έχει ενδιαφέρον, ότι το μέγεθος της πάχυνσης της εσωτερικής στιβάδας συσχετίζεται με το μέγεθος της φλεγμονώδους διήθησης στους μικρούς αεραγωγούς, υποδεικνύοντας ότι για την αναδιαμόρφωση των αγγείων των πνευμονικών αγγείων μπορεί να ευθύνεται και η φλεγμονώδης διαδικασία46.

Πρόσφατα, βρέθηκε ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της πνευμονικής υπέρτασης και των επιπέδων του VEGF στα προκλητά πτύελα ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα, πριν και μετά την άσκηση17. Όλες οι προηγούμενες μελέτες που διερευνούσαν την αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αγγείων είχαν βασιστεί στην εξέταση της ιστολογικής διήθησης χρησιμοποιώντας βιοψίες πνεύμονα. Όμως, βρέθηκε ότι η δοκιμασία κόπωσης με ταυτόχρονη χορήγηση οξυγόνου είναι μια αξιόπιστη μέθοδος αξιολόγησης του βαθμού της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων. Ο Kubo και συν.47 έδειξαν ότι η αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αγγείων σχετίζεται στενά με την πνευμονική υπέρταση που επάγεται από την άσκηση, χρησιμοποιώντας την αιμοδυναμική μελέτη των πνευμονικών αγγείων και ιστολογικές εξετάσεις της μορφολογίας των αγγείων. Με βάση αυτά τα ευρήματα, καθορίστηκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του VEGF και του βαθμού της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα. Υψηλά επίπεδα έκφρασης των υποδοχέων VEGF στα πνευμονικά αγγεία έχουν παρατηρηθεί στα αγγεία των λείων μυών και των ενδοθηλιακών κυττάρων των αρτηριών με διάμετρο περίπου 200 μm, που είναι γνωστό πως παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της πίεσης της πνευμονικής κυκλοφορίας και των αγγειακών αντιστάσεων. Έτσι, η αυξημένη έκφραση του VEGF στους αεραγωγούς ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο ή ακόμη και παθολογικό πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων των πνευμονικών αγγείων. Αυτά τα ευρήματα σηματοδοτούν το ενδεχόμενο, τα επίπεδα του VEGF στα προκλητά πτύελα να αποτελούν ένα μη επεμβατικό δείκτη της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα. Επιπλέον, ο VEGF έχει βρεθεί πως συμμετέχει στην αναδιαμόρφωση των αγγείων στη δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση, που χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων. Αντίστοιχα, έχει υποτεθεί ότι ο VEGF θα μπορούσε να παίζει ρόλο στην παθογένεση του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων που παρατηρείται στις πνευμονικές αρτηρίες. Τα αποτελέσματα αυτά δίνουν έναυσμα για τη διερεύνηση των μηχανισμών και της θεραπείας της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα.

ΠΙΘΑΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΟΥ VEGF ΣΤΗ Χ.Α.Π. - ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΟΜΑΣΤΕ ΣΗΜΕΡΑ;

Όπως είναι γνωστό, η Χ.Α.Π. είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από προοδευτική απόφραξη των αεραγωγών. Σε αντίθεση όμως με το άσθμα, στη Χ.Α.Π. οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες μάλλον δεν είναι αποτελεσματικές στο να βελτιώσουν τα χρόνια συμπτώματα και να μειώσουν τη φλεγμονή, την έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας και την αναδιαμόρφωση των αεραγωγών. Υπάρχει αναγκαιότητα λοιπόν, παρασκευής φαρμάκων που να στοχεύουν ειδικά στην αναδιαμόρφωση και στη χρόνια φλεγμονή, προλαμβάνοντας την καταστροφή του πνευμονικού ιστού και την προοδευτική έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας.

Μέχρι σήμερα έχουν παρασκευαστεί διάφορες φαρμακευτικές ουσίες που ελαττώνουν την αύξηση των όγκων και τις μεταστάσεις ελαττώνοντας τη νεοαγγειογένεση. Μεταξύ αυτών, σε φάση ακόμη κλινικών μελετών, περιλαμβάνονται o VEGF-Trap, το bevacizumab (Avastin), o SU6668, ο CEP-7055 και ο PTK8748 Πίνακας 2.

To Avastin είναι ένα ανθρώπειο μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα έναντι του VEGF (παρεμποδίζει τη σύνδεση του VEGF στους VEGFR1 και VEGFR2). Έχει πάρει έγκριση για ενδοφλέβια χορήγηση στους μεταστατικούς καρκίνους του κόλου και του ορθού. Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει, ότι ως μονοθεραπεία το Avastin έχει μικρή κλινική δραστικότητα, σε συνδυασμό όμως με τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα ελαττώνει την αγγειογένεση και την αύξηση του όγκου σε αρκετούς τύπους καρκίνου49.

Ο CEP-7055 είναι ένα μικρό υδατοδιαλυτό μόριο, που αναστέλλει τη δράση του πνευμονικού VEGFR2 στα ποντίκια, αναστέλλει το σχηματισμό τριχοειδών από ενδοθηλιακά κύτταρα στον άνθρωπο και σε αρουραίους in vitro και in vivo, αναστέλλει το σχηματισμό κοκκιωμάτων και την αγγειογένεση σε πειραματικά μοντέλα ποντικών χρόνιας φλεγμονής και αναστέλλει την ογκογένεση49,50. Αξιολογείται η δράση του σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους σε μελέτες φάσης Ι. Ο VEGF-Trap είναι ένας διαλυτός υποδοχέας VEGF που έχει κατασκευαστεί από μέρη των VEGFR-1 και VEGFR-2, τα οποία συνδέονται σε μια σταθερή περιοχή μιας πρωτεϊνης IgG1. Διάφορες μελέτες σε μοντέλα ποντικών έχουν δείξει ότι ο VEGF-Trap ελαττώνει την αιμαγγειογένεση, την λεμφαγγειογένεση και την αύξηση του όγκου50. Προς το παρόν, εξετάζεται σε κλινικές μελέτες φάσης Ι για τη θεραπεία συμπαγών όγκων. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε αρκετά για τις ανεπιθύμητες ενέργειες ή την αποτελεσματικότητά του στις φλεγμονώδεις νόσους.

Ο SU6668 είναι μια πρωτεϊνη IgG2a που αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης των FGFR1, VEGFR2 και του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα b. Ο SU6668 έχει φανεί πως αναστέλλει την αύξηση του όγκου, τη μετάσταση του καρκίνου του πνεύμονα και την αγγειογένεση του όγκου51. Το ευρύτερο φάσμα των ανασταλτικών του δράσεων ίσως το καταστήσει πιο αποτελεσματικό στην θεραπεία της αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών στη Χ.Α.Π.

Διάφοροι άλλοι μικρομοριακοί αναστολείς των VEGFR δοκιμάζονται σήμερα με στόχο την κλινική θεραπεία51. Τίποτα όμως δεν έχει δημοσιευτεί ακόμη ως προς αυτές τις θεραπείες για το άσθμα και τη Χ.Α.Π. Επιπλέον, η ευρεία κατανομή του συστήματος VEGF-VEGFR μπορεί να περιορίζει τη δυνατότητα εφαρμογής, αλλά και την αποτελεσματικότητα των αναστολέων VEGF-VEGFR52. Ένα ακόμη εμπόδιο αποτελεί το γεγονός, πως στο εμφύσημα για παράδειγμα, απαιτούνται αναστολείς της απόπτωσης, ενώ αντίθετα στη χρόνια βρογχίτιδα πρέπει να διεγερθεί η έκφραση του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα (HIF), του VEGF και του VEGFR2, ώστε να αντιμετωπιστεί ο ενδοθηλιακός και ο επιθηλιακός θάνατος και να βελτιωθεί η αγγειακή αποκατάσταση53. Έτσι, η θεραπεία με αναστολείς των VEGF-VEGFR πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω, ενώ μπορεί τελικά να έχει εφαρμογή σε συγκεκριμένους υποτύπους χρόνιων αναπνευστικών νοσημάτων.

 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η ανασκόπηση αυτή δείχνει, ότι ο VEGF εμπλέκεται σε πολλούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στην παθογένεια της Χ.Α.Π. Ο VEGF και οι υποδοχείς του μπορεί να συμμετέχουν σε πολλές διαδικασίες στη Χ.Α.Π., συμπεριλαμβανομένης της αναδιαμόρφωσης του τοιχώματος των αεραγωγών, της απόπτωσης των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων και της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αγγείων. Η πολυπλοκότητα αυτών των ρόλων υποδεικνύει ότι οι στρατηγικές που στοχεύουν ειδικά στον VEGF στη Χ.Α.Π. θα είχαν μάλλον απρόβλεπτες και πιθανά αντίθετες δράσεις σε κάποιες από τις ποικίλες διαδικασίες στις οποίες συμμετέχει.

Συμπερασματικά, η απάντηση στην ερώτηση σχετικά με «τον προστατευτικό ή το βλαβερό ρόλο» του VEGF στη Χ.Α.Π. δεν είναι προφανής. Ο VEGF μπορεί να έχει προστατευτική δράση σε συγκεκριμένες περιοχές του πνεύμονα και βλαβερή επίδραση σε άλλες, αποτελώντας μέρος της διαδικασίας που οδηγεί σε καταστροφή. Έτσι, η έλλειψη VEGF στο εμφύσημα μπορεί να παρέχει μια ένδειξη για υποκατάστασή του, ενώ η υπερέκφρασή του στη χρόνια βρογχίτιδα έχει οδηγήσει σε προσπάθειες αναστολής των δράσεών του. Η μόνη πιθανή απάντηση που θα μπορούσε να δοθεί προς το παρόν, είναι ότι ο VEGF στον πνεύμονα θα μπορούσε να είναι σημαντικός παράγοντας όταν υπάρχει στα σωστά επίπεδα, στη σωστή θέση και τη σωστή στιγμή. Σίγουρα όμως, απαιτείται η πλήρης κατανόηση του ακριβούς του ρόλου στη Χ.Α.Π., ώστε να εκμεταλλευτούμε τα πλεονεκτήματά του και να αποφύγουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειές του.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε αγγλικό κείμενο)

 

-

 

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE