Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Οξειδωτικό stress και ο έλεγχος του στον πνεύμονα
Στέλιος Λουκίδης
Λόγω της μεγάλης του επιφάνειας και της αγγειοβρίθειας του ο πνεύμονας είναι επιρρεπής σε οξειδωτική βλάβη από τα εκατομμύρια οξειδωτικά μόρια και ελεύθερες ρίζες. Οι πηγές των οξειδωτικών μορίων πρέπει να διακριθούν σε εξωτερικές και εσωτερικές. Οι εξωτερικές πηγές αφορούν το κάπνισμα, την ακτινοβολία, την έκθεση σε όζον, την υπεροξία, την έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες καθώς και τη λήψη φαρμακευτικών ουσιών. Οι κυτταρικές πηγές περιλαμβάνουν φλεγμονώδη κύτταρα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς και τις οξειδάσες (Xanthine-NADPH). Μέσω αυτών των πηγών παράγονται τα οξειδωτικά μόρια προκαλώντας σημαντικές κυτταρικές βλάβες. Τα κυριότερα οξειδωτικά μόρια είναι το ανιόν υπεροξειδίου (O2-), η ελεύθερη ρίζα υδροξυλίου (OH), το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και το υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2). Σε παράλληλη πορεία με τους οξειδωτικούς μηχανισμούς υπάρχει η αντίδραση των αντιοξειδωτικών παραγόντων με κύριο σκοπό την καταστολή της δράσης του οξειδωτικού stress. Οι κύριες μη ενζυματικές μορφές αντιοξειδωτικών περιλαμβάνουν τη γλουταθιόνη (GSH), τις βιταμίνες Ε & C, την β-καροτίνη και το ουρικό οξύ. Οι ενζυματικές μορφές αφορούν την υπεροξειδική δισμουτάση (SODs), την καταλάση και τις περοξειδάσες. Σε κυτταρικό επίπεδο υπάρχει μία δεύτερη γραμμή άμυνας που αφορά ειδικές πρωτεΐνες όπως οι θειορεντοξίνες, οι οξυγενάσες της αίμης, οι αναγωγάσες κ.λπ. Τα αντιοξειδωτικά είναι λοιπόν σε επίπεδο in vivo και in situ οι κύριοι μηχανισμοί άμυνας στο οξειδωτικό stress. Ανάλογα με τη έκφραση τους σε κυτταρικό επίπεδο καθώς και με την ισχύ του γονιδιακού τους φορτίου μπορεί να ελέγχουν την ανάπτυξη αλλά και την πορεία διαφόρων χρόνιων πνευμονικών παθήσεων. Πνεύμων 2007, 20(3):285-288.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

 

Ο πνεύμονας είναι το μόνο όργανο που παρουσιάζει τη μέγιστη έκθεση σε ατμοσφαιρικό οξυγόνο. Λόγω της μεγάλης του επιφάνειας και της αγγειοβρίθειας του είναι επιρρεπής σε οξειδωτική βλάβη από τα εκατομμύρια οξειδωτικά και νιτρικά μόρια.

 

Σε επίπεδο in situ η βλάβη του πνεύμονα που οφείλεται σε οξειδωτικά μόρια σχετίζεται με την οξείδωση πρωτεϊνών, DNA και λιπιδίων. Τα παραπάνω οξειδωτικά βιομόρια ευθύνονται για την πρόκληση ποικίλων διεργασιών και την περαιτέρω απελευθέρωση ενεργών μεταβολικών μορίων1.

Σχημα 1.

 

Η δράση των οξειδωτικών μορίων σε βιοχημικό επίπεδο περιλαμβάνει την απενεργοποίηση των αντιπρωτεασών, την επαγωγή της απόπτωσης, τη χημειοταξία φλεγμονωδών κυττάρων και την τροποποίηση της ανοσολογικής απάντησης των πνευμόνων. Σε μοριακό επίπεδο τα οξειδωτικά/νιτρικά μόρια ευθύνονται για την επαγωγή φλεγμονωδών αντιδράσεων μέσω ενεργοποίησης παραγόντων μεταγραφής όπως ο NF-kb και η πρωτεΐνη AP-1 καθώς και της γονιδιακής έκφρασης προφλεγμονωδών μεσολαβητών2.

 

Σε παράλληλη πορεία με τους οξειδωτικούς μηχανισμούς υπάρχει η αντίδραση των αντιοξειδωτικών παραγόντων με κύριο σκοπό την καταστολή της δράσης του οξειδωτικού stress. Οι κύριες μη ενζυματικές μορφές αντιοξειδωτικών περιλαμβάνουν τη γλουταθιόνη (GSH), τις βιταμίνες Ε & C, την β-καροτίνη και το ουρικό οξύ. Οι ενζυματικές μορφές αφορούν την υπεροξειδική δισμουτάση (SODs), την καταλάση και τις περοξειδάσες. Οι παραπάνω αντιοξειδωτικοί παράγοντες θεωρούνται ως η πρώτη γραμμή αντιοξειδωτικής άμυνας. Σε κυτταρικό επίπεδο υπάρχει μία δεύτερη γραμμή άμυνας που αφορά ειδικές πρωτεΐνες όπως οι θειορεντοξίνες, οι οξυγενάσες της αίμης, οι αναγωγάσες κ.λπ. Αυτές φαίνεται να δρούν σε δεύτερο κυτταρικό επίπεδο προστατεύοντας το από οξειδωτικές βλάβες.

 

ΠΗΓΕΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

 

Οι πηγές των οξειδωτικών μορίων πρέπει να διακριθούν σε εξωτερικές και εσωτερικές (σχήμα 1). Οι εξωτερικές πηγές αφορούν το κάπνισμα, την ακτινοβολία, την έκθεση σε όζον, την υπεροξία, τη έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες καθώς και τη λήψη φαρμακευτικών ουσιών3. Οι κυτταρικές πηγές περιλαμβάνουν φλεγμονώδη κύτταρα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς και τις οξειδάσες (Xanthine-NADPH)4.

 

Τα κυριότερα οξειδωτικά μόρια είναι το ανιόν υπεροξειδίου (O2 -), η ελεύθερη ρίζα υδροξυλίου (OH), το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και το υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2). Ο δρόμος παραγωγής των οξειδωτικών μορίων συνοψίζεται στο σχήμα 1. Το ανιόν υπεροξειδίου και το υπεροξείδιο του υδρογόνου θεωρούνται τα βασικότερα οξειδωτικά μόρια. Το ανιόν όμως του υδροξυλίου θεωρείται το πιο ενεργό και επιβλαβές. Προέρχεται από απο το Η2Ο2 ή/και το O2 - αλλά και από την αντίδραση του O2 - με το ΝΟ. Στην τελευταία παράγεται περοξυνιτρίτης που οδηγεί στην παραγωγή ΟΗ και διοξειδίου του αζώτου (NO2)5.

 

Ο καπνός του τσιγάρου στη αέρια μορφή του περιέχει περισσότερα από 1015 οξειδωτικά μόρια per puff, καθώς και υψηλές συγκεντρώσεις O2 - και ΝΟ. Η υγρή μορφή περιέχει οργανικές ελεύθερες ρίζες οι οποίες αντιδρούν με το μοριακό οξυγόνο παράγοντας Η2Ο2, O2 - και ΟΗ. Ο παραπάνω κύκλος επαγωγής του οξειδωτικού stress υποβοηθάτε από αντιοξειδωτικά μόρια όπως η GSH, το ασκορβικό οξύ και η NADPH που μειώνουν μεν το οξειδωτικό φορτίο αλλά επαναφέροντας το στην αρχική αντίδραση με αποτέλεσμα τη συνεχή παραγωγή O2 -. Οι κυριότερες κυτταρικές πηγές των οξειδωτικών μορίων δεν αφορούν μόνο τα ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα ή κυψελιδικά μακροφάγα αλλά και τα επιθηλιακά (βρογχικά & κυψελιδικά) κύτταρα καθώς και τους ινοβλάστες και τα ενδοθηλιακά κύτταρα6.

 

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS ΣΤΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

 

Η βασική σύνδεση του οξειδωτικού stress με τις πνευμονικές παθήσεις βασίζεται στη αυξημένη παρουσία ειδικών κατά περίπτωση φλεγμονωδών κυττάρων και την επαγόμενη από αυτά παραγωγή οξειδωτικών μορίων. Στην όλη παθοφυσιολογία εμπλέκονται και αρκετές κυτταροκίνες είτε ως παράγοντες χημειοταξίας φλεγμονωδών κυττάρων είτε ως άμεσα ή έμμεσα επαγόμενες από ενεργά οξειδωτικά μόρια. Το οξειδωτικό stress αυξάνεται στο βρογχικό άσθμα, ΧΑΠ, ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, ARDS7. Από την άλλη πλευρά εξωκυττάριες πηγές οξειδωτικού stress όπως η υπεροξία θεωρούνται υπεύθυνες για παθήσεις όπως η βρογχοπνευμονική δυσπλασία σε πρόωρα νεογνά8. Είναι φυσικό ότι σε παθήσεις του πνεύμονα που προκαλούνται από το καπνό του τσιγάρου η αύξηση του οξειδωτικού stress είναι ιδιαίτερα εκσεσημασμένη. Η αξιολόγηση και μελέτη των οξειδωτικών μορίων στις διάφορες παθήσεις γίνεται με επεμβατικές μεθόδους (βρογχοσκόπηση, BAL) ή/και με τις νεότερες μη επεμβατικές μεθόδους όπως ο εκπνεόμενος αέρας και το συμπύκνωμα αυτού9.

 

ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

 

Όπως αναφέρθηκε και στην αρχή οι αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί διακρίνονται σε μη ενζυματικούς που αφορούν χαμηλού μοριακού βάρους μόρια και σε ενζυματικούς με κύριους εκπρόσωπους τις δισμουτάσες, καταλάσες , περοξειδάση της γλουταθιόνης και τα πρόσφατα αναγνωρισμένα αντιοξειδωτικά όπως η οξυγενάση της αίμης και οι πρωτεΐνες μικρού βάρους (θειορεντοξίνες, γλουταρεδοξίνες κ.λπ.).

 

Πινακας 1. Κυριότεροι αντιοξειδωτικοί παράγοντες: Θέση, λειτουργία, εμπλεκόμενες παθήσεις.   
Ένζυμο Θέση Λειτουργία
 Παθήσεις
CuZn SOD
MnSOD
Καταλάση
Περοξειδάση
γλουταθιόνης
Οξυγενάση
αίμης
Θειορεντοξίνη
GClss 
Βρόγχοι, κυψελίδες
μακροφάγα, ινοβλάστες.
Βρόγχοι, αγγειακό ενδοθήλιο,
μακροφάγα, ουδετερόφιλα.
Μακροφάγα, ινοβλάστες,
πνευμονοκύτταρα.
Επιθήλιο, μακροφάγα,
κυψελιδικά κύτταρα.
Βρόγχοι, κυψελίδες
Μακροφάγα,
φλεγμονώδη κύτταρα.
Βρόγχοι, κυψελίδες
μακροφάγα.
Βρόγχοι, κυψελίδες
μακροφάγα.
Καταστέλλει O2
-
Καταστέλλει O2
-
Η2Ο2 σε νερό.
Μετατροπή οργανικών
υδροπεροξειδίων
σε οργανικά υδροξείδια.
Μετατροπή αίμης σε CO
και χολερυθρίνη.
Μεταγραφική τροποποίηση,
Prot SS σε Prot SH.
Σύνθεση γλουταθιόνης. 
ΧΑΠ, Υποξία,
Σαρκοείδωση, Πνευμονίτιδα
εξ υπερευαισθησίας.
Άσθμα, διάμεσα,
Κάπνισμα, Σαρκοείδωση.
Υπεροξία, άσθμα.
ΧΑΠ, άσθμα, ARDS, τοξικότητα από
όζον, κυστική ίνωση.
ΧΑΠ, διάμεσα νοσήματα, κυστική
ίνωση.
Ca πνεύμονος, Ιδιοπαθής πνευμονική
ίνωση.
ΧΑΠ, Ca πνεύμονος. 

 

Στην αξιολόγηση των αντιοξειδωτικών παραγόντων πρωταρχική σημασία παίζει η συγκέντρωση τους στη συστηματική κυκλοφορία και στο επαλείφουν υγρό του επιθηλίου (ELF). Έτσι π.χ. το ουρικό οξύ έχει μεγάλη συγκέντρωση στο πλάσμα και χαμηλή στο ELF. Αντίθετη συμπεριφορά παρουσιάζει η γλουταθιόνη1.

 

Στον πίνακα 1 συνοψίζονται οι κύριοι αντιοξειδωτικοί παράγοντες, η κυτταρική τους εντόπιση, η λειτουργικότητά τους και η εμπλοκή τους σε πνευμονικές παθήσεις. Όσο αναφορά τις δισμουτάσες φαίνεται ότι η αντιοξειδωτική τους συμπεριφορά ποικίλει μια και σε κάποιες παθήσεις του διάμεσου ιστού υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα ενώ στους καπνιστές υπάρχει μειωμένη έκφραση το επιθήλιο. Η εξήγηση του παραπάνω βιολογικού φαινόμενου οφείλεται ίσως στη γονιδιακή έκφραση τους στο ανάλογο κυτταρικό-μοριακό επίπεδο ή πάθηση. Οι καταλάσες αν και δεν παρουσιάζουν αλλαγές σε γονιδιακή έκφραση σε επιθήλιο καπνιστών, έχουν αυξημένη δραστηριότητα στα κυψελιδικά μακροφάγα. Τα ένζυμα που σχετίζονται με μεταβολισμό της γλουταθιόνης παρουσιάζουν ποικιλομορφία στην ανοσοενεργότητα αλλά και στην έκφραση των γονιδίων. Αυτή η μεταβλητή συμπεριφορά φαίνεται να αφορά κυρίως τους καπνιστές και να εξηγεί εν μέρει τη μάχη του καπνιστή να μην γίνει χρόνιος αποφρακτικός10. Έτσι ενώ το ισοένζυμο GPX3 αυξάνει στο επιθήλιο των καπνιστών είναι ιδιαίτερα μειωμένο στο εμφύσημα11. Αυτό σημαίνει ότι σε κάποιους καπνιστές η γονιδιακή έκφραση του ισοενζύμου αυτού είναι μειωμένη πράγμα που ευνοεί την υπερίσχυση των οξειδωτικών μηχανισμών. Αυτή η ποικιλομορφία ενεργότητας φαίνεται να αφορά και την κυτταρική έκφραση. Έτσι τα ισοένζυμα GST GPX παρουσιάζουν αυξημένη ενεργότητα στα κυψελιδικά μακροφάγα. Ανάλογη ποικιλομορφία στη βιολογική συμπεριφορά παρουσιάζουν και οι νεότερες αντιοξειδωτικές πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους. Έτσι η οξυγενάση της αίμης παρουσιάζει αυξημένη ενεργότητα στα τοιχώματα των κυψελίδων με την έκφραση αυτή να μειώνεται στη σοβαρή ΧΑΠ12.

 

Τα αντιοξειδωτικά είναι λοιπόν σε επίπεδο in vivo και in situ οι κύριοι μηχανισμοί άμυνας στο οξειδωτικό stress. Αν και διακρίνονται σε ενζυματικά και μη φαίνεται ότι συνεργικά συμμετέχουν στο οξειδοαναγωγικό κύκλο. Ανάλογα με την έκφραση τους σε κυτταρικό επίπεδο και με το γονιδιακό τους φορτίο μπορεί να ελέγχουν την ανάπτυξη διαφόρων χρόνιων πνευμονικών παθήσεων σε μοριακό επίπεδο.

 

Συμπερασματικά φαίνεται ότι ο πνεύμονας δέχεται μία επίθεση μέσω διαφόρων πηγών οξειδωτικού και νιτρικο- οξειδωτικού stress. Η απάντηση του πνεύμονα εξαρτάται από τη δυνατότητα να κινητοποιεί τις αντιοξειδωτικές του δυνάμεις. Αυτή η κινητοποίηση εξαρτάται ή/και ελέγχεται από το φορτίο των αντιοξειδωτικών μηχανισμών ακόμα και σε μοριακό επίπεδο μέσω γονιδιακής έκφρασης.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά).

 

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE