Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ανοσοτροποποιητικές δράσεις των αντιβιοτικών
Αρκετά αντιβιοτικά, εκτός από την αντιβακτηριδιακή τους δράση, επιδρούν άμεσα και στα φλεγμονώδη κύτταρα. Αυτή η επίδραση ονομάζεται ανοσοτροποποίηση και μπορεί να είναι είτε διεγερτική είτε ανασταλτική, ανάλογα με την κατάσταση διέγερσης των κυττάρων, διευκολύνοντας ουσιαστικά τη βακτηριοκτόνο δράση των αντιβιοτικών και τη λύση της τοπικής φλεγμονής. Από τις διάφορες κατηγορίες αντιβιοτικών αυτά που περισσότερο έχουν μελετηθεί είναι οι μακρολίδες και ακολουθούν οι κινολόνες σε μικρότερο βαθμό. Οι επιμέρους ανοσοτροποποιητικές δράσεις των αντιβιοτικών αφορούν τη συγκέντρωσή τους εντός των φαγοκυττάρων, την επίδρασή τους στην προσκόλληση, χημειοταξία και λειτουργικότητα των λευκών αιμοσφαιρίων και τέλος την επίδρασή τους στα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα και στην παραγωγή βλέννης. Η κλινική σημασία των ανοσοτροποποιητικών δράσεων των αντιβιοτικών έχει μελετηθεί σε σχέση με τις λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος και συγκεκριμένα την πνευμονία της κοινότητας αλλά και σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών που είναι επιρρεπείς στις λοιμώξεις αυτές (χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, άσθμα, βρογχεκτασίες, κυστική ίνωση, διάχυτη πανβρογχιολίτιδα). Πνεύμων 2008, 21(1):23-32.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο όρος ανοσοτροποποίηση αναφέρεται στην καταστολή της παρατεινόμενης ενεργοποίησης της φλεγμονώδους ανοσολογικής αντίδρασης, χωρίς να επηρεάζεται συνολικά η εγγενής ανοσολογική απάντηση.

Οι ανοσοτροποποιητικές δράσεις των αντιβιοτικών αναφέρονται από τη δεκαετία του '70, όταν μαζί με την κλασική θεραπεία του σοβαρού άσθματος χορηγήθηκε ταυτόχρονα και τρολεαντομυκίνη (αντιβιοτικό της κατηγορίας των μακρολίδων), με αποτέλεσμα να μειωθούν οι δόσεις των κορτικοστεροειδών που απαιτούνταν. Αργότερα, η συγχορήγηση μακρολίδων σε περιπτώσεις διάχυτης πανβρογχιολίτιδας (ΔΠΒ) έδειξε να βελτιώνει θεαματικά την έκβαση της νόσου (το 1984 η 5ετής επιβίωση για τη ΔΠΒ ήταν 26%, ενώ στις αρχές της δεκαετίας του '90 και μετά από ταυτόχρονη θεραπεία με χαμηλές δόσεις ερυθρομυκίνης η 10ετής επιβίωση αναφέρεται γύρω στο 94%), γεγονός που οδήγησε στη χορήγηση αυτών των αντιβιοτικών και σε άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του αναπνευστικού όπως η κυστική ίνωση1-4.

Στα τέλη της δεκαετίας του '80 δημοσιεύονται οι πρώτες μελέτες για την πιθανή ανοσοτροποποιητική δράση μιας άλλης κατηγορίας αντιβιοτικών, των φθοριοκινολονών, που αφορούσαν την επίδρασή τους στη σύνθεση των κυτταροκινών5, ενώ συγχρόνως αυξήθηκαν οι ενδείξεις για την επίδραση όλων σχεδόν των αντιβιοτικών στο ανοσοποιητικό σύστημα (στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος) και ειδικότερα της επίδρασής τους στη λειτουργία της φαγοκυττάρωσης (σουλφοναμίδες, τετρακυκλίνες, βλακτάμες, αμινογλυκοσίδες, λινκοζαμίδες, χλωραμφενικόλη, ριφαμπικίνη, φουσιδικό οξύ, φωσφομυκίνη)6. Μέχρι σήμερα έχουν εξηγηθεί μερικώς οι μηχανισμοί με τους οποίους τα αντιβιοτικά και ειδικά οι μακρολίδες μεταβάλουν την απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στη φλεγμονή, αλλά καμία θεωρία δεν έχει καταφέρει να εξηγήσει τις δράσεις αυτές στο σύνολό τους.

Στην παρούσα ανασκόπηση, επιχειρείται σφαιρική αναφορά στις ανοσοτροποποιητικές δράσεις των μακρολίδων και κινολονών (αντιβιοτικά που έχουν μελετηθεί μέχρι στιγμής) και στην επίδρασή τους σε διάφορες νοσολογικές οντότητες, που αφορούν το αναπνευστικό σύστημα .

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ

Συγκέντρωση αντιβιοτικών στα φλεγμονώδη κύτταρα

Τα αντιβιοτικά και ιδιαίτερα οι μακρολίδες συγκεντρώνονται κυρίως στα φλεγμονώδη κύτταρα, καθιστώντας τα φαγοκύτταρα ικανά να μεταφέρουν ενεργό φάρμακο στα σημεία της φλεγμονής7,8, ενώ οι κινολόνες διεισδύουν στα μακροφάγα, συσσωρεύονται ενδοκυττάρια και επιδεικνύουν την αντιβακτηριδιακή δράση τους παρά το όξινο pH9.

Επίδραση των αντιβιοτικών στη μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων

Η προσκόλληση των λευκών αιμοσφαιρίων σηματοδοτεί την έναρξη της φλεγμονώδους απάντησης. Η κατευθυνόμενη μετανάστευση αυτών των κυττάρων στους ιστούς μέσω του ενδοθηλίου διεγείρεται από χημειοτακτικούς παράγοντες, που παράγονται τοπικά, ενώ μία ποικιλία ερεθισμάτων αυξάνει τη διαπερατότητα των αγγείων και ενεργοποιεί τα μόρια προσκόλλησης10. Οι Sanz και συν. έδειξαν σε πειραματικά μοντέλα (πολυμορφοπύρηνα διεγερμένα με λιποπολυσακχαρίτη, LPS) ότι οι μακρολίδες αναστέλλουν τη μετανάστευση των ουδετερόφιλων μέσω της καταστολής της έκφρασης των μορίων προσκόλλησης (P-selectin, E-selectin, ICAM-1, Mac-1, L-selectin) 4 ώρες μετά τη διέγερση, αλλά δεν ανέστειλαν τη συνήθη έκφραση αυτών των μορίων, ενισχύοντας έτσι την υπόθεση ότι δεν αναστέλλουν την πρώιμη ενεργοποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος αλλά τα διεγερμένα από τις κυτταροκίνες και τον LPS λευκά στο σημείο της φλεγμoνής, περιορίζοντας έτσι την έκταση της φλεγμονώδους βλάβης των ιστών11,12.

Οι κινολόνες επηρεάζουν τη χημειοταξία των μακροφάγων6. Οι Uriarte και συν έδειξαν ότι οι κινολόνες moxifloxacin και gatifloxacin αναστέλλουν την παραγωγή της IL-8, με αποτέλεσμα να μειώνεται σημαντικά η συσσώρευση ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων13.

Επίδραση στη λειτουργία ουδετερόφιλων και στην έκφραση κυτταροκινών

Η ενεργοποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων (ιδιαίτερα των ουδετερόφιλων), η αποκοκκίωση, η φαγοκυττάρωση και η οξειδωτική αντίδραση είναι εξαιρετικά κρίσιμες διαδικασίες για την άμυνα του οργανισμού εναντίον της λοίμωξης. Οι μακρολίδες διεγείρουν in vitro με άμεσο μηχανισμό την αποκοκκίωση των ουδετερόφιλων, τη χημειοταξία των μακροφάγων, τη φαγοκυττάρωση και τη μυκητοκτόνο δράση έναντι της Candida albicans (με εξαίρεση τη ροξιθρομυκίνη), ενισχύοντας την αντιμικροβιακή δραστικότητα14. Από ορισμένους ερευνητές έχει προταθεί ότι οι κινολόνες διεγείρουν και τα μη ενεργοποιημένα λευκά αιμοσφαίρια12,15, ενώ οι μακρολίδες ερυθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη επάγουν τη παραγωγή cAMP στα ανθρώπινα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος, που έχουν διεγερθεί με LPS16, με αποτέλεσμα την αναστολή της παραγωγής IL-6 και IL-8 και την παραγωγή της αντιφλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-10 με μηχανισμό εξαρτώμενο από την παραγωγή cAMP. Οι Khan και συν. έδειξαν σε ανθρώπινα μονοκύτταρα (από υγιείς εθελοντές), που εκτέθηκαν σε LPS ή σε Pansorbin (παράγωγο από Gram θετικά βακτήρια), ότι τόσο η κλαριθρομυκίνη όσο και η αζιθρομυκίνη επηρέασαν την in vitro παραγωγή των IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, GM-CSF και TNF-α17.

Η τροποποιητική δράση των αντιβιοτικών στην έκφραση των κυτταροκινών από τα ουδετερόφιλα φαίνεται ότι εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία βακτηρίων. Οι Reato και συν. αναφέρουν ότι η κλαριθρομυκίνη και η προυλιφλοξασίνη αναστέλλουν την έκφραση του TNF-α και της IL-6 σε ανθρώπινα ουδετερόφιλα διεγερμένα με LPS, αλλά όταν τα κύτταρα εμβολιάστηκαν με Klebsiella pneumoniae, τα αντιβιοτικά αυτά ενίσχυσαν την έκφραση των κυτταροκινών18. Τα δεδομένα αυτά ενισχύουν την υπόθεση ότι τα αντιβιοτικά διεγείρουν τα λευκά αιμοσφαίρια όταν είναι απαραίτητο (π.χ. στρατολόγηση μη ενεργοποιημένων κυκλοφορούντων κυττάρων και διέγερση κυττάρων που εκτέθηκαν στα βακτήρια) αλλά καταστέλλουν τα κύτταρα που παρουσιάζουν φλεγμονώδη δραστηριότητα απουσία βακτηρίων.

Οι μακρολίδες παρεμβαίνουν στην ισορροπία των Τ- βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Th1/Th2), που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανοσίας19-21. Η σημασία αυτών των δεδομένων απαιτεί προσεκτική αξιολόγηση, γιατί είναι πιθανό να μην έχουν κλινικό όφελος στην οξεία φάση των λοιμώξεων του αναπνευστικού αλλά σε μακροχρόνια χορήγηση σε χρόνιες νόσους (π.χ. η χορήγηση κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς με κυστική ίνωση τροποποιεί τη σχέση Th1/Th2)22.

Οι κινολόνες δεν επηρεάζουν τη λειτουργία των κοκκιοκυττάρων23, αλλά επιδρούν ποικιλότροπα στην παραγωγή των κυτταροκινών ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου και την εκάστοτε κυτταροκίνη που μελετάται24. Οι περισσότερες φθοριοκινολόνες ενισχύουν τη σύνθεση της IL-2 και αναστέλλουν τη σύνθεση της IL-1 και του TNF-α in vitro18,25. Οι μηχανισμοί που μπορούν να εξηγήσουν τις ανοσοτροποποιητικές δράσεις των κινολονών περιλαμβάνουν: (1) την επίδρασή τους στο ενδοκυττάριο cAMP, την πρωτεϊνοκινάση Α και τις φωσφοδιεστεράσες, (2) την επίδραση τους σε παράγοντες της μεταγραφής (πυρηνικοί παράγοντες NFκB, NF-interleukin-6, activator protein-1) και (3) την αλληλεπίδρασή τους με την τοποϊσομεράση ΙΙ24.

Σχετικά με άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών υπάρχουν αναφορές για το συνδυασμό αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού, που ενισχύει in vitro την έκφραση του mRNA των IL-8, IL-1β και του TNF- α σε ουδετερόφιλα μετά από έκθεση σε LPS και ιδιαίτερα μετά την έκθεση σε Klebsiella pneumoniae18.

Επίδραση σε μοριακούς στόχους

Η ενεργοποίηση των κυττάρων από τις διάφορες κυτταροκίνες (π.χ. IL-8 και TNF-α) επάγει την παραγωγή πρωτεϊνών, που συνδέονται στο πυρηνικό DNA και ενεργοποιούν τη διαδικασία μεταγραφής συγκεκριμένων ουσιών, που με τη σειρά τους προάγουν τη φλεγμονή. Χαρακτηριστικό παράδειγμα επίδρασης σε μοριακούς στόχους αποτελούν οι μακρολίδες και ιδιαίτερα η κλαριθρομυκίνη, που αναστέλλει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο την ενεργοποίηση του ΝΚ-κΒ (πυρηνικός παράγοντας κΒ που είναι σημαντικός για τη μεταγραφή των γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών)26. Το εύρημα αυτό συμφωνεί και με τα δεδομένα των Aoki και Kao, που αναφέρουν ότι η ερυθρομυκίνη σε επίπεδο μεταγραφής προκαλεί αναστολή της έκφρασης του γονιδίου της IL-8 αλλά όχι και της IL-227.

Επίδραση στην πνευμονική βλάβη από ανοσοσυμπλέγματα

Πολλές ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις οδηγούν στο σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων και στην εμφάνιση αντίδρασης υπερευαισθησίας με αποτέλεσμα την αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών στον πνεύμονα, τη μετανάστευση ουδετερόφιλων και την έκλυση μεσολαβητών της φλεγμονής (απελευθέρωση πρωτεασών, κατιονικών πρωτεϊνών, TNF- α, IL-1 και IL-6), που οδηγούν σε περαιτέρω επέκταση της φλεγμονής και πνευμονική βλάβη. Τα ανοσοσυμπλέγματα διεγείρουν επίσης την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) από τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ και από τα κυψελιδικά μακροφάγα, που δρα σα μεσολαβητής της φλεγμονής και συμμετέχει στη ρύθμιση α) του τόνου των λείων μυϊκών ινών των αεραγωγών και των πνευμονικών αγγείων, β) της αγγειακής διαπερατότητας και γ) των αμυντικών μηχανισμών του αναπνευστικού συστήματος.

Οι Tamaoki και συν. μελέτησαν την επίδραση διαφόρων αντιβιοτικών σε ζωικά πειραματικά μοντέλα ως προς την εμφάνιση πνευμονικής βλάβης μετά από έκθεση σε ανοσοσυμπλέγματα, την παραγωγή ΝΟ καθώς και την in vitro παραγωγή ΝΟ και κυτταροκινών από τα κυψελιδικά μακροφάγα28. Σε διάστημα 6 ωρών από την ενδοπνευμονική εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων το εκπνεόμενο ΝΟ παρουσίασε αύξηση των τιμών σε τριπλάσια επίπεδα από τα φυσιολογικά, τα οποία, μετά τη χορήγηση ερυθρομυκίνης, μειώθηκαν σημαντικά, ενώ γενικά η χορήγηση μακρολιδών (σε αντίθεση με την αμοξικιλλίνη και την κεφακλόρη) μείωσε τη συγκέντρωση των ουδετερόφιλων στις κυψελίδες και ανέστειλε την παραγωγή TNF-α και IL-1β. Οι μακρολίδες, αλλά όχι η αμοξικιλλίνη, εμφάνισαν δοσοεξαρτώμενη ανασταλτική δράση στην παραγωγή του ΝΟ, που δεν παρατηρήθηκε επί παρουσίας TNF-α και IL-1β, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι η αναστολή της παραγωγής ΝΟ εξασκείται μέσω αναστολής συγκεκριμένων κυτταροκινών που επάγουν την συνθάση του ΝΟ (iNOS). Τα παραπάνω ενίσχυσαν την άποψη ότι οι μακρολίδες αναστέλλουν την έκφραση του γονιδίου της iNOS και την απελευθέρωση ΝΟ ως απάντηση στη διέγερση από ανοσοσυμπλέγματα και επιπλέον αναστέλλουν τη συσσώρευση ουδετερόφιλων στις κυψελίδες αναστέλλοντας την έκφραση του ICAM-1 και την έκκριση της IL-8. Με παρόμοιο μηχανισμό φαίνεται ότι η σιπροφλοξασίνη αναστέλλει την παραγωγή ΝΟ29.

Επίδραση στο βρογχικό επιθήλιο και στην έκκριση βλέννης

Οι μακρολίδες, πέρα από τη δράση τους στα λευκά αιμοσφαίρια, επιδρούν και στα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα αναστέλλοντας την έκκριση βλέννης in vitro και in vivo. Οι Tamaoki και συν. χορήγησαν σε ινδικά χοιρίδια LPS με μορφή αερολύματος και μελέτησαν το βαθμό έκκρισης βλέννης από τα καλυκοειδή κύτταρα των αεραγωγών με ή χωρίς έκθεση σε αντιβιοτικά30. Ο λιποπολυσακχαρίτης του κυτταρικού τοιχώματος των Gram αρνητικών βακτηριδίων αλληλεπιδρά με τα ουδετερόφιλα, βασεόφιλα και μονοκύτταρα, προκαλεί αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας, επάγει τη χημειοταξία των ουδετερόφιλων και τη συσσώρευσή τους στις κυψελίδες, προάγει τη φλεγμονή στους αεραγωγούς και προκαλεί χρονοεξαρτώμενη αύξηση της έκκρισης βλέννης από τα καλυκοειδή κύτταρα, που σταθεροποιείται στα μέγιστα επίπεδα 3 ώρες μετά την έκθεση. Στα ινδικά χοιρίδια, που είχε προηγηθεί χορήγηση κλαριθρομυκίνης ή ερυθρομυκίνης καθημερινά για 1 εβδομάδα πριν από την έκθεσή τους σε LPS, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δράσης του στην έκκριση της βλέννης, ενώ αντίθετα αυτή δεν επηρεάστηκε από τη χορήγηση αμοξικιλλίνης ή κεφακλόρης. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και μετά από τη χορήγηση IL-8 με μορφή αερολύματος, κατά την οποία παρατηρήθηκε και αυξημένος αριθμός ουδετερόφιλων στο βρογχικό βλεννογόνο, θέτοντας την υποψία ότι τα ουδετερόφιλα λειτουργούσαν σα μεσολαβητές στην εκδήλωση της δράσης της IL-8 στην έκκριση βλέννης. Η προηγηθείσα χορήγηση ερυθρομυκίνης ή κλαριθρομυκίνης ανέστειλε την αύξηση της έκκρισης βλέννης από την IL-8 και την προσέλκυση ουδετερόφιλων, ενώ η αμοξικιλλίνη και η κεφακλόρη δεν είχαν καμία επίδραση31.

Άλλες μελέτες υποστηρίζουν ότι οι δράσεις των μακρολίδων στα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος τροποποιούν έμμεσα τη λειτουργία των ουδετερόφιλων32,33. Συγκεκριμένα η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη αναστέλλουν την επαγόμενη από τον TNF-α έκκριση του αυξητικού παράγοντα των κοκκιοκυττάρων και μονοκυττάρων (GM-CSF) από τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών αναστέλλοντας την ικανότητα των επιθηλιακών κυττάρων να προάγουν την επιβίωση των ουδετερόφιλων33. Αυτή την ιδιότητα φαίνεται ότι τη διαθέτουν οι μακρολίδες με 14μελή και 15μελή δακτύλιο όχι όμως και η τζοσαμυκίνη που έχει 16μελή δακτύλιο.

Επίδραση στη βλεννοκροσσωτή κάθαρση

Ο μηχανισμός της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης είναι σημαντικός για την κάθαρση των αεραγωγών από παθογόνους μικροοργανισμούς, σωματίδια και εκκρίσεις που περιέχουν ένζυμα, βακτήρια, κυτταρικά υπολείμματα, DNA ουδετερόφιλων και ακτίνη. Η χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών επάγει την υπερπλασία και υπερτροφία των βλεννοπαραγωγών καλυκοειδών κυττάρων και των υποβλεννογόνιων αδένων με αποτέλεσμα την υπερέκκριση βλέννης, ενώ μπορεί να απογυμνώσει το επιθήλιο από τους κροσσούς.

Οι μακρολίδες αναστέλλουν την επιστράτευση διαύλων χλωρίου μέσω της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης CFTR, που ρυθμίζει την ανταλλαγή ιόντων εκατέρωθεν της μεμβράνης, αλλά και μέσω του ασβεστίου34. Φαίνεται ότι καταστέλλουν επίσης την έκφραση του γονιδίου της βλεννίνης32. Αυτοί οι μηχανισμοί θεωρούνται υπεύθυνοι για τη μείωση της έκκρισης βλέννης και ύδατος στους αεραγωγούς.

Επίδραση στο σχηματισμό βιομεμβράνης και στη χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών από Pseudomonas aeruginosa

Η βιομεμβράνη αποτελεί σχηματισμό μικροβιακών αποικιών, που είναι προσκολλημένες σε μια επιφάνεια μέσω ενός πολυσακχαριδικού υλικού. Τα βακτήρια που σχηματίζουν βιομεμβράνη κατά την ανάπτυξή τους (π.χ. ο βλεννώδης φαινότυπος της Pseudomonas aeruginosa) επιδεικνύουν ιδιαίτερη αντίσταση στη φαγοκυττάρωση και στις δράσεις των αντιβιοτικών, που μπορεί να είναι και 1000 φορές μεγαλύτερη από την αντοχή του φαινοτύπου που δε διαθέτει την ικανότητα σχηματισμού βιομεμβράνης. Τα στελέχη P. aeruginosa που απομονώνονται από τους ασθενείς με διάχυτη πανβρογχιολίτιδα (ΔΠΒ) και κυστική ίνωση (ΚΙ) παρουσιάζουν τον βλεννώδη φαινότυπο, που χαρακτηρίζεται από αυξημένη παραγωγή ενός πολυσακχαρίτη που καλείται αλγηνικός (alginate) και αποτελεί βασικό συστατικό της βιομεμβράνης. Ο πολυσακχαρίτης αυτός έχει την ιδιότητα να επάγει μια συνεχή αντίδραση αντιγόνου-αντισώματος στην επιφάνεια των μικρών αεραγωγών.

Η βιομεμβράνη αποτελείται από κύτταρα, οργανικά και ανόργανα υλικά, που συγκρατούνται με στενές και στερεές συνδέσεις, οι οποίες μειώνουν τη δραστικότητα των αντιβιοτικών, επιταχύνουν τη προσκόλληση των βακτηρίων στο επιθήλιο του αναπνευστικού συστήματος και εμποδίζουν την αφυδάτωση των βακτηρίων με αποτέλεσμα τον αποικισμό και τη χρόνια λοίμωξη των αεραγωγών. Η λοίμωξη του αναπνευστικού που προκαλείται από την παρουσία της βιομεμβράνης επάγεται με 2 μηχανισμούς: α) κατά διαστήματα, βακτήρια που απελευθερώνονται από τις αποικίες της βιομεμβράνης προκαλούν οξείες λοιμώξεις, οι οποίες αντιμετωπίζονται με αντιβιοτικά, που βελτιώνουν προσωρινά την κλινική εικόνα, σκοτώνοντας τα ελεύθερα βακτήρια, αλλά δεν επιτυγχάνουν πλήρη εκρίζωση, εφόσον παραμένουν ακόμη ζωντανά παθογόνα υπό την προστασία της βιομεμβράνης, και β) ο αλγηνικός πολυσακχαρίτης δρα ως αντιγόνο ενεργοποιώντας αντίδραση αντιγόνου- αντισώματος. Η χρόνια παρουσία αυτού του αντιγόνου στους περιφερικούς αεραγωγούς προκαλεί μαζική διήθηση από λεμφοκύτταρα και σχηματισμό κοκκιωματώδους ιστού γύρω από τους μικρούς αεραγωγούς, ενώ η συνεχώς αυξανόμενη συγκέντρωση των αλγηνικών ανοσοσυμπλεγμάτων, που εγκαθίστανται στον πνευμονικό ιστό, προκαλεί χημειοταξία των ουδετερόφιλων και εμμένουσα πνευμονική βλάβη35.

Οι μακρολίδες και ιδιαίτερα η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη ελαττώνουν in vitro την παραγωγή του αλγηνικού πολυσακχαρίτη στη βιομεμβράνη που σχηματίζει ο βλεννώδης φαινότυπος της P. aeruginosa με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, μέσω της αναστολής των ενζύμων που επάγουν την ενεργοποίηση της παραγωγής του πολυσακχαρίτη36-38. Αξίζει να αναφερθεί ότι αυτή η δράση των μακρολίδων παρατηρείται σε συγκεντρώσεις πολύ μικρότερες από την ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα (MIC). Με το μηχανισμό αυτό οι μακρολίδες διασπούν τη βιομεμβράνη αλλά και εμποδίζουν την επιπλέον ανάπτυξή της, με αποτέλεσμα να επιτρέπουν στα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά και στα φαγοκύτταρα να εκριζώνουν τα εκτεθειμένα πλέον παθογόνα. Οι μακρολίδες δε διαθέτουν οι ίδιες αντιμικροβιακή δράση έναντι της P. aeruginosa σε κλινικά εφικτές συγκεντρώσεις, αλλά η συνεχής χορήγησή τους σε μικρές δόσεις μετά από 48 ώρες επώασης διαφόρων στελεχών P. aeruginosa (βλεννώδους και μη τύπου) προκαλεί αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσής τους (με χρονοεξαρτώμενο τρόπο) και αναστέλλει την πρωτεϊνοσύνθεση του μικροβίου μειώνοντας το χρόνο επιβίωσής του και εκδηλώνοντας πλέον βακτηριοκτόνες ιδιότητες39. Ωστόσο αυτό το φαινόμενο δε διαπιστώθηκε με άλλα αντιβιοτικά (ολεαντομυκίνη, κεφταζιδίμη, τομπραμυκίνη, μινοκυκλίνη και οφλοξασίνη).

Εξίσου σημαντική είναι η επίδραση των μακρολίδων στον περιορισμό της λοιμογόνου δύναμης της P. aeruginosa μέσω αναστολής της έκφρασης των μαστιγίων (flagellin), στα οποία οφείλεται η κινητικότητά της και τα οποία προκαλούν έντονη φλεγμονώδη αντίδραση40. Μία συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη σε πειραματικό μοντέλο σήψης από πολυανθεκτική P. aeruginosa έδειξε ότι η χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με ή χωρίς αμικασίνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση της επιβίωσης των πειραματόζωων σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και με την ομάδα που έλαβε μόνο αμικασίνη, ενώ παράλληλα προκάλεσε σημαντική μείωση των επιπέδων TNF-α και μαλονδιαλδεΰδης (ενός δείκτη της υπεροξείδωσης των λιπιδίων που αυξάνεται στη σήψη)41. Οι μακρολίδες φαίνεται ότι παρεμβαίνουν έναντι της P. αeruginosa και με ενίσχυση της δράσης των ουδετερόφιλων. Σε μια in vitro μελέτη βρέθηκε ότι η αλληλεπίδραση των ουδετερόφιλων με βιομεμβράνη από P. αeruginosa που εκτέθηκε σε μακρολίδες, ήταν ιδιαίτερα ενισχυμένη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο συγκριτικά με αυτήν η οποία δεν εκτέθηκε38.

ΑΝΟΣΟΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ: ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Πνευμονία από την κοινότητα

Έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς με πνευμονία από την κοινότητα που λαμβάνουν εμπειρική αγωγή με μακρολίδες παρουσιάζουν χαμηλότερη θνητότητα και μειωμένο χρόνο νοσηλείας στο νοσοκομείο σε σύγκριση με ασθενείς που δε λαμβάνουν την ίδια αγωγή (ακόμα και στην περίπτωση που η πνευμονία επιπλακεί με βακτηριαιμία). Το γεγονός αυτό μπορεί να αποδοθεί στις ανοσοτροποποιητικές δράσεις των μακρολίδων και στις ικανότητές τους να συγκεντρώνονται στα λευκά αιμοσφαίρια και στα ενδοκυττάρια παθογόνα (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), που ενοχοποιούνται για περιπτώσεις πνευμονίας από τη κοινότητα τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες35. Χαρακτηριστικό όμως είναι ότι μετά την ολοκλήρωση της αντιβιοτικής αγωγής οι μικροοργανισμοί συχνά δεν εκριζώνονται και παραμένουν στους αεραγωγούς42-44. Πράγματι, μια πειραματική μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν υποδόρια για 10 ημέρες κλαριθρομυκίνη και κεθρομυκίνη (νέα κετολίδη) σε ποντικούς που μολύνθηκαν με Μ. pneumoniae έδειξε ότι, ενώ μειώθηκε σημαντικά στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) η συγκέντρωση των κυταροκινών IL-8, IL-1β, TNF-α, IFN-γ και IL-12 και τα πειραματόζωα εμφάνιζαν βελτιωμένη κλινική εικόνα, τα αντιβιοτικά απέτυχαν να εκριζώσουν τους μικροοργανισμούς από το βρογχικό δένδρο45. Παρόμοια αποτελέσματα υπάρχουν και για την τελιθρομυκίνη, η οποία σε πειραματικές μελέτες, παρά την αδυναμία της να εκριζώσει το C. pneumoniae, ελάττωσε σημαντικά τα ιστολογικά σημεία φλεγμονής στους πνεύμονες επιδεικνύοντας αντιφλεγμονώδη δράση και ελάττωσε τον τίτλο των αντισωμάτων έναντι των χλαμυδίων (πιθανόν ως αποτέλεσμα δράσης στα Τ-βοηθητικά κύτταρα)46.

Διάχυτη πανβρογχιολίτιδα

Η διάχυτη πανβρογχιολίτιδα (ΔΠΒ) είναι μία χρόνια αποφρακτική νόσος των πνευμόνων που συναντάται σχεδόν αποκλειστικά στην Ιαπωνία και την Κορέα. Ιστολογικά η νόσος χαρακτηρίζεται από διάχυτη φλεγμονώδη διήθηση των αναπνευστικών βρογχιολίων. Πριν από την ανακάλυψη της ευεργετικής επίδρασης της χρόνιας χορήγησης μικρών δόσεων ερυθρομυκίνης, η 5ετής επιβίωση των ασθενών που είχαν αποικιστεί με P. aeruginosa ήταν μικρότερη από 10%, ενώ μετά την καθιέρωση της θεραπείας με ερυθρομυκίνη αυξήθηκε στο 92%4. Μία μεγάλη μελέτη 498 ασθενών με ΔΠΒ αλλά και άλλες μικρότερες έδειξαν σημαντική αύξηση της επιβίωσης μετά από χρόνια χορήγηση ερυθρομυκίνης, αλλά υπήρξαν και αντίστοιχες μελέτες με χορήγηση κλαριθρομυκίνης, αζιθρομυκίνης και ροξιθρομυκίνης με τα ίδια αποτελέσματα47. Οι περισσότερες από τις μελέτες δεν ήταν τυχαιοποιημένες ούτε τυφλές και αξιολογούσαν την κλινική αποτελεσματικότητα των μακρολίδων, τις λειτουργικές δοκιμασίες του αναπνευστικού (ζωτική χωρητικότητα-VC, βίαια εκπνεόμενος όγκος στο 1ο δευτερόλεπτο-FEV1, διαχυτική ικανότητα), την οξυγόνωση και την ακτινολογική εικόνα. Οι Tamaoki και συν. στη μόνη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ΔΠΒ χορήγησαν στην ομάδα θεραπείας κλαριθρομυκίνη 100mg δύο φορές ημερησίως για 8 εβδομάδες ενώ στην ομάδα ελέγχου εικονικό φάρμακο και ανέφεραν ότι η κλαριθρομυκίνη ελάττωσε σημαντικά την παραγωγή πτυέλων χωρίς να επηρεάσει τη μικροβιακή χλωρίδα των ασθενών48. Άλλες πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η ερυθρομυκίνη και η κλαρυθρομυκίνη προκαλούν μείωση της παραγωγής πτυέλων48-52, ενώ η χορήγηση ερυθρομυκίνης σε ασθενείς με ΔΠΒ προκαλεί ελάττωση των ουδετεροφίλων και των επιπέδων των κυτταροκινών IL-1β και IL-8 στο BAL53,54.

Επειδή τα δεδομένα των μέχρι σήμερα δημοσιευμένων μελετών είναι αρκετά πειστικά (παρά την έλλειψη μεγάλης σειράς τυχαιοποιημένων μελετών), το Υπουργείο Υγείας της Ιαπωνίας (1999-2000) συστήνει σε ενήλικες με ΔΠΒ να λαμβάνουν μακροχρόνια αγωγή με 400-600 mg ερυθρομυκίνης ημερησίως. Η κλαριθρομυκίνη και η ροξιθρομυκίνη θεωρούνται αντιβιοτικά 2ης εκλογής για την περίπτωση που οι ασθενείς δεν παρουσιάσουν σημαντική βελτίωση μετά από 6μηνη θεραπεία με ερυθρομυκίνη ή δεν γίνεται καλά ανεκτή η ερυθρομυκίνη (κλαριθρομυκίνη σε δόση 200-400 mg/ημέρα, ροξιθρομυκίνη σε δόση 150-300 mg/ ημέρα έως και για 2 έτη)55.

Κυστική ίνωση

Η κυστική ίνωση (ΚΙ) είναι μια γενετική νόσος, που προκαλείται από μετάλλαξη στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 7, το οποίο κωδικοποιεί τη διαμεμβρανική πρωτεΐνη CFTR. Η CFTR δρα ως μεταφορέας ιόντων και η παθολογική λειτουργία της προκαλεί διαταραχή της μεταφοράς χλωρίου, αφυδάτωση των εκκρίσεων, διαταραχή της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης, λοιμώξεις και βρογχιεκτασίες, όσον αφορά το αναπνευστικό σύστημα. Λόγω της κλινικής ομοιότητας της ΚΙ με τη ΔΠΒ ερευνάται τα τελευταία 10 χρόνια η επίδραση των αντιβιοτικών που διαθέτουν ανοσοτροποποιητικές δράσεις και στην ΚΙ. Η πρώτη αναφορά το 1995 εστιάζει στη περίπτωση ενός 16χρονου Ιάπωνα με ΚΙ στον οποίο αναφέρεται σημαντική βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας μετά από θεραπεία με ερυθρομυκίνη55.

Οι τρεις μεγαλύτερες μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ είναι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες και αφορούν τη χορήγηση αζιθρομυκίνης σε 41 παιδιά, 60 ενήλικες και 185 ασθενείς όλων των ηλικιών αντίστοιχα56-58. Οι μελέτες αυτές είχαν παρόμοια αποτελέσματα και έδειξαν ότι η χρήση της αζιθρομυκίνης σε δόσεις 250-500 mg ημερησίως για διάστημα 3-6 μηνών μείωσε τον αριθμό των παροξύνσεων της νόσου που απαιτούσαν αντιβιοτική αγωγή και βελτίωσε ή σταθεροποίησε την αναπνευστική λειτουργία. Στη μελέτη που αφορούσε τους 185 ασθενείς, η αζιθρομυκίνη χορηγούνταν 3 φορές την εβδομάδα για 168 ημέρες και φάνηκε ότι α) ανεξάρτητα από την ηλικία, η χορήγηση αζιθρομυκίνης 3 φορές την εβδομάδα έχει τα ίδια αποτελέσματα με την καθημερινή χορήγηση, β) η αζιθρομυκίνη βελτίωσε την ποιότητα ζωής των ασθενών, και γ) τα οφέλη από την 6μηνη χορήγηση του αντιβιοτικού χάνονταν σε 28 ημέρες από τη διακοπή του56,58.

Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη σε δόση 250 mg μέρα παρ'ημέρα για 12 μήνες και παρατηρήθηκε βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας (FVC, FEV1) σε συνδυασμό με σημαντική ελάττωση των επιπέδων των φλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-8, TNF-α) στα πτύελα22. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των κυτταροκινών που εκκρίνουν τα Τh1 και τα Th2 λεμφοκύτταρα (IFN-α και IL-4 αντίστοιχα) στα πτύελα και στο πλάσμα, ενώ μετά από 6-12 μήνες θεραπείας ο λόγος IFN-α/IL-4 αυξήθηκε σημαντικά. Σήμερα, βάσει των δεδομένων αυτών, συνιστάται η χορήγηση κλαριθρομυκίνης ή αζιθρομυκίνης στους ασθενείς με ΚΙ και μειωμένη αναπνευστική λειτουργία55.

Βρογχεκτασίες

Ενώ υπάρχουν αρκετά πειραματικά δεδομένα για την επίδραση των μακρολίδων στο βρογχικό επιθήλιο και την έκκριση βλέννης, δεν υπάρχουν παρά ελάχιστες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με βρογχεκτασίες, που παρουσιάζουν υπερέκκριση βλέννης και αυξημένη παραγωγή πτυέλων. Οι Κοh και συν. μελέτησαν την επίδραση της ροξιθρομυκίνης σε μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη σε 25 παιδιά με βρογχεκτασίες και βρογχική υπεραντιδραστικότητα, όπου στην ομάδα της μελέτης χορηγήθηκαν 4 mg/kg ροξιθρομυκίνης και στην ομάδα ελέγχου εικονικό φάρμακο 2 φορές ημερησίως για 12 εβδομάδες59. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην FEV1 μεταξύ των δύο ομάδων, αλλά στην ομάδα που έλαβε ροξιθρομυκίνη παρατηρήθηκε σαφής βελτίωση στη χροιά των πτυέλων (μείωση του πύου και των λευκών) και στατιστικά σημαντική βελτίωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, όπως αυτή εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία μεταχολίνης. Οι Tsang και συν. χορήγησαν ερυθρομυκίνη 500 mg ή εικονικό φάρμακο 2 φορές ημερησίως για 8 εβδομάδες σε 21 ενήλικες με ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες και αναφέρουν ελάττωση του όγκου των αποβαλλόμενων πτυέλων χωρίς όμως στατιστικά σημαντική βελτίωση στην αναπνευστική λειτουργία, στην πυκνότητα των λευκών και των παθογόνων μικροοργανισμών των πτυέλων και στα επίπεδα των IL-1α, LTB4 και TNF-α60. Οι μελέτες αυτές έχουν σημαντικούς περιορισμούς, που αφορούν τόσο στο μικρό αριθμό ασθενών όσο και στο μικρό χρονικό διάστημα (πιθανόν μικρότερο του απαιτούμενου) στο οποίο χορηγήθηκαν τα αντιβιοτικά, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατό να καταγραφεί σημαντική κλινική ή εργαστηριακή βελτίωση. Επιπλέον, δεν μελετήθηκαν δείγματα από BAL που θεωρούνται πιο αξιόπιστα, αλλά μόνο δείγματα πτυέλων (προκλητών ή μη).

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια

Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη, όπου χορηγήθηκε αζιθρομυκίνη σε δόση 500 mg ημερησίως για 3 ημέρες, μελετήθηκαν οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις της σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) (παρακολούθηση δεικτών φλεγμονής με δοκιμασίες σε ορό, ουδετερόφιλα αίματος και πτυέλων)61. Σε αντίθεση με το εικονικό φάρμακο, η αζιθρομυκίνη προκάλεσε μια πρώιμη, παροδική αύξηση στα νιτρικά και νιτρώδη στον ορό, αύξηση της οξειδωτικής αντίδρασης των ουδετερόφιλων του αίματος (3η ημέρα θεραπείας), μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων στο περιφερικό αίμα, της CRP και της διαλυτής Ε-σελεκτίνης, παροδική μείωση της IL-8 στον ορό και αύξηση της δραστηριότητας της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης των ουδετερόφιλων του αίματος. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η αζιθρομυκίνη προκαλεί μια πρώιμη ενίσχυση της διαδικασίας της φλεγμονής και μια όψιμη αναστολή της στους ασθενείς με ΧΑΠ.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ΧΑΠ. που δε λάμβαναν κορτικοστεροειδή, χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη για 14 ημέρες με αποτέλεσμα να μειωθούν σημαντικά τα λευκά των προκλητών πτυέλων και τα επίπεδα IL-8 και TNF-α62 αλλά σε μια άλλη διπλή- τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε κλινικά σταθεροποιημένους ασθενείς με μέτρια και βαριά ΧΑΠ δεν παρατηρήθηκε κλινικό όφελος μετά από τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης για 3 μήνες63. Συγκεκριμένα, στη δεύτερη μελέτη δε διαπιστώθηκε βελτίωση της κατάστασης της υγείας των ασθενών (μέσω ειδικού ερωτηματολόγιου), μείωση των βακτηριδίων στη ποσοτική εξέταση πτυέλων ούτε μείωση των παροξύνσεων της νόσου.

Φαίνεται ότι οι μακρολίδες επηρεάζουν τη διαδικασία της φλεγμονής και πιθανά προφυλάσσουν από τις παροξύνσεις της νόσου. Τα δεδομένα όμως δεν είναι επαρκή για ολοκληρωμένα συμπεράσματα σχετικά με την ασφάλεια και τα κλινικά οφέλη της μακροχρόνιας χορήγησής τους. Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη, φάνηκε ότι η θεραπεία της παρόξυνσης ΧΑΠ με 10ήμερη αγωγή με κλαριθρομυκίνη ήταν το ίδιο επιτυχής κλινικά (συγκρίσιμο διάστημα ελεύθερο εξάρσεων) με την 7ήμερη χορήγηση λεβοφλοξασίνης, παρόλο που η λεβοφλοξασίνη σχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο ποσοστό βακτηριακής εκρίζωσης64. Επίσης σε μία άλλη προοπτική συγκριτική μελέτη διαπιστώθηκε ότι η προφυλακτική χορήγηση αζιθρομυκίνης (500 mg ημερησίως) για 3 ημέρες κάθε 21 ημέρες κατά τους χειμερινούς μήνες στους ασθενείς με ΧΑΠ μείωσε σημαντικά τις οξείες λοιμώξεις του αναπνευστικού και την ανάγκη νοσηλείας στο νοσοκομείο 65.

Χρόνια παραρρινοκολπίτιδα

Τα οφέλη από τις ανοσοτροποποιητικές δράσεις των μακρολίδων είναι πιθανό να αξιοποιηθούν και στη χρόνια παραρρινοκολπίτιδα (ΧΠΡΚ), που χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή του βλεννογόνου της ρινός και των παραρρινίων κόλπων66. Οι περισσότερες μελέτες (μικρές, μη τυχαιοποιημένες) για τη μακροχρόνια χορήγηση μακρολίδων σε μικρές δόσεις είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα67. Η πρώτη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, περιέλαβε τη χορήγηση ροξιθρομυκίνης (150 mg ημερησίως) ή εικονικού φαρμάκου για 3 μήνες σε 64 ασθενείς με ΧΠΡΚ και ανέφερε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ομάδα της ροξιθρομυκίνης όσον αφορά τα ενδοσκοπικά ευρήματα, τη δοκιμασία σακχαρίνης, τα επίπεδα της IL-8 στο υγρό πλύσης αλλά και την κλινική κλίμακα βελτίωσης. Τα οφέλη ήταν πιο σημαντικά για τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα IgE68.

Άσθμα

Το ενδιαφέρον για τη χρήση των μακρολίδων στη θεραπεία του άσθματος ξεκινά από τις αρχές της δεκαετίας του '70 με τη χρήση της τρολεαντομυκίνης ως συμπληρωματικής αγωγής, με σκοπό τη διακοπή χορήγησης των κορτικοστεροειδών στο βαρύ κορτικοεξαρτώμενο άσθμα, αλλά η χρήση της περιορίστηκε λόγω των σοβαρών παρενεργειών της1,69. Η δράση των μακρολίδων στο άσθμα μπορεί να εξηγηθεί με 3 πιθανούς μηχανισμούς: α) ελάττωση του ηπατικού μεταβολισμού των κορτικοστεροειδών και επομένως ενίσχυση της δράσης τους, β) αντιβακτηριδιακή δράση που καταστέλλει την χρόνια υποκείμενη λοίμωξη από Chlamydia και Mycoplasma και γ) αντιφλεγμονώδεις δράσεις70.

Βάσει αυτών μελετήθηκε η επίδραση της τρολεαντομυκίνης και της ερυθρομυκίνης στη φαρμακοκινητική της μεθυλπρεδνιζολόνης. Η τρολεαντομυκίνη, μετά από χορήγηση 1 εβδομάδας σε 10 κορτικοεξαρτώμενους ασθματικούς, ελάττωσε την κάθαρση της μεθυλπρεδνιζολόνης και αύξησε τον χρόνο ημίσειας ζωής της ανεξάρτητα των δόσεων αυτής71. Η δράση της αυτή ήταν άμεση, συνεχής και δοσοεξαρτώμενη72. Παρόμοια, βρέθηκε ότι η ερυθρομυκίνη αναστέλλει την κάθαρση της μεθυλπρεδνιζολόνης. Μία πρόσφατη μελέτη, που αφορά τη δράση της κλαριθρομυκίνης στην από του στόματος χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης και πρεδνιζολόνης στις ίδιες δόσεις σε 6 ενήλικες με ήπιο και μέτριο άσθμα, αναφέρει μείωση της κάθαρσης της μεθυλπρεδνιζολόνης κατά 65%, αλλά χωρίς σημαντική επίδραση στην πρεδνιζολόνη73,74. Παρόλα αυτά, μία πρόσφατη μεταανάλυση 3 μελετών, που αφορούσαν συνολικά 90 ασθενείς, έδειξε ότι η τρολεαντομυκίνη δεν είχε καμία θετική επίδραση στη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών και στην αναπνευστική λειτουργία, ενώ σε μια άλλη μελέτη ανασκόπησης της επίδρασης των μακρολίδων στο χρόνιο άσθμα σε ασθενείς που έλαβαν μακρολίδες για πάνω από 4 εβδομάδες (τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μέχρι το 2001, που αφορούσαν παιδιά και ενήλικες με χρόνιο άσθμα) αναφέρεται ότι σε 5 μελέτες (357 ασθενείς) υπήρξε βελτίωση των συμπτωμάτων και μείωση των ηωσινόφιλων στα πτύελα αλλά δεν υπήρχαν αρκετά δεδομένα για τη δράση των νεότερων μακρολίδων (κλαριθρομυκίνη και ροξιθρομυκίνη) στη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών75,76.

Η λοίμωξη από Chlamydia και Mycoplasma διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία στους αεραγωγούς, συμμετέχει στην έναρξη του άσθματος και επηρεάζει την κλινική πορεία της νόσου προκαλώντας συχνές παροξύνσεις και αύξηση της βαρύτητάς του77. Σε μία μελέτη σε ασθενείς με άσθμα και λοίμωξη από C. pneumoniae φάνηκε να βελτιώνεται η πορεία της νόσου στους μισούς απ΄αυτούς που έλαβαν ειδική αντιβιοτική αγωγή για 4 εβδομάδες78, ενώ σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, που περιέλαβε δύο ομάδες ασθματικών ασθενών (με ή χωρίς επιβεβαιωμένη με PCR ή καλλιέργεια λοίμωξη με C. pneumoniae ή M. pneumoniae), που έλαβαν κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές την ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 6 εβδομάδες αναφέρεται σημαντική βελτίωση της FEV1 και σημαντική μείωση των επιπέδων TNF-α, IL-5, IL-12 mRNA στο BAL μόνο σε αυτούς με λοίμωξη από άτυπα μικρόβια που έλαβαν το αντιβιοτικό, ενώ στους υπόλοιπους η κλαριθρομυκίνη προκάλεσε μείωση μόνο στον TNF-α και την IL-1279. Οι Amayasou και συν. σε μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη σε 17 ενήλικες με ήπιο και μέτριας βαρύτητας άσθμα έδειξαν ότι η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη σε χαμηλές δόσεις (200 mg ημερησίως) για 8 εβδομάδες μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στο αίμα και στα πτύελα όλων των ασθενών καθώς και τα επίπεδα της κατιονικής πρωτεΐνης των ηωσινοφίλων (ECP) στα πτύελα, ελαττώνοντας ταυτόχρονα τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και τη συχνότητα των παροξύνσεων80. Η μελέτη της χορήγησης ροξιθρομυκίνης 150 mg ημερησίως για 8 εβδομάδες σε 12 ασθματικά παιδιά και της διπλάσιας δόσης για το ίδιο διάστημα σε 14 ασθματικούς ενήλικες με ευαισθησία στην ασπιρίνη έδωσε παρόμοια αποτελέσματα81,82. Οι Fonseca και συν. σε μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη έδειξαν σημαντική και εμμένουσα μείωση των επιπέδων TNF-α, IL-1β, IL-10 στο ρινοφάρυγγα παιδιών με ιστορικό υποτροπιάζοντα συριγμού που έλαβαν κλαριθρομυκίνη και η επίδραση αυτή ήταν μεγαλύτερη στα παιδιά που είχαν ενδείξεις λοίμωξης με C. pneumoniae ή M. pneumoniae83,84.

Οι κινολόνες ως ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες

Το σύνολο των ερευνητικών δεδομένων υποστηρίζουν την άποψη ότι οι κινολόνες διαθέτουν ανοσοτροποποιητικές δράσεις, τουλάχιστον in vitro αλλά δεν έχουν μελετηθεί κλινικά όσο οι μακρολίδες (οι περισσότερες μελέτες αφορούν πειραματικά ζωικά μοντέλα)6. Η σιπροφλοξασίνη, η μοξιφλοξασίνη και η τροβαφλοξασίνη επιδρούν στην απελευθέρωση βακτηριακών προϊόντων από τα νεκρά βακτήρια, ελαττώνουν την απάντηση των κυτταροκινών και μειώνουν τη θνητότητα σε πειραματόζωα μετά από πρόκληση με LPS, ενώ σε υποθεραπευτικές δόσεις ευαισθητοποιούν τα Gram αρνητικά βακτήρια στη δράση άλλων αντιβιοτικών (οι ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες μπορεί να δρουν αθροιστικά ή συνεργικά με τις αντιβιοτικές τους δράσεις και το συνολικό όφελος να είναι μεγαλύτερο)85.

Η μελέτη της επίδρασης της σιπροφλοξασίνης και της ρουφλοξασίνης σε πειραματικό μοντέλο ενδοκοιλιακής σήψης από Bacteroides fragilis αποτελεί μία από τις πρώτες ερευνητικές εργασίες για την in vivo επίδραση των φθοριοκινολόνων στην έκκριση κυτταροκινών και συγκεκριμένα στην κινητική του TNF-α την οποία και τροποποίησε, παρόλο που οι κινολόνες είναι αδρανείς έναντι αυτού του βακτηρίου in vitro86. Παρόμοια, μελετήθηκε η επίδραση της τροβαφλοξασίνης σε πειραματικό μοντέλο ενδοκοιλιακών αποστημάτων σε ποντικούς από B. fragilis και Escherichia coli87. Η ομάδα που έλαβε τροβαφλοξασίνη παρουσίασε σχεδόν μηδενική θνητότητα (δοσοεξαρτώμενη δράση) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, όπου η θνητότητα ήταν 85%, ενώ ταυτόχρονα παρατηρήθηκε και σημαντική μείωση των επιπέδων του TNF-α. Σε πειραματικά μοντέλα με πνευμονία από Gram αρνητικά βακτήρια οι φθοριοκινολόνες έδειξαν επίσης προστατευτική δράση και αναφέρεται ότι η χορήγηση σιπροφλοξασίνης σχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα LPS και TNF-α στο BAL σε σύγκριση με τη χορήγηση κεφταζιδίμης. Η χορήγησή της πριν από την ενδοπεριτοναϊκή έγχυση LPS φάνηκε να προστατεύει τα πειραματόζωα από το θάνατο, ενώ προκάλεσε μείωση της έκκρισης TNF-α και IL-12, αύξηση της IL-10 και είχε μικρή ή καθόλου επίδραση στις IL-1β και IL-688,89.

Τα μέχρι τώρα πειραματικά δεδομένα δείχνο

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE