Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Διαταραχές των Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων στα διάμεσα πνευμονικά νοσήματα: Νέος ένοχος για μια παλιά υπόθεση;
Το ανοσοποιητικό σύστημα βρίσκεται σε ένα διαρκές ισοζύγιο μεταξύ της αντιμετώπισης των νοσογόνων παραγόντων και της διατήρησης της ανοσολογικής ανοχής. Η τελευταία αποτελεί τη διαδικασία διάκρισης των ξένων από τα αυτο-αντιγόνα και είναι υπεύθυνη για την καταστολή των υπέρμετρων ανοσολογικών αποκρίσεων και της αντιδραστικότητας κατά αυ- τοαντιγόνων1. Οι μηχανισμοί διατήρησης της ανοσολογικής ανοχής μπορούν να διακριθούν σε τρεις τύπους. Ο πρώτος αφορά την ανοσολογική άγνοια, κατά την οποία τα Τ και Β κύτταρα αδυνατούν να αντιληφθούν την παρουσία αυτοαντιγόνων, είτε λόγω της χαμηλής συγκέντρωσης των τελευταίων, είτε λόγω της παρουσίας «αιματο-ιστικών» φραγμών2. Η κεντρική ανοχή, η οποία επιτυγχάνεται μέσω κλωνικής διαγραφής ή κλωνικής απενεργοποίησης, αποτελεί τον δεύτερο τύπο, ενώ η ανεργία και η ενεργός καταστολή από τα Τ ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα συνιστούν τον τρίτο τύπο, τον χαρακτηρι- ζόμενο ως περιφερική ανοχή3. Ανάμεσα στους διάφορους υποπληθυσμούς των Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων, τα CD4+CD25highFoxp3+ (Τρυθ) κύτταρα απαρτίζουν τον πλέον καλά μελετημένο τόσο στους ανθρώπους, όσο και και στα τρωκτικά.

Ο μεταγραφικός παράγοντας Forkhead/winged helix (Foxp3) αποτελεί τον πλέον ειδικό δείκτη τους και θεωρείται απαραίτητος για την ανάπτυξη, διαφοροποίηση και λειτουργικότητά τους3. Ακόμη, σε αντίθεση με τα CD4+CD25- κύτταρα, τα Τρυθ είναι ανεργικά και παράγουν χαμηλές ποσότητες IL-10, TGF-β και IFN-γ4, αλλά καθόλου IL-2 and IL-4. Τα Τρυθ ρυθμίζουν τόσο την έμφυτη όσο και την προσαρμοστική ανοσία παρεμποδίζοντας έτσι την εκδήλωση αυτοανοσίας5. Πρόσφατα δεδομένα συνηγορούν πως τα Τρυθ διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσι- ολογία και παθογένεση των διάχυτων διαμέσων πνευμονοπαθειών (ΔΔΠ). Οι Miyara και συνεργάτες παρατήρησαν έκπτυξη των Τρυθ στο περιφερικό αίμα, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) και προσβεβλημένους ιστούς ασθενών με ενεργό σαρκοείδωση6. Ωστόσο, παρά τον υψηλό αριθμό τους και την ισχυρή κατασταλτική δράση τους, τα οποία σύμφωνα με τους συγγραφείς πιθανώς ευθύνονται για την ανεργική κατάσταση που παρατηρείται συχνά στην σαρκοείδωση, τα Τρυθ αδυνατούσαν να καταστείλουν επαρκώς την έκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως του TNF-α και της IFN-γ, επιτρέποντας έτσι τον σχηματισμό κοκκιωμάτων. Ένας βασικός περιορισμός της μελέτης είναι ο ανεπαρκής χαρακτηρισμός των Τρυθ. Τα επίπεδα του Foxp3 στο αίμα και το BAL δεν προσδιορίσθηκαν με κυτταρομετρία ροής, ούτε με ποσοτική αλυσωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR), συνεπώς η παρατηρούμενη αύξηση των CD4+CD25high T κυττάρων θα μπορούσε να οφείλεται σε έκπτυξη ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων χωρίς ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες, τα οποία απλά έφεραν τον δείκτη πρώιμης ενεργοποίησης CD25. Η πιθανότητα αυτή υποστηρίζεται περαιτέρω από τα ευρήματα ανεξάρτητης ομάδας ερευνητών που βρήκαν ελαττωμένη έκφραση του Foxp3 mRNA σε CD4+ κύτταρα από BAL ασθενών με σαρκοείδωση συγκριτικά με τους μάρτυρες, γεγονός ενδεικτικό είτε ποσοτικής, είτε ποιοτικής διαταραχής των Τρυθ7. Επιπρόσθετα, πε- ριπλέκοντας ακόμη περισσότερο την κατάσταση, οι δικοί μας ασθενείς με σαρκοείδωση, εμφάνισαν μεγάλο εύρος CD4+CD25highFoxp3+ κυττάρων στο αίμα και στο BAL, ενώ η λειτουργικότητά τους ήταν φυσιολογική, όπως διαπιστώ- θηκε με κυτταρομετρία ροής και δοκιμασίες καταστολής αντίστοιχα (μη δημοσιευμένη παρατήρηση). Υποθέτουμε πως η αντιφατικότητα των παραπάνω μελετών πιθανώς αντανακλά την ετερογένεια της κλινικής εκδήλωσης της σαρκοείδωσης, αν και ο μικρός αριθμός των ασθενών της μελέτης μας δυσχεραίνει, προς το παρόν, την συσχέτιση των επιπέδων των Τρυθ με τη βαρύτητα της νόσου.

Μία, συχνά απαντώμενη στην κλινική πράξη, ΔΔΠ, στην οποία παρατηρούνται συνεχώς αυξανόμενες ενδεί- ξεις συμμετοχής του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Η παθογένεση της IPF παραμένει ουσιαστικά άγνωστη, ωστόσο έχει καταδειχθεί πως οι ασθενείς με IPF παρουσιάζουν συστηματική και τοπική ανοσολογική διέγερση, η οποία υποχωρεί μετά από τη χορήγηση στε- ροειδών8. Επιπλέον, πρόσφατα ευρήματα υποστηρίζουν την παρουσία μιας γενικευμένης αυτοάνοσης διαδικασίας, που αφορά και την κυτταρική και την χυμική ανοσία, στους παραπάνω ασθενείς9. Δοθέντος του κεντρικου ρόλου των Τρυθ στην αποτροπή εμφάνισης αυτοανοσίας, αποφασίσαμε να διερευνήσουμε τις πιθανές ποσοτικές και ποιοτικές μεταβολές τους σε ασθενείς με IPF και ιδιοπαθή με ειδική διάμεση πνευμονία (idiopathic non specific interstitial pneumonia, NSIP). Σημαντική εξασθέ- νηση της κατασταλτικής δράσης των Τρυθ διαπιστώθηκε τόσο στο αίμα, όσο και στο BAL των ασθενών με IPF, οι περισσότεροι εκ των οποίων παρουσιάζουν επιπλέον χαμηλό αριθμό Τρυθ συγκριτικά με τους μάρτυρες και ασθενείς με NSIP. Αντίθετα, τα Τρυθ εμφανίζουν σημαντική έκπτυξη στο ΒAL των NSIP ασθενών, ενώ η κατασταλτική τους ικανότητα παραμένει άθικτη. Παρόμοια ευρήματα απέδωσε και η μελέτη βιοψιών πνευμονικού ιστού στις οποίες εκτιμήθηκε η παρουσία Τρυθ με συνδυασμένη χρώση για Foxp3 και CD4.

Η Th2 απόκριση φαίνεται πως κυριαρχεί στην IPF και προάγει την ίνωση μέσω έκκρισης προινωτικών κυτ- ταροκινών στο μικροπεριβάλλον του τραυματισμένου επιθηλίου10. Σημειωτέον επίσης πως τα Τρυθ μπορούν να ελέγξουν όχι μόνο τις Th1, αλλά και τις Th2 ανοσολογικές αποκρίσεις, όπως καταδείχθηκε σε διάφορα in vivo μο- ντέλα υπερευαισθησίας των αεραγωγών (airway hyperreactivity, AHR), στα οποία η απουσία Τρυθ ευόδωσε την AHR11, ενώ η θετή μεταφορά των ειδικών στην οβαλβου- μίνη (OVA) CD4+CD25+ κυττάρων σε ευαισθητοποιημένο στην OVA ποντικό ελάττωσε σημαντικά την έκφραση των Th2 κυτταροκινών στον πνεύμονα μετά από αντιγονικό ερεθισμό των αεραγωγών12.

Κατά συνέπεια, μπορεί να εικασθεί πως ο χαμηλός αριθμός και η συστηματική και τοπική δυσλειτουργία των Τρυθ δύναται να απολήξει σε ανεπαρκή έλεγχο της προυπάρχουσας ισχυρής Th2 απόκρισης, ή, εναλλακτικά, να συμβάλλει στην εκτροπή της ανοσιακής απάντησης προς Th2 κατεύθυνση. Αντίθετα, τα Τρυθ εμφανίζουν φυσιολογική λειτουργικότητα στους ασθενείς με NSIP, υποδηλώνοντας έτσι την ύπαρξη διαφορετικών παθο- γενετικών οδών μεταξύ των δύο νοσημάτων. Επιπλέον, το ενδιαφέρον εύρημα της αύξησης των Τρυθ στο BAL ασθενών με NSIP αξίζει περαιτέρω προσοχής, καθώς είναι ενδεικτικό μιας δυνητικά υπέρμετρης καταστολής της τοπικής ανοσίας. Πιθανολογούμε πως η τοπική συσσώ- ρευση των Τρυθ στην NSIP, προκαλείται είτε από εντατική στρατολόγηση των Τρυθ του περιφερικού αίματος, είτε από τοπική έκπτυξη λόγω αναγνώρισης αυτοαντιγόνων πνευμονικού ιστού.

Εναλλακτικά, το υψηλό επίπεδο της φλεγμονής και η παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως η IL-2, μπορεί να αναστρέψει την ανεργική κατάσταση των Τρυθ προάγοντας τον πολλαπλασιασμό τους. Ανεξαρτήτως πάντως του μηχανισμού, παραμένει να διευκρινιστεί αν η παρατηρούμενη αύξηση των Τρυθ στο πνευμονικό επιθήλιο των ασθενών με NSIP αποτελεί πρωτογενές φαινόμενο, ή απλά αντιπροσωπεύει μια αντιδραστική διεργασία.

Συμπερασματικά, τα δεδομένα προηγούμενων μελετών και της δικής μας υποστηρίζουν την ύπαρξη διαταραχών του ανοσοποιητικού συστήματος στην IPF, ενισχύοντας περαιτέρω την πεποίθηση μιας ανοσολογικής αρχής παθογένεσης. Σε αντίθεση, η NSIP μοιάζει να ακολουθεί διαφορετικό παθογενετικό πρότυπο, ωθούμενο πιθανώς από τοπικά φαινόμενα. Τα ευρήματά μας, αν επιβεβαιω- θούν από περαιτέρω μελέτες, μπορούν να ξεδιπλώσουν νέες οδούς για το θεραπευτικό χειρισμό των Τρυθ σε αυτούς τους ανίατους, άγνωστης παθογένειας, τύπους ΔΔΠ, είτε με την θετή μεταφορά των ex vivo εκπτυγμένων Τρυθ13, είτε την in vivo επαγωγή τους μέσω διέγερσης με μονοκλωνικά αντισώματα14,15.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά)

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE