Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Επιφανειοδραστικός παράγοντας των πνευμόνων (Pulmonary Surfactant)
Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας των πνευμόνων (Surfactant) αποτελείται από ένα πολύπλοκο μείγμα λιπιδίων και ειδικών αποπρωτεινών και καλύπτει την κυψελιδική επιφάνεια του πνεύμονα. Η κύρια λειτουργία του είναι η διατήρηση χαμηλής επιφανειακής τάσης στον κυψελιδο-αρτηριακό φραγμό και η πρό- ληψη της κυψελιδικής κατάρρευσης κατά την εκπνοή. Επιπλέον έχει ανοσορρυθμιστικές, ιδιότητες συμβάλλοντας στο σύστημα της φυσικής ανοσίας του πνεύμονα. Η σύνθεση των συστατικών του πραγματοποιείται στον πνεύμονα και συγκεκριμένα στα πνευ- μονοκύτταρα τύπου ΙΙ, στα κύτταρα Clara, και στα υποβλεννογόνια κύτταρα. Ειδικές πρωτεΐνες του επιφανειοδραστικού παράγοντα έχουν εντοπιστεί και σε μη-πνευμονικές περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της τραχείας, του εγκέφαλου, των όρχεων, των σιελογόνων αδένων, των δακρυϊκών αδένων, της καρδιάς, του προστάτη, των νεφρών, του παγκρέατος. Τέσσερις ειδικές πρωτεΐνες (Surfactant Proteins) έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα και χαρακτηρίζονται ως πρωτεΐνες A (SPA), B (SPB), C (SPC), και D (SPD). Διαιρούνται σε υδρόφοβες (SP-B και SP-C) οι οποίες μειώνουν την κυψελιδική επιφανειακή τάση και σε υδρόφιλες (SP-A και SP-D) οι οποίες μεσολαβούν πρωτίστως στη φυσική άμυνα του πνεύμονα. Οι ανοσολογικές ιδιότητες των SP-A και SP-D περιλαμβάνουν τη συλλογή και συγκόλληση παθογόνων, τη στρατολόγηση και ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων και των μακροφάγων, την επαγωγή της φαγοκυττάρωσης, την αύξηση της αντίστασης στην έκθεση σε αλλεργιογόνα παρεμβαίνοντας στην αλληλεπίδραση αλλεργιογόνου-ανοσοσφαιρίνης E, στην αποκοκ- κίωση των μαστοκυττάρων και βασεοφίλων, στην πόλωση των Τ-λεμφοκυττάρων, αλλά και στην κάθαρση και απομάκρυνση των αποπτωτικών και νεκρωτικών κυττάρων. Ανωμαλίες του επιφανει- οδραστικού παράγοντα έχουν συσχετισθεί με διάφορα νοσήματα του ανθρώπου, όπως είναι: τα Αποφρακτικά (Άσθμα, Βρογχιολίτιδα, Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια, Σύνδρομο μετά Μετα- μόσχευση πνευμόνων), τα μολυσματικά και διαπυητικά (Κυστική Ίνωση, Πνευμονία, Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας), το Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας των Ενηλίκων (ARDS), το Πνευμονικό Οίδημα, τα Διάμεσα Νοσήματα (Σαρκοείδωση, Ιδιο- παθής Πνευμονική Ίνωση, και Πνευμονίτιδα εξ’ Υπερευαισθησίας), την Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση, αλλά και το κάπνισμα. Πνεύμων 2007, 20(4):356-363.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι πνεύμονες καθημερινά καλούνται να αντιμετωπί- σουν δυνητικά επικίνδυνα εισπνεόμενα αέρια και σωμα- τίδια, από το περιβάλλον. Από την άλλη μεριά, το ανα- πνευστικό σύστημα διαθέτει ισχυρούς και πολύπλοκους αμυντικούς μηχανισμούς για την καίρια αντιμετώπιση τέτοιων βλαπτικών παραγόντων.

Στους αμυντικούς μηχανισμούς των πνευμόνων περι- λαμβάνονται η ικανότητα φιλτραρίσματος στο ρινοστο- ματοφάρυγγα, το αντανακλαστικό του φτερνίσματος, ο βήχας και η βλεννοκροσσωτή κάθαρση. Στα περιφερικά τμήματα του πνεύμονα οι αμυντικές λειτουργίες περιλαμ- βάνουν τα ανοσολογικά κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των κυψελιδικών μακροφάγων και των ουδετερόφιλων), τις οψωνίνες (ανοσοσφαιρίνες) και τον πνευμονικό επι- φανειοδραστικό παράγοντα (surfactant),1.

Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας καλύπτει την κυψελιδική επιφάνεια του πνεύμονα. Η κύρια λειτουργία του είναι η διατήρηση χαμηλής επιφανειακής τάσης στο φραγμό αέρος υγρού (κυψελιδο-αρτηριακή διεπαφή) και η πρόληψη της κυψελιδικής κατάρρευσης κατά την εκπνοή2. Επιπλέον έχει ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες συμβάλλοντας στο σύστημα της φυσικής ανοσίας του πνεύμονα3,4

ΛΙΠΙΔΙΑ ΤΟΥ ΕΠΙΦΑΝΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ

Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας των πνευμόνων αποτελείται από ένα μοναδικό και πολύπλοκο μείγμα λιπι- δίων [85-90%] και ειδικών αποπρωτεινών [10%]. Περίπου το 90% του λιπιδικού τμήματος αποτελείται από μείγμα φωσφολιπιδίων, ενώ το υπόλοιπο 10% από τριγλυκερίδια και χοληστερόλη4.

Η φωσφατιδυλοχολίνη, αποτελεί περίπου το 80% των ολικών φωσφολιπιδίων του επιφανειοδραστικού παράγοντα και σε μεγάλο ποσοστό ανευρίσκεται πλήρως κορεσμένη. Η κορεσμένη φωσφατιδυλοχολίνη συνήθως ανιχνεύεται ως διπαλμιτολ-φωσφατιδυλοχολίνη [DPPC] και είναι το συστατικό που είναι κυρίως υπεύθυνο για τη μείωση της κυψελιδικής επιφανειακής τάσης2. Το υδρόφιλο τμήμα της (χολίνη) συνδυάζεται με την υγρή φάση του κυψελιδικού περιεχομένου, ενώ το υδρόφοβο (παλμιτικό οξύ) με τον αέρα4.

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΕΠΙΦΑΝΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ

Το πρωτεϊνικό τμήμα του επιφανειοδραστικού παρά- γοντα αποτελεί περίπου το 10% του ολικού του βάρους. Τέσσερις ειδικές πρωτεΐνες (Surfactant Proteins) έχουν ταυτοποιηθεί και χαρακτηρίζονται ως πρωτεΐνες του επιφανειοδραστικού παράγοντα A (SPA), B (SPB), C (SPC), και D (SPD). Διαιρούνται σε υδρόφοβες (SP-B και SP-C) οι οποίες μειώνουν την κυψελιδική επιφανειακή τάση και σε υδρόφιλες (SP-A και SP-D) οι οποίες μεσολαβούν πρωτίστως στην φυσική άμυνα του πνεύμονα3. Οι βιο- φυσικές καθώς και οι ανοσολογικές ιδιότητες του πνευ- μονικού επιφανειοδραστικού παράγοντα συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΕΠΙΦΑΝΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ

Ο τόπος της σύνθεσης και της έκκρισης του επιφανει- οδραστικού παράγοντα είναι το πνευμονοκύτταρο τύπου ΙΙ, το οποίο καλύπτει λιγότερο από το 10% της επιφάνειας των κυψελίδων, αλλά αποτελεί περίπου το 15% του ολικού αριθμού των κυττάρων που βρίσκονται στον πνεύμονα ενηλίκου4. Επιπλέον, mRNA και πρωτεΐνες του επιφανει- οδραστικού παράγοντα σε μικρότερες ποσότητες, έχουν εντοπιστεί και σε άλλα όργανα .

Εικονα 1. Τα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ συνθέτουν και τις τέσσερις πρωτεΐνες καθώς και τα λιπίδια του επιφανειοδραστικού παράγοντα, τα οποία σχηματίζουν τα αποκαλούμενα πεταλοειδή σωμάτια (lamellar bodies) στο κυταρόπλασμα. Τα ώριμα πεταλοειδή σωμάτια μεταφέρονται στον κυψελιδικό χώρο με μεροκρινή έκκριση, όπου και μετατρέπονται σε σωληναριακή μυελίνη (δίκτυο σωληναρίων υψηλής οργάνωσης). Μετά από το κατάλληλο ερέθισμα όπως η γέννηση ή η βαθιά αναπνοή5,6 το περιεχόμενο των πεταλοειδών σωματίων εκκρίνεται στο λεπτό
υγρό υπόστρωμα που καλύπτει το κυψελιδικό επιθήλιο6,7.

Τα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ συνθέτουν και τις τέσσε- ρις πρωτεΐνες καθώς και τα λιπίδια του επιφανειοδραστικού παράγοντα, και σχηματίζουν τα αποκαλούμενα πεταλοειδή σωμάτια (lamellar bodies) στο κυταρόπλασμα. Τα ώριμα πεταλοειδή σωμάτια μεταφέρονται στον κυψελιδικό χώρο με μεροκρινή έκκριση, όπου και μετατρέπονται σε σωληναριακή μυελίνη (δίκτυο σωληναρίων υψηλής οργάνωσης). Μετά από το κατάλληλο ερέθισμα όπως η γέννηση ή η βαθιά αναπνοή5,6 το περιεχόμενο των πεταλοειδών σωματίων εκκρίνεται στο λεπτό υγρό υπό- στρωμα που καλύπτει το κυψελιδικό επιθήλιο6,7, (Εικόνα 1). Σε μια διαδικασία που διευκολύνεται από την πρωτεΐνη SP-B, δημιουργείται ένα επιφανειακό κυψελιδικό στρώμα, εμπλουτισμένο με φωσφατιδυλοχολίνη το οποίο είναι σε θέση να μειώσει την επιφανειακή τάση επιτρέποντας την έκπτυξη του πνεύμονα4.

Οι ειδικές πρωτείνες SP-A, SP- B και SP-D του επιφανειο- δραστικού παράγοντα συντίθενται επίσης από τα βρογχικά κύτταρα, τα κύτταρα Clara , και από τα υποβλεννογόνια κύτταρα. Δεν είναι γνωστό, ωστόσο, εάν οι λειτουργίες των ειδικών πρωτεϊνών του Surfactant που εκκρίνονται από τα κύτταρα των βρόγχων είναι παρόμοιες με εκεί- νες των πρωτεϊνών που εκκρίνονται από τα κυψελιδικά κύτταρα. Η έλλειψη λιπιδίων στα εκκριτικά προϊόντα των βρογχικών κυττάρων δείχνουν ότι οι πρωτεΐνες αυτές δεν είναι λειτουργικά αποτελεσματικές στη μείωση της επιφανειακής τάσης του πνεύμονα4. Ειδικές πρωτείνες SP-A, SP-B και SP-D του επιφανειο- δραστικού παράγοντα έχουν εντοπιστεί και σε μη-πνευ- μονικές περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της τραχείας, του εγκέφαλου, των όρχεων, των σιελογόνων αδένων, των δακρυϊκών αδένων, της καρδιάς, του προστάτη, των νεφρών, του παγκρέατος και του θηλυκού ουρογεννητι- κού συστήματος. Παρόλαυτα, δεν έχει καθοριστεί εάν τα παραπάνω όργανα εκκρίνουν ικανοποιητικές ποσότητες πρωτεΐνης ώστε να είναι και λειτουργικά αποτελεσματικές1.

ΕΠΙΦΑΝΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΑΙ ΜΗΧΑ- ΝΙΣΜΟΙ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Εικονα 3. Η SP-A και η SP-D προσδένονται στα βακτήρια,στους ιούς, στα αλλερ-
γιογόνα και στα αποπτωτικά κύτταρα ενισχύοντας την διαδικασία της απομάκρυν-
σης και φαγοκυττάρωσης τους (τροποποίηση από τη βιβλιογραφική αναφορά 1).

Η επίδραση του Surfactant στην άμυνα του ξενι- στή συνδέεται με τις ειδικές πρωτεΐνες SP-A και SP-D, οι οποίες είναι μέλη της οικογένειας των κολλεκτινών1. Οι κολλεκτίνες συνεισφέρουν στην ομοιόσταση του επιφα- νειοδραστικού παράγοντα, στην άμυνα του πνεύμονα (κατά ιών, βακτηρίων, μυκήτων), στην καταστολή της αλλεργικής αντίδρασης και στη λύση της φλεγμονής. Διακρίνονται από τις άμινο (Ν)-τελικές- collagen like- περι- οχές τους οι οποίες έχουν έναν τριπλό έλικα επανάληψης του τριμερούς Gly-Χ-Υ, (όπου Χ οποιοδήποτε αμινοξύ, και όπου Υ μια υδροξυπρολίνη). Η αμινο(Ν)-τελική περιοχή παρέχει δομική σταθερότητα στην πρωτεΐνη. Οι τελικές καρβοξυλικές περιοχές των κολλεκτινών περιέχουν μία εξαρτώμενη από ιόντα ασβεστίου περιοχή «C-type lectin domain» (Εικόνα 1)1,4. Μετά την κυψελιδική έκκριση, η SP-A βρίσκεται κυρίως ως ένα εξαμερές με τριμερείς υπομο- νάδες πολυπεπτιδικών αλύσεων, οι οποίες σχηματίζουν έτσι μια δεκαοχταμερή δομή που μοιάζει με «μπουκέτο λουλουδιών» (Εικόνα 2). Οι συγκεκριμένες περιοχές με- σολαβούν στην αλληλεπίδραση των κολλεκτινών με ένα ευρύ φάσμα παθογόνων (Εικόνα 3)1,8. Η πρωτεΐνη D του επιφανειοδραστικού παράγοντα (SP-D) είναι μια κολλαγονώδης γλυκοπρωτεΐνη με παρό- μοιες δομικές και βιοφυσικές ομοιότητες με τη SP-A αλλά πιθανώς είναι ακόμη περισσότερο διαλυτή στο υδαρές κυψελιδικό μικροπεριβάλλον. Όπως συμβαίνει και με την SP-A, η πρωτεΐνη SP-D φαίνεται να παίζει κρίσιμο ρόλο στην καταστολή της ενεργοποίησης των κυψελιδικών μακροφάγων4,8.

Εικονα 2. Η δομή των SP-A και SP-D. Διακρίνονται από τις άμινο (Ν)-τελικές- collagen like- περιοχές τους οι οποίες έχουν έναν τριπλό έλικα επανάληψης του τριμερούς Gly-Χ-Υ. Οι τελικές καρβοξυλικές περιοχές των κολλεκτινών περιέχουν μία εξαρτώμενη από ιόντα ασβεστίου περιοχή «C-type lectin domain», (τροποποίηση από τη βιβλιογραφική αναφορά 1).

Οι λειτουργίες των ειδικών πρωτεϊνών SP-A και SP-D του επιφανειοδραστικού παράγοντα στην άμυνα του πνεύμονα συνοψίζονται στον Πίνακα 28.

ΕΠΙΦΑΝΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΑΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Ο ρόλος του Surfactant εκτιμήθηκε αρχικά στα νήπια με σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Respiratory Distress Syndrome) και νόσο υαλοειδών μεμβρανών (Hyaline Membrane Disease), καταστάσεις που σήμερα συνήθως αντιμετωπίζονται με θεραπεία υποκατάστασης του Surfactant. Αλλοιωμένη βιοχημική σύσταση του Surfactant έχει περιγραφεί στα Αποφρακτικά Νοσήματα (Άσθμα, Βρογχιολίτιδα, Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια, μετά από μεταμόσχευση πνευμόνων), στα μολυσματικά και διαπυητικά νοσήματα (Κυστική Ίνωση, Πνευμονία, Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας), στο Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας των Ενηλίκων (ARDS), στο Πνευμονικό Οίδημα, στα Διάμεσα Νοσήματα (Σαρκοεί- δωση, Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση, και Πνευμονίτιδα εξ' Υπερευαισθησίας), στην Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτε- ΐνωση, και στους καπνιστές3,9.

Άσθμα

Μελέτες σε ασθματικό μοντέλο πειραματόζωων έχουν δείξει είτε μειωμένη έκκριση του επιφανειοδραστικού παράγοντα, είτε αυξημένη επαναπρόσληψη του εξωκυτ- τάριου Surfactant9.

Άλλη μελέτη σε ινδικά χοιρίδια, τα οποία ευαισθητοποι- ήθηκαν με οβαλβουμίνη, και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε δοκιμασία πρόκλησης με νεφελοποιημένο αντιγόνο, έδειξε εισροή των πρωτεϊνών πλάσματος στους αεραγωγούς, αυξημένη αντίσταση στους βρόγχους και δυσλειτουργία του επιφανειοδραστικού παράγοντα9.

Μελέτες στον άνθρωπο, έχουν δείξει δυσλειτουργία του Surfactant κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους διεργασίας, η οποία πιθανά οφείλεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος που εισέρχονται στους αεραγωγούς. Θεραπευτικές παρεμβάσεις στο Άσθμα με σκοπό την διατήρηση της ισορροπίας και λειτουργικότητας των συστατικών του επιφανειοδραστικού παράγοντα στους αεραγωγούς, θα μπορούσαν να στοχεύσουν είτε στην υποκίνηση του ενδογενούς συστήματος παραγωγής του, είτε στην εξωγενή χορήγηση του, με πιθανό όφελος την αναστρεψιμότητα της αντίστασης των αεραγωγών και τη μείωση της αλλεργικής αντίδρασης10.

Κάπνισμα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια

Οι Wirtz και Schmidt11 απέδειξαν την οξεία καταστολή της παραγωγής της φωσφατιδυλοχολίνης από τα πνευ- μονοκύτταρα τύπου ΙΙ στους αρουραίους, μετά από την έκθεση τους σε καπνό τσιγάρων11.

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η περιεκτικότητα των ειδικών πρωτεϊνών SP-A και SP-D στο βρογχοκυψελι- δικό έκπλυμα καπνιστών είναι σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Οι παραπάνω αλλαγές στις υδρόφιλες πρωτεΐνες του Surfactant στους καπνιστές μπορούν να επιδράσουν σημαντικά το αμυντικό σύστημα των περιφερικών αεραγωγών του πνεύμονα και μπορούν έτσι να συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας12. Οι μεταβολές στον επιφανειοδραστικό παράγοντα μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την επιφανειακή τάση στην κυψελίδα, οδηγώ- ντας στην αύξηση της πίεσης στο κυψελιδικό τοίχωμα, και έτσι να συμβάλουν στη ρήξη του κυψελιδικού τοιχώματος και στην ανάπτυξη του εμφυσήματος9.

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το χρόνιο κάπνισμα μει- ώνει τη συγκέντρωση της πρωτεΐνης SP-D στο επιθηλιακό υγρό φιλμ του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, ανεξάρτητα από την παρουσία εμφυσήματος. Ενώ το γήρας, μόνο του, ή σε συνδυασμό με το χρόνιο κάπνισμα ή και το εμφύσημα μπορούν να οδηγήσουν σε μείωση της πρωτεΐνης SP-Α13. Τα αποτελέσματα της παραπάνω μελέτης υποστηρίζουν ότι η επίκτητη ανεπάρκεια της πρωτεΐνης SP-D λόγω του καπνίσματος τσιγάρων μπο- ρεί να συμβάλει στην ανάπτυξη εμφυσήματος στους ανθρώπους, και οι ερευνητές προτείνουν ότι η εξωγενής χορήγηση της ειδικής πρωτεΐνης SP-D μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα13.

Κυστική Ίνωση

Έχει αποδειχθεί ότι το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με Κυστική Ίνωση περιέχει μειωμένη ποσότητα τόσο, ακέραιας όσο και αλλοιωμένης, λόγω πρωτεόλυσης, SP-A. Η μείωση της ειδικής πρωτεΐνης SP-A η οποία κατέχει ρόλο στην άμυνα του πνεύμονα, μπορεί να συμβάλλει στην αυξημένη προδιάθεση για αναπνευστικές λοιμώξεις που εμφανίζουν οι ασθενείς με Κυστική Ίνωση9. Επιπλέον, η αποτυχία της μείωσης της επιφανειακής τάσης στις κυψελίδες αυτών των ασθενών, μπορεί να οφείλεται σε αλλαγές στη σύνθεση των λιπιδίων του επιφανειοδρα- στικού παράγοντα9.

Πνευμονία

Μελέτες έχουν δείξει ότι το Surfactant στο βρογχοκυ- ψελιδικό έκπλυμα ασθενών με πνευμονία έχει ποιοτικές αλλαγές στην περιεκτικότητα του σε λιπίδια, παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στους ασθενείς με ARDS. Επίσης, έχει παρατηρηθεί ποσοτική μείωση των ειδικών πρωτεϊνών SP-A και SP-D καθώς και εξασθένιση της δράσης του Surfactant στη μείωση της επιφανειακής τάσης. Αν και υπάρχει περιορισμένη θεραπευτική εμπειρία υποκατάστα- σης με εκλεκτική βρογχική ενστάλαξη Surfactant στους ασθενείς με πνευμονία, εν τούτοις οι μελέτες παρέχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα9,14.

Επιπλέον πρόσφατη μελέτη σε πειραματόζωα έδειξε ότι η SP-A και η SP-D ενισχύουν την πνευμονική εκκα- θάριση της Ρseudomonas aeruginosa με υποκίνηση της φαγοκυττάρωσης της από τα κυψελιδικά μακροφάγα και περαιτέρω ρύθμιση της φλεγμονώδους απάντησης των πνευμόνων15.

Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ)

Στην ΙΠΙ το ολικό ποσοστό των φωσφολιπιδίων του επιφανειοδραστικού παράγοντα είναι μειωμένο και επι- πλέον η σύσταση του είναι αλλοιωμένη. Τα επίπεδα της ειδικής πρωτεΐνης SP-A στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με ΙΠΙ αναδείχθηκαν διπλάσια από εκείνα των φυσιολογικών ατόμων. Η σημασία της αυξημένης SP-A στην ΙΠΙ δεν έχει ακόμα αποσαφηνισθεί16,17. Εντούτοις ο ρόλος των λιπιδίων του Surfactant και της ειδικής πρω- τεΐνης SP-A στη ρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης και στην λειτουργία των ινοβλάστων, θα μπορούσε να υποδηλώσει πιθανό ρόλο και στην παθογένεια της ΙΠΙ16.

Επιπλέον μελέτες ανέδειξαν ότι ασθενείς με ΙΠΙ που είχαν χαμηλότερη αναλογία του SP-A/PL κλάσματος (SPA/ φωσφολιπιδίων) είχαν πενταετή επιβίωση 30% ενώ εκείνοι που είχαν μεγαλύτερη αναλογία SP-A/PL παρουσί- ασαν πενταετές ποσοστό επιβίωσης 68%9. Η πιθανότητα εφαρμογής θεραπείας υποκατάστασης με Surfactant στην ΙΠΙ δεν έχει ακόμα διερευνηθεί.

Σαρκοείδωση

Σύμφωνα με τις περισσότερες αναφορές, το κλασμα- τικό περιεχόμενο των φωσφολιπιδίων του επιφανειο- δραστικού παράγοντα στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με Σαρκοείδωση είναι αμετάβλητο συγκριτικά με τα άτομα ελέγχου. Όμως, η ικανότητα του Surfactant να εξασφαλίζει την μείωση της επιφανειακής τάσης εμ- φανίζεται αλλοιωμένη σε αυτούς τους ασθενείς17. Οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί και η παθοφυσιολογική ερ- μηνεία αυτών των παρατηρήσεων στην Σαρκοείδωση παραμένουν ασαφείς9.

Πνευμονίτιδα εξ' υπερευαισθησίας

Σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα, η συγκέντρωση της πρωτεΐνης SP-Β, το περιεχόμενο σε μεγάλα συσσωμα- τώματα Surfactant και η συγκέντρωση σε φωσφολιπίδια παραμένουν τα ίδια στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με Πνευμονίτιδα εξ' Υπερευαισθησίας9. Οι με- λέτες σχετικά με τις πιθανές αλλαγές στα επίπεδα της ειδικής πρωτεΐνης SP-A είναι αντικρουόμενες, άλλοτε αναφέρονται σε σημαντική μείωση και άλλοτε σε αύξηση της συγκέντρωσης της, σε αυτούς τους ασθενείς9,17

Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση

Η πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση είναι μια σπάνια ιδιοπαθής νόσος που χαρακτηρίζεται από μαζική συσ- σώρευση του Surfactant στις κυψελίδες. Η ακριβής αιτία είναι ασαφής, αλλά μπορεί να αφορά στην καταστροφή του GM-CSF ή στην έλλειψη του υποδοχέα του GM-CSF, γεγονός που οδηγεί στη μειωμένη κάθαρση του Surfactant από τις κυψελίδες9,18. Στους συγκεκριμένους ασθενείς παρατηρείται ετερογένεια της ποσότητας και του φορτίου των ισόμορφων της πρωτεΐνης SP-A και συνολική αύξηση της SP-A, SP-B, και SP-C. Η κλασσική θεραπευτική μέθοδος των ασθενών με Πνευμονική Κυψελιδική Πρωτεΐνωση είναι η καθολική έπλυση των πνευμόνων με φυσιολογικό ορό . Εντούτοις πρόσφατες μελέτες, έχουν εξετάσει την πιθανότητα χορήγησης ανασυνδυασμένου GM-CSF πα- ράγοντα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα9,18.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΟΥ ΕΠΙΦΑΝΕΙΟΔΡΑΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ

Ο γονιδιακός τόπος της ειδικής πρωτεΐνης SP-A του ανθρώπου βρίσκεται στο χρωμόσωμα 10q22-23 και αποτελείται από δύο λειτουργικά γονίδια, το SP-A1 και το SP-A2, και ένα ψευδογονίδιο. Διάφορα αλληλόμορφα έχουν χαρακτηριστεί για κάθε λειτουργικό γονίδιο της SP-A19. Το γονίδιο της ειδικής πρωτεΐνης SP-D συνδέεται με το γονιδιακό τόπο της SP-A και βρίσκεται εγγύς του κεντρομερούς. Διάφοροι πολυμορφισμοί έχουν περι- γραφεί για την SP-D19,20. Ο τόπος της ειδικής πρωτεΐνης SP-Β βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2p12-p11.2. Διάφοροι πολυμορφισμοί έχουν χαρακτηριστεί για την SP-Β και μερικοί από αυτούς έχουν συνδεθεί με ασθένειες. Επιπλέ- ον, διάφοροι μικροδορυφορικοί δείκτες (microsatellite markers) που πλαισιώνουν το γονιδιακό τόπο της SP-Β έχουν χαρακτηριστεί20.

Πολλές μελέτες μέχρι τώρα προτείνουν, ότι πιθανές γενετικές αλλαγές στις πρωτεΐνες του επιφανειοδραστι- κού παράγοντα θα μπορούσαν να σχετίζονται με την ανάπτυξη υποξείας πνευμονικής νόσου στον ενήλικα. Γονιδιακοί πολυμορφισμοί του Surfactant είναι πιθανόν να εμπλέκονται στην παθογένεια διάφορων ασθενειών όπως π.χ. στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια. Μια πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με Χ.Α.Π. και καπνιστές χωρίς Χ.Α.Π. αποκάλυψε ότι ορισμένα αλληλόμορφα της ειδικής πρωτεΐνης SP-A σχετίζονται με αυξημένη ευπά- θεια στη Χ.Α.Π.21. Μελέτες συσχετίσεως αλληλόμορφων (allele associations studies) προτείνουν τη δυνατότητα να χαρακτηρίσουν σε γενετικό επίπεδο υποομάδες της Χ.Α.Π. ή να προσδιορίσουν καπνιστές με αυξημένη ή μειωμένη ευπάθεια για την ανάπτυξη της νόσου21. Επιπλέον, θα μπορούσαν να συνδράμουν στην κατανόηση της παθο- γένειας της Χ.Α.Π. και πιθανά να απαντήσουν ερωτήματα όπως γιατί, παραδείγματος χάριν, μόνο ένα μέρος των καπνιστών θα αναπτύξει τελικά Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια22,23.

Τέλος, πρόσφατες μελέτες, από το εργαστήριο μας ανέδειξαν Αστάθεια του Μικροδορυφορικού DNA σε δείκτη παρακείμενο της πρωτεΐνης SP-A, μόνο σε ασθενείς με Χ.Α.Π., και όχι σε «υγιείς» καπνιστές ή σε ασθματικούς ασθενείς, υποδεικνύοντας πιθανή δυσλειτουργία στην έκφραση της SP-A στους ασθενείς με Χ.Α.Π.24. Περαιτέρω μελέτες σε βιοψίες ασθενών με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια φαίνεται να επιβεβαιώνουν την παρα- πάνω υπόθεση, αν και οι παρατηρήσεις μας είναι ακόμα σε προκαταρκτικό στάδιο25.

ΤΕΛΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Για περισσότερο από 70 έτη, πιστεύονταν ότι ο ρόλος του επιφανειοδραστικού παράγοντα ήταν απλά να διατηρεί χαμηλή την επιφανειακή τάση στο φραγμό αέρος υγρού και να προλαμβάνει την κυψελιδική κατάρρευση κατά την εκπνοή. Τα τελευταία χρόνια, με τη βοήθεια των μοριακών τεχνικών, και την ταυτοποίηση των κολλεκτινών (SP-A & SPD), έχουν αποδοθεί νέοι ρόλοι στον επιφανειοδραστικό παράγοντα, όπως άνοσο-ρυθμιστικές λειτουργίες, συμμετοχή στην άμεση καταστροφή μικροοργανισμών και συμμετοχή στην κάθαρση και απομάκρυνση των αποπτωτικών κυττάρων. Αν και η θεραπεία εξωγενούς υποκατάστασης με Surfactant δίνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε διάφορα νοσήματα, η πιθανότητα επιλεκτικής χορήγησης μόνο κολλεκτινών για τη θεραπεία φλεγμονωδών ή μολυσματικών νοσημάτων δεν έχει ακόμα διερευνηθεί στους ανθρώπους.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά).

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE