Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Τελομερή, τελομεράση και αθανασία. Ένας κοινός σύνδεσμος μεταξύ καρκίνου και πνευμονικής ίνωσης
Στους περισσότερους ιστούς και όργανα τα κύτταρα επιδεικνύουν πε- ριορισμένη και διαφορετική βιωσιμότητα. Το γιατί οι διάφοροι κυτταρικοί υποπληθυσμοί χαρακτηρίζονται από διαφορετικό προσδόκιμο ζωής δεν είναι πλήρως κατανοητό. Η διαφορετικότητα αυτή έχει εν μέρει αποδοθεί σε μηχανισμούς που εμπλέκουν τα τελομερή1. Τα τελομερή αποτελούν εξειδικευμένες δομές νουκλεοπρωτεΐνης, εντοπίζονται στα άκρα των ευ- καρυωτικών χρωμοσωμάτων και συνίστανται από βραχείες, επαναλαμβα- νόμενες ακολουθίες DNA και από μια πλειάδα σχετιζομένων πρωτεϊνών. Η τελομεράση αποτελεί μια ειδική πολυσύνθετη ριβονουκλεοπρωτεΐνη που καταλύει την προσθήκη των εξανουκλεοτιδικών αλληλουχιών DNA (TTAGGG) στα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων αντιρροπίζοντας την φθορά που υπόκεινται τα τελομερή μετά από κάθε κυτταρική διαίρεση. Με τον τρόπο αυτό η τελομεράση συνεισφέρει στη σταθερότητα, τη λειτουργία και τον πολλαπλασιασμό των χρωμοσωμάτων. Η τελομεράση αποτελείται από δυο βασικές υπομονάδες: την καταλυτική, με δράση ανάστροφης μεταγραφάσης (h-TERT) και την RNA υπομονάδα (hTR)2.

Η τελομεράση έχει δειχθεί ότι κατέχει σημαίνοντα ρόλο στην επιμήκυνση της κυτταρικής ζωής, στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση, ενώ έχει συνδεθεί άρρηκτα με την αθανασία των καρκινικών κυτταρικών σειρών3. Από την άλλη μεριά διφορούμενα δεδομένα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η έκφραση ή η επαγωγή της δραστηριότητας του ενζύμου δεν περιορίζεται μόνο σε καρκινικές ή μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές αλλά σχετίζεται και με την ιστική βλάβη και διάφορα ινοπολλαπλασιαστικά νοσήματα3 που χαρακτηρίζονται από αυξημένο πολλαπλασιασμό και επιβί- ωση των ινοβλαστών, όπως η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF). Τα κύρια παθογενετικά ευρήματα της IPF αποτελούν η αυξημένη απόπτωση του κυψελιδικού επιθηλίου και οι ινοβλαστικές εστίες. Οι τελευταίες αποτελούν περιοχές πλούσιες σε μεσεγχυματικά κύτταρα με αυξημένο ρυθμό κυτταρικού πολλαπλασιασμού και παρουσία εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, στοιχεία που συνθέτουν το παθολογοανατομικό πρότυπο της συνήθους διάμεση πνευμονίας (UIP)4. Πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι η ενεργός ίνωση της IPF αντανακλά την παθολογική επούλωση του τραύματος του επιθηλίου ως απάντηση σε πολλαπλά και συνεχιζόμενα βλαπτικά ερεθίσματα. Αντίθετα, άλλοι τύποι πνευμονικής ίνωσης, όπως η κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονία (COP) που χαρα- κτηρίζεται από διακριτές ινομυξωματώδεις βλάβες, τα σωμάτια Masson (MB), τα οποία είναι πλήρως αναστρέψιμα, αποτελούν φυσιολογική απάντηση του επιθηλίου σε ένα και μοναδικό βλαπτικό ερέθισμα4. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια, ενώ το κυψελιδικό επιθήλιο θεωρούνταν θύμα της ινωτικής διαδικασίας, εντούτοις νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν ότι τα αναγεννητικά πνευμονοκύτ- ταρα τύπου ΙΙ υπόκεινται μετατροπή σε μεσεγχυματικά κύτταρα μέσω μιας διαδικασίας που καλείται επιθηλιακή - μεσεγχυματική μετάπτωση (epithelial-mesenchymal transition-EMT), συνεισφέροντας έτσι απευθείας στην ινογένεση5. Η συνεχής συστράτευση και συντήρηση ενός μεταλλαγμένου φαινοτύπου για τους ινοβλάστες που χαρακτηρίζονται από άμετρο πολλαπλασιασμό, η μετανάστευση και η ανθεκτικότητα στην απόπτωση σε συνδυασμό με το φαινόμενο της επιθηλιακής-μεσεγχυ- ματικής μετάπτωσης προσομοιάζει σε σημαντικό βαθμό με την γενετική εξαλλαγή και μεταπλασία των καρκινικών κυττάρων.

Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν αρκετές αναφορές στη βιβλιογραφία σχετικά με το ρόλο της τελομεράσης στην ογκογένεση, εντούτοις ο ρόλος της στην ινογένεση παραμένει ακόμα αδιευκρίνιστος. Πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει αυξημένη δραστηριότητα τελομεράσης εκλεκτικά στους ινοβλάστες ποντικών μετά από έγχυση μπλεομυκίνης και μάλιστα πριν τη διαφοροποίηση τους σε μυοϊνοβλάστες6,7. Το τελευταίο εύρημα υποστηρίζεται και από το γεγονός ότι η απώλεια της δραστηριότητας της τελομεράσης εμφανίζει στενή συσχέτιση με τη διαφορο- ποίηση των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες και πιθανόν να λειτουργεί ως πυροδοτικός παράγοντας για αυτήν τη διαδικασία8,9. Επιπρόσθετα, ο Fridlender και οι συν. ενέ- πλεξαν τη μειωμένη δραστηριότητα του ενζύμου με την απόπτωση του κυψελιδικού επιθηλίου στο πειραματικό μοντέλο της επαγόμενης με μπλεομυκίνη πνευμονικής ίνωσης σε ποντίκια10. Ωστόσο, η ανθρώπινη τελομεράση διαφέρει σε σημαντικό βαθμό από την αντίστοιχη του ποντικού, τόσο σε λειτουργικό όσο και σε ρυθμιστικό επίπεδο, ενώ παράλληλα το πειραματικό μοντέλο της μπλε- ομυκίνης δεν είναι πλήρως αντιπροσωπευτικό της IPF11. Πρόσφατες μελέτες γενετικής σε οικογένειες ασθενών με οικογενή IPF ανέδειξαν την πνευμονική ίνωση ως μια ειδική για τον άνθρωπο κλινική εκδήλωση απουσίας έκφρασης της τελομεράσης, όπως ακριβώς έχει αποδειχθεί με τον φαινότυπο της οικογενούς δυσκεράτωσης, ένα σπάνιο σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίζεται από μεταλλαγές του γονιδίου της τελομεράσης και από εμφάνιση πνευμονικής ίνωσης που μοιάζει με την IPF (12,13). Πιο συγκεκριμένα, οι ερευνητές απέδειξαν ότι μεταλλαγές του γονιδίου της τελομεράσης ευθύνονται σε μεγάλο βαθμό για την εμφάνιση δυσλειτουργικής τελομεράσης, γεγονός που οδηγεί σε βραχέα τελομερή στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα και τελικά στη απόπτωση των τελευταίων και στην πυροδότηση της ινωτικής εξεργασίας μέσω επιθη- λιακών-μεσεγχυματικών αλληλεπιδράσεων.

Τα παραπάνω ευρήματα υποστηρίζονται και από αδημοσίευτα δεδομένα του εργαστηρίου μας. Πιο συ- γκεκριμένα χρησιμοποιήσαμε ποσοτική αντίδραση ανάστροφης μετραγραφάσης πραγματικού χρόνου και δείξαμε μειωμένη έκφραση του ενζύμου σε ιστικά δείγ- ματα ασθενών με IPF συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Στη συνέχεια κατασκευάσαμε δυο ιστικές μικροσυστοι- χίες αποτελούμενες από 100 αντιπροσωπευτικά ιστικά δείγματα ασθενών με δυο μορφές πνευμονικής ίνωσης, IPF και COP, καθώς και βιοψίες από την ομάδα ελέγχου. Μελέτες ανοσοϊστοχημείας σε συνδυασμό με υπολογιστική ανάλυση της χρωματικής έντασης αποκάλυψαν μειωμένη έκφραση του ενζύμου στο κυψελιδικό επιθήλιο ασθενών με πνευμονική ίνωση συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης μας ήταν η αναγνώριση δυο βασικών υποπληθυσμών κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων με βάση τα επίπεδα έκφρασης της τελομεράσης: τελομεράση θετικά (+) κυψελιδικά επι- θηλιακά κύτταρα τύπου II, τα οποία περιέβαλαν περιοχές ενεργού ίνωσης και επιδείκνυαν υψηλά επίπεδα έκφρασης δεικτών διαφοροποίησης και τελομεράση αρνητικά (-) κύτταρα τα οποία εντοπίστηκαν σε περιοχές εγκατεστη- μένης ίνωσης στον IPF πνεύμονα και τα οποία εξέφραζαν υψηλά επίπεδα αποπτωτικής δραστηριότητας14.

Ένα απλό μηχανιστικό μοντέλο το οποίο προκύπτει από τα παραπάνω δεδομένα είναι ότι οι μεταλλαγές της τελομεράσης μπορεί να είναι υπεύθυνες είτε για τη μειω- μένη έκφραση του ενζύμου και συνεπώς για την εμφάνιση βραχέων δυσλειτουργικών τελομερών και την απώλεια κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων είτε πάλι για αυξη- μένη ενεργοποίηση του ενζύμου η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην κυτταρική υπερπλασία και μεταπλασία των επιθηλιακών κυττάρων, όπως καλείται χαρακτηριστικά το φαινόμενο της επιθηλιακής - μεσεγχυματικής μετά- πτωσης. Ωστόσο οι παρατηρήσεις αυτές θέτουν ένα πολύ σημαντικό βιολογικό ερώτημα: πότε κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου και της προοδευτικής μετάπτωσης των φυσιολογικών κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων σε μεσεγχυματικά, συμβαίνει η ενεργοποίηση του ενζύμου της τελομεράσης; Είναι αρκετά ελκυστικό να υποθέσου- με την ύπαρξη ενός κομβικού σημείου όπου η απώλεια της δραστηριότητας της τελομεράσης λόγω βλαπτικών ερεθισμάτων και/ή κληρονομικών μεταλλαγών στο μόριο του ενζύμου μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια κυψελιδι- κών επιθηλιακών κυττάρων και να προάγει τη γονιδιακή αστάθεια. Η ενεργοποίηση της τελομεράσης υπό συνθήκες γονιδιακής αστάθειας σε συνδυασμό με ένα μικροπερι- βάλλον επαναλαμβανόμενων βλαπτικών ερεθισμάτων δύναται να επηρεάσει τη φυσιολογική διαφοροποίηση των πρόγονων κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων και να τα οδηγήσει σε μεσεγχυματικούς φαινοτύπους με αποτέλεσμα την ανώμαλη επανεπιθηλιοποίηση και την έναρξη της ινωτικής εξεργασίας. Απάντηση σε αυτό το ερώτημα μπορεί να μας οδηγήσει ένα βήμα μπροστά στην αποσαφήνιση της παθογένειας της νόσου. Οι διάφορες θεραπευτικές εφαρμογές με σκοπό την επαγωγή της δρα- στηριότητας του ενζύμου ή την καθυστέρηση βράχυνσης των τελομερών, πρώιμα κατά τη διάρκεια εξέλιξης της νόσου, μπορούν να αποδειχθούν αρκετά αποτελεσματικές για την αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης. Τέλος, η εκτίμηση της δραστηριότητας της τελομεράσης καθώς και του μεγέθους των τελομερών μπορεί να χρησιμοποι- ηθεί ως βιολογικός δείκτης (biomarker) ανίχνευσης των ασθενών υψηλού κινδύνου για μεταλλαγές του ενζύμου και για ανάπτυξη πνευμονικής ίνωσης.



ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά)

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE