Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Άρθρα άσθματος
Στέλιος Λουκίδης
Τα παρακάτω επιστημονικά άρθρα είναι μελέτες περιπτώσεων σχετικά με το άσθμα

1. Bai TR, Vonk JM. Postma DS and Boezen HM. Severe exacerbations predict excess lung function decline in asthma. Eur Respir J 2007; 30:452-456.

 

Η παραπάνω cohort μελέτη εξετάζει την επίδραση των σοβαρών παροξύνσεων στην απώλεια της αναπνευστικής λειτουργίας στο χρόνο. Τα αποτελέσματά της δείχνουν ότι η παρουσία αυξημένης συχνότητας σοβαρών παροξύνσεων οδηγεί σε μεγαλύτερη απώλεια αναπνευστικής λειτουργίας και σε σοβαρότερη απόφραξη αεραγωγών. Η μελέτη αυτή αν και εξετάζει ένα συγκεκριμένο πληθυσμό ασθματικών με μέτριο προς σοβαρό άσθμα αξιολογώντας μόνο τις σοβαρές παροξύνσεις θέτει μία καινούργια παράμετρο για το βρογχικό άσθμα ανάλογη με αυτή που ισχύει στη ΧΑΠ: Την απώλεια της FEV1 στο χρόνο. Είναι μια πραγματική παράμετρος με κλινική σημασία? Ασφαλώς και ναι. Η σοβαρότητα των παροξύνσεων σημαίνει και ενεργοποίηση των παθοφυσιολογικών και μοριακών εκείνων δρόμων που επιτείνουν την υποκείμενη φλεγμονή. Αυτή η επίταση της φλεγμονής σε ένα και όχι τόσο ευνοϊκό υπόστρωμα έστω και σε μία νόσο με αναστρεψιμότητα οδηγεί σε αλλοιώσεις αναδιαμόρφωσης (remodeling) που φαίνεται να είναι ο καθοδηγητής της απώλειας της αναπνευστικής λειτουργίας στο χρόνο.

 

2. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting β-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006; 144:904-12.

 

Η μελέτη αυτή είναι μία μετά-ανάλυση που αφορούσε τυχαιοποιημένες μελέτες >3μηνών που συγκρίνανε εικονικό φάρμακο με μακράς δράσης β2 διεγέρτες (LABA). Ως πρωταρχικό στόχο είχε να απαντήσει στο ερώτημα αν η χρησιμοποίηση των LABA σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών (θανατηφόρων ή/και απειλητικών για τη ζωή) παροξύνσεων άσθματος. Η μετά-ανάλυση επιβεβαίωσε τα παραπάνω ευρήματα της SMART (μελέτη που έδειξε μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση των θανάτων που σχετιζόντουσαν με άσθμα ή/και αναπνευστικές επιπλοκές σε ασθενείς που ελάμβαναν σαλμετερόλη) και κατέδειξε επιπρόσθετα μία σημαντική αύξηση στις παροξύνσεις του άσθματος που απαιτούσαν νοσηλεία. Τα ευρήματά της αφορούσαν και τη σαλμετερόλη αλλά και τη φορμοτερόλη. Πρέπει κανείς να παραδεχτεί και να παρατηρήσει ότι το βασικό πλεονέκτημά της μετά-ανάλυσης αυτής ήταν η προσεκτική συγκέντρωση αποτελεσμάτων, η σωστή αξιολόγηση υλικών με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των συμμετεχόντων ασθενών. Αντίθετα τα βασικά μειονεκτήματα της μελέτης αυτής ήταν η αγνόηση σημαντικών στοιχείων που αφορούσαν τη βαρύτητα της υποκείμενης νόσου, τη συμμόρφωση στη θεραπεία, τις συνχορηγούμενες θεραπευτικές επιλογές, καθώς και την εμμονή στην καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα παραπάνω καταθέτουν την πραγματικότητα των μετά-αναλύσεων που ουσιαστικά αφορούν ένα ειδικό πεδίο αγνοώντας άλλες σημαντικές συνιστώσες. Η αξιολόγηση της ασφάλειας των LABA απαιτεί σωστή μεθοδολογία και μη αναδρομική αξιολόγηση.

 

3. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, Parker D, Shaw DE, Green RH, Bradding P, Brightling CE, Wardlaw AJ, Pavord ID. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354(7):697-708.

 

Η μελέτη αυτή ξεκίνησε με την υπόθεση ότι οι ασθενείς με δύσκολο στη θεραπεία άσθμα παρουσιάζουν μία ιδιαίτερη δραστηριότητα του TNF-a που φαίνεται να αφορά την έκφραση του συνδεδεμένου TNF-a στη μεμβράνη, του διαλυτού υποδοχέα του TNF-a και του μετατρεπτικού ενζύμου του από τα περιφερικά μονοκύτταρα. Χρησιμοποιώντας 3 ομάδες των 10ατόμων (φυσιολογικούς-ήπιους προς μέτριους ασθματικούς-σοβαρούς ανθιστάμενους στη θεραπεία ασθματικούς) μελέτησαν τη βιολογική συμπεριφορά του TNF-a καθώς και την επίδραση που είχε η χορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα, στην μετά βρογχοδιαστολή FEV1 και στην ποιότητα ζωής. Τα αποτελέσματα της μελέτης επιβεβαίωσαν την αρχική υπόθεση που υποστήριζε την αυξημένη έκφραση του TNF-a στους ασθενείς με δύσκολο στη θεραπεία άσθμα σε επίπεδο διαλυτών υποδοχέων, προσκόλλησης στη μεμβράνη και μετατρεπτικού ενζύμου του από τα περιφερικά μονοκύτταρα. Παράλληλα έδειξε μία θετική επίδραση του χορηγούμενου ανταγωνιστή των διαλυτών υποδοχέων όσο αναφορά και τις 3 παραμέτρους αξιολόγησης. Ενδιαφέρουσα μελέτη με μικρό αριθμό ασθενών και παραμέτρους αξιολόγησης που δεν περιλάμβαναν 2 σημαντικές συνιστώσες. Τον αριθμό παροξύνσεων και τη δυνατότητα αποκλιμάκωσης της θεραπείας που λαμβάνουν συνήθως οι ασθενείς με σοβαρό άσθμα ανθιστάμενο στην κοινή αγωγή (per os στεροειδή). Άλλωστε το συνοδευτικό άρθρο σύνταξης στη συγκεκριμένη μελέτη είναι αρκετά επιφυλακτικό ως προς την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών αυτών παρεμβάσεων υποστηρίζοντας ουσιαστικά την πολύπλευρη εικόνα της φλεγμονής και όχι την μονοδιάστατη παρέμβαση σε μία συνιστώσα της.

 

4. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, Paggiaro P, Olivieri D, Pozzi E, Crimi N, Vignola AM, Morelli P, Nicolini G, Fabbri LM; BEST Study Group. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007; 356(20):2040-52.

 

Στη μελέτη αυτή ουσιαστικά αμφισβητείται η χορήγηση σταθερής θεραπείας με εισπνεόμενα στεροειδή (ICS) στο ήπιο επιμένον άσθμα. Με βασικό κριτήριο την πρωινή PEFR ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα μελετήθηκαν για 6 μήνες λαμβάνοντας 4 θεραπευτικά σχήματα σε παράλληλη χορήγηση: Τα σχήματα αυτά ουσιαστικά συνέκριναν την σταθερή θεραπεία με ICS με αυτή της κατ' επίκληση χορήγησης σε συσκευή που περιείχε ICS και βραχείας δράσης β2 διεγέρτη (σαλβουταμόλη). Παρατηρήθηκε ότι η κατ' επίκληση χορήγηση του πρωτοποριακού αυτού συνδυασμού δεν υστερούσε της κλασσικής θεραπείας και μάλιστα παρουσίαζε λιγότερο αριθμό παροξύνσεων και καλύτερη τιμή πρωινής PEFR. Όλα αυτά με χαμηλότερη συνολική δόση ICS. Η μελέτη αυτή είναι ίσως ένα επακόλουθο η μία ανάλογη προσέγγιση της θεραπευτικής προσέγγισης SMART με μια όμως σημαντική διαφορά: Τη διαφωνία της στο σκέλος που λέγεται τακτική θεραπεία μια και ουσιαστικά την αμφισβητεί έντονα. Η δημοσίευσή της προκάλεσε ένα ανοικτό διάλογο μεταξύ των αναγνωστών του περιοδικού που φαίνεται ότι στην πλειοψηφία τους την είδαν θετικά και απόλυτα προσαρμοσμένη στις ανάγκες των ασθενών. Το μεγάλο όμως ερώτημα που αναδεικνύεται από αυτή είναι ένα. Πόσο η τακτική αυτή ελέγχει την υποκείμενη φλεγμονή; Αν θεωρήσουμε ότι συζητάμε για μία χρόνια φλεγμονώδη νόσο πόσο οι νέες θεραπευτικές τακτικές πρέπει να βασίζονται σε λειτουργικά μόνο κριτήρια; Το θέμα είναι ιδιαιτέρα ελκυστικό και παραμένει ανοικτό για συζήτηση.

 

5. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH, Brightling CE, Wardlaw AJ, Pavord ID. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(3):231-7. Epub 2007 May 11.

 

Στην παραπάνω μελέτη τίθεται το ερώτημα αν ένας δείκτης φλεγμονής όπως το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (FeNO) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός δείκτης της θεραπευτικής προσέγγισης με εισπνεόμενα στεροειδή (ICS) από ότι η κλασσική κλινική αξιολόγηση. Οι 12 μήνες παρακολούθησης των ασθενών αυτών έδειξαν ότι η χρησιμοποίηση του FeNO ως οδηγός δείκτης θεραπείας του άσθματος δεν οδήγησε σε λιγότερες παροξύνσεις παρά την μεγαλύτερη δόση ICS που χρησιμοποιήθηκε. Σε αντίθεση λοιπόν με ανάλογη μελέτη που δημοσιεύτηκε από τον Smith A και συν το 2005 στο NEJM. Το FeNO θεωρείται σήμερα ότι εκφράζει κατά μεγάλο ποσοστό την ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών. Είναι όμως η ηωσινοφιλική φλεγμονή ο κυρίαρχος κυτταρικός παράγοντας στο άσθμα; Ασφαλώς όχι μια και υπάρχουν και άλλοι κυτταρικοί φαινότυποι. Εκεί ίσως κρύβεται η αρνητική εξέλιξη της μελέτης. Παραμένει όμως ένας προβληματισμός. Γιατί η ανάλογη μελέτη που χρησιμοποίησε στη θέση του FeNO τα ηωσινόφιλα των πτυέλων έδειξε εντελώς αντίθετα αποτελέσματα; Ίσως τελικά γιατί στο μηχανισμό του FeNo εμπλέκονται και άλλοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που το κάνουν λιγότερο ευαίσθητο δείκτη κυτταρικής ασθματικής φλεγμονής.

 

6. Kanazawa H, Nomura S, Asai K. Roles of angiopoietin-1 and angiopoietin-2 on airway microvascular permeability in asthmatic patients. Chest 2007; 131(4):1035-41.

 

Στη μελέτη αυτή διερευνάται ο ρόλος των ανγγειποετινών στην αγγειακή διαπερατότητα σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα. Φάνηκε ότι η αύξηση της ανγγειοποετίνης-1 σχετίζεται με μειωμένη αγγειακή διαπερατότητα ενώ η αύξηση της ανγγγειοποετίνης-2 με αυξημένη. Η παρέμβαση με εισπνεόμενα στεροειδή μείωσε τα επίπεδα της ανγγειοποετίνης-1 ενώ αντίθετα η παρέμβαση με αντιλευκοτριένια ήταν πιο δραστική στα επίπεδα της ανγγγειοποετίνης-2. Φαίνεται λοιπόν ότι η ρύθμιση της αγγειακής διαπερατότητας να είναι πολύπλευρη και μάλλον να είναι πιο εξαρτώμενη από τη λευκοτριενική φλεγμονή. Αν λάβει δε κανείς υπ' όψη του το γεγονός ότι η απελευθέρωση λευκοτριενίων επάγει την αγγειακή διαπερατότητα τότε έχει και σε in vivo απόδειξη μία οδό καταστολής της. Είναι όμως περίεργο γιατί τα εισπνεόμενα στεροειδή ουσιαστικά απέχουν από αυτή τη διαδικασία σε αυτή τη μελέτη. Προφανώς διότι η αποτελεσματικότητα τους είναι πολύπλευρη και όχι αποσπασματική.

 

7. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(7):661-6. Epub 2007 Jan 18.

 

Η μετά-ανάλυση αυτή προσπαθεί να καθορίσει την σχέση παχυσαρκίας και παρουσίας άσθματος. Παράλληλα να δει αν το υποκείμενο φύλο είναι παράγοντας που μπορεί να διέπει αυτή τη σχέση. Αναλύοντας 7 μελέτες με 330000 περίπου συμμετέχοντες κατέδειξε ότι η παρουσία παχυσαρκίας σε ποσοτική μάλιστα εξάρτηση σχετίζεται με αύξηση της παρουσίας άσθματος ανεξάρτητα του υποκείμενου φύλου. Η σχέση άσθματος και παχυσαρκίας είναι μία καυτή λοιπόν σχέση που δεν γνωρίζουμε ακόμα από ποιους παράγοντες διέπεται. Υπάρχει μία πληθώρα μελετών που προσπαθούν να συνδέσουν αυτές τις 2 καταστάσεις είτε σε επίπεδο φλεγμονής είτε σε επίπεδο αναπνευστικής λειτουργίας είτε ακόμα και στην ανταπόκριση σε διαφορετικές θεραπευτικές επιλογές. Το βασικό όμως σημείο που χρήζει περαιτέρω διερεύνησης είναι αν η παχυσαρκία σαν ανεξάρτητος παράγοντας προκαλεί διεργασίες που δεν σχετίζονται άμεσα με το υποκείμενο άσθμα.

 

8. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, Deykin A, DiMango E, Fish JE, Ford JG, Israel E, Kiley J, Kraft M, Lemanske RF Jr, Leone FT, Martin RJ, Pesola GR, Peters SP, Sorkness CA, Szefler SJ, Wechsler ME, Fahy JV; Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. National Heart Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(8):783-90. Epub 2007 Jan 4.

 

Ένα σημαντικό θέμα διαπραγματεύεται αυτή η μελέτη. Αν το κάπνισμα επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία στο βρογχικό άσθμα. Με πρωταρχική παράμετρο αξιολόγησης την μετά βρογχοδιαστολή FEV1 και με δευτερεύουσες δείκτες φλεγμονής, βρογχική υπεραντιδραστικότητα, συμπτώματα και ποιότητα ζωής, φάνηκε ότι οι καπνιστές ασθματικοί δεν παρουσιάζουν την εντυπωσιακή ανταπόκριση στα εισπνεόμενα στεροειδή ενώ παράλληλα δείχνουν μία καλύτερη ανταπόκριση στα αντιλευκοτριενικά φάρμακα. Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα επηρεάζει πολλές παραμέτρους βαρύτητας του άσθματος ενώ για τον έλεγχο της νόσου χρειάζονται υψηλότερες δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών. Που όμως μπλέκονται τα λευκοτριένια? Πιθανά μέσω κοινών κυτταρικών σχηματισμών όπως τα μαστοκύτταρα ή/και τα κυψελιδικά μακροφάγα που ενεργοποιούνται και από μεσολαβητές όπως τα κυστεινικά λευκοτριένια αλλά και το κάπνισμα. Το βασικό όμως συμπέρασμα-προβληματισμός παραμένει αν οι καπνιστές ασθματικοί παριστάνουν μία διαφορετική νόσο.

 

9. Xanthou G, Alissafi T, Semitekolou M, Simoes DC, Economidou E, Gaga M, Lambrecht BN, Lloyd CM, Panoutsakopoulou V. Osteopontin has a crucial role in allergic airway disease through regulation of dendritic cell subsets. Nat Med 2007;13(5):570-8. Epub 2007 Apr 15.

 

Η οστεοποντίνη θεωρείται ως μία κυτταροκίνη με προ-ινωτικές ιδιότητες. Μελέτες έχουν δείξει ότι σε μοντέλο πειραματόζωων μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο υπάρχει μία αύξηση της δραστηριότητας της οστεοποντίνης που αποδόθηκε στην πιθανή εμπλοκή της στη διαδικασία της αναδιαμόρφωσης. Η μελέτη που σχολιάζουμε αλλάζει τα δεδομένα και προβληματίζεται αν η οστεοποντίνη που ουσιαστικά είναι σημαντική για Th1 απαντήσεις έχει φλεγμονώδη ή προστατευτικό ρόλο στο άσθμα. Φαίνεται λοιπόν ότι η οστεοποντίνη μειώνει την απάντηση Th2 μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο και προστατεύει από την αλλεργική νόσο. Η δράση της αυτή μοιάζει να διέπεται από την ρύθμιση των κατασταλτικών Th2 δενδριτικών κυττάρων. Αν και η μελέτη αφορά in vitro διεργασίες τυπικά εγείρει την πιθανότητα η οστεοποντίνη να αποτελεί ένα θεραπευτικό μελλοντικό στόχο.

 

10. Boot JD, de Haas S, Tarasevych S, Roy C, Wang L, Amin D, Cohen J, Sterk PJ, Miller B, Paccaly A, Burggraaf J, Cohen AF, Diamant Z. Effect of an NK1/NK2 receptor antagonist on airway responses and inflammation to allergen in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(5):450-7. Epub 2006 Dec 14.

 

Η μελέτη αυτή διαπραγματεύεται την αποτελεσματικότητα ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα της ταχυκινίνης -ουσιαστικά μία παρέμβαση στη νευρογενή φλεγμονή- σε ασθενείς με άσθμα. Πρωταρχικές παράμετροι αξιολόγησης στη διπλή τυφλή με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη αυτή μελέτη είναι η φλεγμονή αεραγωγών (FeNO, κύτταρα στην προκλητή απόχρεμψη), η βρογχική υπεραντιδραστικότητα και ο λειτουργικός έλεγχος. Παρά τη γνωστή φαρμακευτικά αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά τους οι παραπάνω ανταγωνιστές δεν κατάφεραν να επιδράσουν θετικά σε καμιά από τις παραμέτρους αξιολόγησης. Τι σημαίνει αυτό όμως για τον κλινικό γιατρό; Δύο πράγματα, ένα ότι ο ρόλος της νευρογενούς φλεγμονής είναι μάλλον δευτερεύουσας σημασίας και το δεύτερο ότι η στόχευση σε μία παράμετρο της φλεγμονής δεν μπορεί να θεωρείται αποτελεσματική σε μία τόσο πολυπαραγοντική νόσο με ιδιαίτερους φαινότυπους.

 

 

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE