Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ανοσολογικοί Μηχανισμοί στον Πνεύμονα
Ο πνεύμονας είναι άμεσα και συνεχώς εκτεθειμένος στο περιβάλλον και τους βλαπτικούς παράγοντες που περιέχει, οπότε έχει αναπτύξει έντονους μηχανισμούς άμυνας. Η άμυνα στον πνεύμονα, όπως και σε όλο τον οργανισμό διακρίνεται στη φυσική και στην επίκτητη ανοσία. Οι μηχανικοί φραγμοί, οι εκκρίσεις του βρογχικού βλεννογόνου, αντιμικροβιακά συστατικά του αίματος όπως το συμπλήρωμα, αλλά και τα λευκοκύτταρα και φαγοκύτταρα του αναπνευστικού συστήματος αποτελούν μέρη της φυσικής ανοσίας. Η επίκτητη ανοσία αναπτύσσεται παράλληλα, κυρίως από τα Τ λεμφοκύτταρα, τα Β λεμφοκύτταρα και τα παραγόμενα από αυτά αντισώματα, με μηχανισμούς περισσότερο χρονοβόρους. Είναι ειδική για κάθε λοιμογόνο παράγοντα, διατηρεί μνήμη και αντιμετωπίζει, συνήθως, πιο γρήγορα και αποτελεσματικά κάθε μελλοντική επαφή του οργανισμού με το ίδιο παθογόνο. Η ισορροπία των ανοσολογικών μηχανισμών είναι θεμελιώδης για την επίτευξη επαρκούς άμυνας, την αποφυγή ανάπτυξης καρκίνου ή αυτοάνοσων νοσημάτων αλλά και τον περιορισμό πρόκλησης βλάβης στον πνευμονικό ιστό. Διαταραχές της ανοσολογικής απάντησης είναι δυνατό να λάβουν χώρα και να οδηγήσουν είτε σε ανοσολογική ανεπάρκεια (σοβαρές λοιμώξεις) είτε σε υπέρμετρη ανάπτυξη της ανοσολογικής απάντησης, όπως χαρακτηριστικά μπορεί να συμβεί σε νοσήματα όπως το βρογχικό άσθμα, το πνευμονικό εμφύσημα, τις κοκκιωματώδεις φλεγμονές, την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων. Πνεύμων 2007, 20(3):263-273.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Στο περιβάλλον που ζούμε, υπάρχουν χιλιάδες μικροοργανισμοί και βλαπτικοί παράγοντες που απειλούν την υγεία ή και την ίδια τη ζωή. Για να επιβιώσουμε, χρειάζεται να μπορούμε να τους αντιμετωπίσουμε και αυτή η ικανότητα ονομάζεται ανοσία (immunity). Οι περισσότεροι μικροοργανισμοί με τους οποίους έρχεται καθημερινά σε επαφή ένα υγιές φυσιολογικό άτομο ανιχνεύονται και καταστρέφονται μέσα σε ώρες (0-4 ώρες) από μηχανισμούς που δεν είναι αντιγονοειδικοί: το σύνολο των ανοσολογικών αυτών μηχανισμών αποτελούν τη φυσική ανοσία (innate immunity). Αν ο λοιμώδης οργανισμός περάσει αυτήν την πρώτη γραμμή άμυνας, θα αναπτυχθεί ειδική ανοσολογική απάντηση που στοχεύει ειδικά στον αντίστοιχο λοιμογόνο παράγοντα. Αυτός ο τύπος ανοσίας αποτελεί την επίκτητη ή ειδική ανοσία (adaptive or specific immunity). Στην περίπτωση αυτή, αναπτύσσονται παράλληλα κύτταρα μνήμης τα οποία βοηθούν να υπάρχει γρηγορότερη ανοσολογική απάντηση σε μεταγενέστερη λοίμωξη από τον ίδιο μικροοργανισμό (ανοσολογική μνήμη). Συνεργικά, η φυσική και η επίκτητη ανοσία παρέχουν στον ανθρώπινο οργανισμό ένα αποτελεσματικότατο αμυντικό σύστημα. Ο πνεύμονας ειδικά, έχει έντονους μηχανισμούς άμυνας αφού, σε αντίθεση με άλλα εσωτερικά όργανα, είναι άμεσα και συνεχώς εκτεθειμένος στο περιβάλλον και τους βλαπτικούς παράγοντες που περιέχει.

ΦΥΣΙΚΗ (ΕΜΦΥΤΗ) ΑΝΟΣΙΑ

Οι επιφάνειες του σώματος (το δέρμα και οι βλεννογόνοι) διατηρούν τα παθογόνα έξω από αυτό καθώς διαθέτουν μηχανικούς, χημικούς και μικροβιολογικούς φραγμούς που αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας στη μόλυνση. Τα επιθηλιακά κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους με ισχυρές συνδέσεις και αποτελούν μηχανικούς φραγμούς που εμποδίζουν την είσοδο μικροοργανισμών. Στον πνεύμονα η συνεχής κίνηση των κροσσών1 του ψευδοπολύστιβου κυλινδρικού επιθηλίου και η παραγωγή βλέννης συμβάλλουν στην απομάκρυνση των παθογόνων. Επιπλέον, τα επιθήλια παράγουν χημικούς φραγμούς, όπως τις όξινες εκκρίσεις του στομάχου, τα ένζυμα του πεπτικού συστήματος, ενώ το αναπνευστικό επιθήλιο παράγει αντιμικροβιακά πεπτίδια2, χημοκίνες, κυτταροκίνες, αναστολείς πρωτεϊνασών και οψωνίνες. Η φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος και των βλεννογόνων αποτελεί μικροβιολογικό φραγμό ανταγωνιζόμενη με τα παθογόνα θρεπτικά συστατικά και θέσεις προσκόλλησης. Βακτήρια και αντιγόνα που ξεπερνούν τον φραγμό των επιθηλίων του σώματος3 έρχονται αντιμέτωπα με δύο άμεσες γραμμές άμυνας της φυσικής ανοσίας Πρώτη είναι η παρουσία στο αίμα αρκετών συστατικών που προσκολλώνται στους παθογόνους μικροοργανισμούς ή σε τοξίνες προκαλώντας την καταστροφή τους (χυμικό σκέλος φυσικής ανοσίας). Μερικά από τα συστατικά αυτά είναι το συμπλήρωμα, η λυσοζύμη και άλλα πολυπεπτίδια που απενεργοποιούν αρκετούς τύπους βακτηριών. Δεύτερη γραμμή άμυνας είναι η μη ειδική αναγνώριση και φαγοκυττάρωση των μικροοργανισμών από λευκοκύτταρα και φαγοκύτταρα που βρίσκονται ή έρχονται στον ιστό. Τα κύτταρα που συμμετέχουν στη φυσική ανοσία και οδηγούν στην καταστροφή των παθογόνων είναι απόγονοι της μυελικής σειράς και είναι τα εξής: ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα, μονοκύτταρα και ιστικά μακροφάγα, κοκκιοκύτταρα (ηωσινόφιλα, βασεόφιλα, μαστοκύτταρα) και τα κύτταρα φυσικοί φονείς (ΝΚ).

ΕΠΙΚΤΗΤΗ (ΕΙΔΙΚΗ) ΑΝΟΣΙΑ

Οι μη ειδική ανοσολογική απάντηση είναι πολύ σημαντική αφού αποτελεί την πρώτη, ταχεία αντίδραση του οργανισμού απέναντι στα παθογόνα που εισέρχονται στον πνεύμονα. Όμως η φυσική ανοσία δεν είναι πάντα επαρκής και χρειάζεται να αναπτυχθεί η ειδική (επίκτητη) ανοσολογική απάντηση. Η ανάπτυξη της ειδικής ανοσίας διαρκεί αρκετές ημέρες και ανάλογα με το είδος των λεμφοκυττάρων που εμπλέκονται, διακρίνεται σε κυτταρική ανοσία (cell-mediated or T-cell immunity) και χυμική ανοσία (humoral or B-cell immunity). Για να πολλαπλασιαστούν και να διαφοροποιηθούν σε δραστικά κύτταρα, τα Τ και Β λεμφοκύτταρα πρέπει να συναντήσουν και να αναγνωρίσουν το ειδικό για αυτά αντιγόνο, μια διαδικασία που ονομάζεται αντιγονοπαρουσίαση.

Αντιγόνα

Με τον όρο αντιγόνα χαρακτηρίζονται εκείνες οι χημικές ενώσεις που έχουν την ιδιότητα να διεγείρουν τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ειδικής ανοσολογικής απόκρισης. Η απόκριση αυτή εκδηλώνεται με την παραγωγή διαλυτών ουσιών, των αντισωμάτων, από τα Β-λεμφοκύτταρα ή με την ανάπτυξη αντιδράσεων κυτταρικής ανοσίας από τα Τ λεμφοκύτταρα, ενώ πολλές φορές εκδηλώνονται ταυτόχρονα και οι δύο μηχανισμοί. Τα αντιγόνα είναι συνήθως μεγαλομοριακές ουσίες, πρωτεΐνες ή πολυσακχαρίτες. Στην επιφάνειά τους φέρουν ενότητες αμινοξέων ή σακχάρων οι οποίες αναγνωρίζονται εκλεκτικά από τους υποδοχείς κυττάρων ή από τα αντισώματα, και ονομάζονται καθοριστικές ομάδες. Ένα αντιγόνο μπορεί να έχει μία ή περισσότερες διαφορετικές καθοριστικές ομάδες.

Μέγιστο Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας (MHC) και Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα

Το Μέγιστο Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας αποτελείται από μια ομάδα πρωτεϊνών που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων και βοηθούν το ανοσολογικό σύστημα να αναγνωρίζει ξένα προς τον οργανισμό αντιγόνα. Το σύμπλεγμα MHC είναι γνωστό και ως σύμπλεγμα HLA (Human Leukocyte Antigens) καθώς τα MHC αντιγόνα αρχικά ανιχνεύθηκαν στα λευκά αιμοσφαίρια ατόμων μετά από απόρριψη μοσχεύματος (αντίδραση των Τ κυττάρων έναντι των ξένων MHC μορίων του μεταμοσχευθέντος οργάνου). Τα μόρια MHC βοηθούν τα Τ λεμφοκύτταρα να αναγνωρίσουν τα κύτταρα που έχουν προσβληθεί από παθογόνα με το να παρουσιάζουν στην επιφάνεια τους αντιγόνα που προέρχονται από τον εισβολέα. Χωρίς αυτά, η παρουσίαση στα Τ κύτταρα θα ήταν αδύνατη και δε θα υπήρχε ανοσολογική απόκριση. Υπάρχουν δυο τύποι MHC μορίων, τάξης Ι και τάξης ΙΙ αντίστοιχα, που κωδικοποιούνται από γονίδια που εδρεύουν στην ίδια περιοχή του χρωμοσώματος 6. Παρότι έχουν παρόμοια δομή, οι δυο τάξεις μορίων MHC έχουν διαφορετικές λειτουργίες. Τα μόρια MHC τάξης Ι βρίσκονται στη μεμβράνη όλων σχεδόν των εμπύρηνων κυττάρων και παρουσιάζουν «ενδογενή» αντιγόνα (π.χ. αντιγόνα από ενδοκυττάρια βακτήρια, ιούς ή καρκινικά κύτταρα) στα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8+ T cells). Τα κύτταρα που φέρουν μόρια MHC τάξης I στη μεμβράνη τους ονομάζονται και μη-επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. Τα μόρια MHC τάξης ΙΙ, αντιθέτως, βρίσκονται μόνο στα Β λεμφοκύτταρα, στα μακροφάγα και σε μερικά άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα όπως τα δενδριτικά, και παρουσιάζουν «εξωγενή» αντιγόνα (π.χ. φαγοκυτταρωμένα τμήματα ιών ή βακτηρίων) στα βοηθητικά CD4+ T λεμφοκύτταρα.

Εικονα 1. Συνοπτική εικόνα της διαδικασίας παρουσίασης
των ενδογενών και εξωγενών αντιγόνων από τα αντιγονοπα-
ρουσιαστικά κύτταρα. Τα εξωκυττάρια παθογόνα φαγοκυττα-
ρώνονται, αποδομούνται σε λυσοσώματα και τα αντίστοιχα
αντιγόνα μεταφέρονται στην επιφάνεια του κυττάρου όπου
παρουσιάζονται από μόρια MHC τάξης ΙΙ. Αντιθέτως τα αντι-
γόνα που προέρχονται από ενδοκυττάρια βακτήρια και ιούς
μεταβολίζονται από το ενδοπλασματικό δίκτυο του κυττάρου
και αντιγονικά μέρη τους μεταφέρονται στην επιφάνεια του
κυττάρου όπου παρουσιάζονται από μόρια MHC τάξης Ι.

Κύτταρα όπως τα δενδριτικά και τα Langerhans είναι πολύ ικανά στο να «εσωτερικεύουν» ένα αντιγόνο, με φάγο- ή ενδοκυττάρωση, και να το παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους για αυτό και ονομάζονται «επαγγελματικά» αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα.

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Σε κάθε προσβολή του οργανισμού από παθογόνα, ο πρωταρχικός στόχος της άμυνας του οργανισμού είναι η αντιμετώπιση της λοίμωξης, δηλαδή η καταστροφή του παθογόνου. Τα παθογόνα που ξεπερνούν τους μηχανικούς, χημικούς και μικροβιολογικούς φραγμούς του σώματος και εισέρχονται για πρώτη φορά στον οργανισμό βρίσκονται, όπως αναφέρθηκε, αντιμέτωπα με το σύστημα του συμπληρώματος, με διάφορα ενζυματικά στοιχεία του αίματος (Defensins4, κ.α.) και με τα φαγοκύτταρα της φυσικής ανοσίας (φαγοκύτταρα - ουδετερόφιλα).

Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελείται από τριάντα περίπου πρωτεΐνες που παράγονται στο ήπαρ, στα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα. Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος βρίσκονται σε ανενεργή μορφή στο πλάσμα και μπορούν να ενεργοποιηθούν είτε από συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης των παθογόνων είτε από αντισώματα δεσμευμένα σε αντιγόνα. Η ενεργοποίηση των συστατικών του συμπληρώματος οδηγεί σε έναν καταρράκτη αντιδράσεων όπου το κάθε συστατικό του ενεργοποιεί ένα επόμενο. Στην πρώτη περίπτωση η ένωση του συστατικού C3 του συμπληρώματος με υδατάνθρακες της κυτταρικής μεμβράνης προκαλεί διαδοχική ενεργοποίηση των κλασμάτων του μέχρι του συστατικού C9. Ο τρόπος αυτός της ενεργοποιήσεως καλείται εναλλακτική οδός του συμπληρώματος και περιλαμβάνει κατά σειρά τα κλάσματα C3, C5, C6, C7, C8 και C9 καθώς επίσης και τις πρωτεΐνες P, B και D. Στη δεύτερη περίπτωση η διαδοχική ενεργοποίηση των κλασμάτων του συμπληρώματος αρχίζει με την ένωση του συμπλέγματος αντισώματος- αντιγόνου με το κλάσμα C1q και ακολουθεί η διαδοχική ενεργοποίηση των κλασμάτων του μέχρι και του τελικού κλάσματος C9. Ο τρόπος αυτός της ενεργοποιήσεως καλείται κλασική οδός του συμπληρώματος, περιλαμβάνει κατά σειρά τα κλάσματα C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, και αποτελεί τμήμα της ειδικής ανοσίας. Το τελικό αποτέλεσμα της διαδικασίας αυτής είναι ο σχηματισμός μιας πρωτεΐνης (C3b), που προσκολλάται στην επιφάνεια των παθογόνων. Η διαδικασία αυτή ονομάζεται οψωνοποίηση. Τα οψωνοποιημένα κύτταρα (C3b-coated) αναγνωρίζονται και φαγοκυτταρώνονται από μακροφάγα και ουδετερόφιλα, που φέρουν C3b υποδοχείς. Επίσης, τα συστατικά του συμπληρώματος δρουν ως μεσολαβητές της φλεγμονής, επιστρατεύουν τα φαγοκύτταρα (C4a+, C3a, C5a), προκαλούν αγγειοδιαστολή και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα στην οποία οφείλεται η ερυθρότητα και το οίδημα στην περιοχή της προσβολής από τα παθογόνα. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία ενός ειδικού μεμβρανο-επιθετικού συμπλέγματος αποτελούμενο από τα κλάσματα C5B, C6, C7, C8 και C9 (MAC,) που προκαλεί άμεση λύση μερικών παθογόνων ενώ, τέλος, το συμπλήρωμα συμβάλλει στην απομάκρυνση από τον οργανισμό των συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος.

Τα ιστικά μακροφάγα5 αποτελούν τα βασικά φαγοκύτταρα του οργανισμού, βρίσκονται διασκορπισμένα στους ιστούς και στις κυψελίδες στον πνεύμονα (κυψελιδικά μακροφάγα) και αποτελούν τα πρώτα κύτταρα που αναγνωρίζουν τα παθογόνα που εισέρχονται στον οργανισμό και τα φαγοκυτταρώνουν.

Εικονα 2. Η επιστράτευση (recruitment) των φλεγμονωδών
κυττάρων (εδώ ουδετερόφιλο) στις θέσεις της φλεγμονής και
η αναγνώριση των παθογόνων.

Για το σκοπό αυτό φέρουν αρκετούς υποδοχείς αναγνώρισης δομών (PRRs - Pattern Recognition Receptors)6,7 που αναγνωρίζουν όμοιες μη- ειδικές δομές που υπάρχουν στο τοίχωμα διαφορετικών παθογόνων (PAMPs - Pathogen Associated Molecular Patterns)8,9. Τέτοιοι είναι οι υποδοχείς (CD14, CR13) που συνδέουν τους λιποπολυσακχαρίτες (LPS) Gram αρνητικών βακτηρίων, οι υποδοχείς μαννόζης και γλυκάνης των Gram + βακτηρίων κ.α. Τα μακροφάγα φαγοκυτταρώνουν επίσης αντιγόνα ενωμένα με αντισώματα ή με κλάσματα του συμπληρώματος μέσω ειδικών υποδοχέων στην επιφάνειά τους και τα παρουσιάζουν στα Τ κύτταρα. Η τρίτη σημαντική λειτουργία των μακροφάγων είναι η έκκριση σημαντικού αριθμού μεσολαβητών φλεγμονής που οργανώνουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Οι κυτταροκίνες που εκκρίνουν ( IL-1, IL-8, IL-6, IL-12, TNF-a), προκαλούν την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β-λεμφοκύτταρα και τη διαφοροποίηση των CD4+ Τ κυττάρων σε φλεγμονώδη ή βοηθητικά κύτταρα, ενώ οι χημοκίνες επάγουν τη συσσώρευση επιπλέον φλεγμονωδών κυττάρων στη θέση της φλεγμονής (χημειοταξία).

Η κύρια δράση των χημοκινών10 είναι η χημειοταξία, δηλαδή η προσέλκυση κυττάρων στο σημείο της φλεγμονής. Υπάρχουν 80 περίπου χημοκίνες που διακρίνονται σε τέσσερις οικογένειες, οι CXC, CC, C, CXXXC. H οικογένεια CXC, που περιλαμβάνει τις IL-8, MIP-2, GRO, ENA-78 και NAP-2, έχει ενεργοποιητική και χημειοτακτική δράση στα ουδετερόφιλα. Η οικογένεια CC που περιλαμβάνει τις MCP-1, MCP-2, MCP-3, RANTES, MIP-1a και MIP-1b, έχει χημειοτακτική δράση σε μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα και μαστοκύτταρα. Η λυμφοτακτίνη είναι η μόνη C χημοκίνη και η φρακταλκίνη η μόνη CXXXC χημοκίνη που έχει προσδιοριστεί. Όταν το μικροβιακό φορτίο είναι μικρό τα κυψελιδικά μακροφάγα καταστρέφουν αποτελεσματικά τα παθογόνα με φαγοκυττάρωση.

Εικονα 3. Αντιγονοπαρουσίαση και ενεργοποίηση των Τ λεμ-
φοκυττάρων. To CD4 λειτουργεί ως συν-υποδοχέας ενισχύοντας
το ενδοκυττάριο σήμα που προέρχεται από τη σύνδεση του
υποδοχέα του Τ κυττάρου (TcR) με το ειδικό για αυτό αντιγο-
νικό πεπτίδιο. Η ταυτόχρονη αυτή διέγερση του Τ κυττάρου
μπορεί να λάβει χώρα επίσης με τη βοήθεια και άλλων μορίων
όπως το CD28 και B7, ανάλογα με το τύπο του αντιγόνου και
αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου.

Όταν, όμως το μικροβιακό φορτίο είναι μεγάλο ή τα παθογόνα είναι πιο ανθεκτικά (πχ. Gram αρνητικά βακτήρια που φέρουν κάψα όπως η K. Pneumoniae), τα ιστικά μακροφάγα δεν επαρκούν για την αντιμετώπιση της λοίμωξης και με την έκκριση κυτταροκινών επιστρατεύουν τα ουδετερόφιλα11 και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα. Η συσσώρευση των ουδετερόφιλων (και των ηωσινοφίλων στις περιπτώσεις αλλεργιογόνου ή άλλων παρασιτικών λοιμώξεων) γίνεται με την παρακάτω διαδικασία που ονομάζεται επιστράτευση (recruitment)12. Τα κυκλοφορούντα στο αίμα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (π.χ. ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα) κυκλοφορούν κατά μήκος του ενδοθηλίου των αγγείων (κύλιση-rolling) μέσω αναστρέψιμων- μη ισχυρών- δεσμών με συστατικά (π.χ. σελεκτίνες13) του ενδοθηλίου που δεν είναι ικανές να αγκυροβολήσουν τα κύτταρα υπερνικώντας την αιματική ροή. Στις θέσεις της φλεγμονής εκφράζονται χημοκίνες (π.χ. Eotaxin, RANTES, ΙL-8) που παράγονται από τον προσβεβλημένο ιστό ή από άλλα κύτταρα φλεγμονής και οδηγούν στην έκφραση επιπλέον μορίων προσκόλλησης (όπως ICAM-114) στο ενδοθήλιο και στο λευκοκύτταρο (LFA-1, Mac-1) που συνεπάγονται την ισχυρή σύνδεση (binding) του λευκοκυττάρου με το αγγειακό ενδοθήλιο και τέλος στη διαπίδυση (diapedesis) του στον ιστό. Τελικά το ουδετερόφιλο μεταναστεύει με τη βοήθεια μιας κλιμακωτής συγκέντρωσης χημοκινών στην ακριβή θέση του παθογόνου. Τα ουδετερόφιλα είναι τα πρώτα κύτταρα που εμφανίζονται σε θέσεις ιστικής βλάβης ή λοίμωξης και καταστρέφουν τα παθογόνα κυρίως φαγοκυτταρώνοντάς τα. Όπως και τα μακροφάγα, φέρουν υποδοχείς αναγνώρισης δομών (PRRs ) και υποδοχείς συμπληρώματος. Εκκρίνουν πληθώρα ενζύμων όπως λυσοζύμη, πρωτεάσες, defensines, υπεροξείδιο υδρογόνου κ.α. που καταστρέφουν τα παθογόνα αλλά προκαλούν επίσης ιστική βλάβη. Αποτελούν σημαντικά κύτταρα στη λοίμωξη αλλά και σε χρόνια νοσήματα του αναπνευστικού, όπως η ΧΑΠ.

Τα κύτταρα φυσικοί φονείς (ΝΚ cells) είναι σημαντικά για την ταχεία άμυνα του ξενιστή, καταστρέφοντας καρκινικά κύτταρα15 και κύτταρα προβεβλημένα από ιούς16, παράγουν ταχύτατα κυτταροκίνες που ενεργοποιούν Τ λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και Β λεμφοκύτταρα, γεφυρώνοντας έτσι τη φυσική με την επίκτητη ανοσία. Έχουν ρόλο στην ισορροπία των φλεγμονωδών σημάτων αφού φέρουν αρκετούς ενεργοποιητικούς και ανασταλτικούς υποδοχείς. Ένας από τους υποδοχείς αυτούς είναι ο Ly49. Όταν προσδένεται στην επιφάνεια φυσιολογικών κυττάρων που φέρουν μόρια της MHC τάξεως Ι, αναστέλλεται η ενεργοποίηση του κυττάρου ΝΚ και δεν επάγεται η λύση του υγιούς κυττάρου.

Εικονα 4. Διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων ύστερα
από την ενεργοποίηση τους από το αντιγονοπαρουσιαστικό
κύτταρο.

Τροποποιημένα ή απόντα μόρια MHC τάξεως Ι που βρίσκονται σε προσβεβλημένα από ιούς ή σε καρκινικά κύτταρα, δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν ένα αρνητικό σήμα μέσω Ly46. Τότε, το NK κύτταρο ενεργοποιείται από ένα υποδοχέα NKR-P1 που οδηγεί στην απελευθέρωση των λυτικών κοκκίων και τη φόνευση του κυττάρου στόχος.

Τα μαστοκύτταρα (σιτευτικά κύτταρα)17 έχουν πρωτεύοντα ρόλο στις τύπου Ι αντιδράσεις υπερευαισθησίας της φυσικής ανοσίας, καθώς η ενεργοποίηση τους προκαλεί αυξημένη αιματική ροή, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και διάχυση υγρού στους περιβάλλοντες ιστούς. Φέρουν στην επιφάνεια τους FcεRI υποδοχείς οι οποίοι έχουν υψηλή συγγένεια για τα αντισώματα IgE, τα οποία και δεσμεύουν στην επιφάνεια τους. Όταν συμβεί διασύνδεση-γεφύρωση (cross-linking, bridging) γειτονικών IgE στην επιφάνεια τους από αλλεργιογόνα, απελευθερώνουν ισταμίνη, σεροτονίνη, τρυπτάση, προσταγλανδίνες, κυτταροκίνες (IL-4, TNF-α) που προκαλούν τις οξείες φάσεις των αλλεργικών αντιδράσεων, όπως την ασθματική κρίση, ρινίτιδα ή και την αναφυλαξία. Σε ασθενείς με άσθμα τα μαστοκύτταρα έχουν, επίσης σημαντικό ρόλο στο remodeling, καθώς η τρυπτάση διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών.

Η διαδικασία της επίκτητης ανοσίας και η επαγόμενη ανάπτυξη μνήμης, ξεκινά με την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων όταν συναντήσουν ειδικό αντιγόνο στους επιχώριους λεμφαδένες18. Τα αντιγόνα μεταφέρονται από τις θέσεις στη φλεγμονής στους αντίστοιχους περιφερικούς λεμφαδένες, προσλαμβάνονται από τα επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά, Β κύτταρα) και παρουσιάζονται στα αθώα Τ κύτταρα (naive T cells). Τα Τ κύτταρα διακινούνται συνεχώς μέσα στα φλεβίδια του φλοιού των λεμφικών οργάνων και εισέρχονται στον λεμφικό ιστό με διεργασία όμοια με αυτή της επιστράτευσης (recruitment) των ουδετερόφιλων. Όσα λεμφοκύτταρα δεν συναντήσουν το ειδικό αντιγόνο διέρχονται στη μυελώδη μοίρα του λεμφαδένα και μεταφέρονται από τα απαγωγά λεμφαγγεία στο αίμα όπου επανακυκλοφορούν σε άλλους λεμφαδένες μέχρι να ενεργοποιηθούν από κάποιο άλλο αντιγόνο. Τα Τ κύτταρα που συναντούν το ειδικό τους αντιγόνο ενεργοποιούνται με αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό και διαφοροποίησή τους προς δραστικά κύτταρα.

Το πρώτο βήμα γίνεται με την ενεργοποίηση των επανακυκλοφορούντων Τ λεμφοκυττάρων στους επιχώριους λεμφικούς ιστούς. Η διαδικασία της ενεργοποίησης της Τ λεμφοκυτταρικής σειράς είναι γενικά παρόμοια τόσο για τα Th όσο και για τα Tc λεμφοκύτταρα. Όλα ξεκινούν όταν ένα μη-διαφοροποιημένο ή αλλιώς «αθώο» (naive) Τ λεμφοκύτταρο συναντήσει το ειδικό του αντιγόνο πάνω σε ένα επαγγελματικό αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο. Κάθε αθώο λεμφοκύτταρο που εισέρχεται στην κυκλοφορία φέρει υποδοχείς TcR μιας μοναδικής ειδικότητας.

Η ενεργοποίηση ξεκινά με την αλληλεπίδραση μεταξύ των συμπλόκων TcR-CD3 και αντιγόνου-MHC μορίου στην επιφάνεια του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου. Αυτή η αλληλεπίδραση προκαλεί αύξηση στην έκκριση ιντερλευκίνης-2 (IL-2) από το Τ κύτταρο και στην έκφραση των αντίστοιχων IL-2 υποδοχέων στην επιφάνειά του. Η IL-2 δρα με αυτοκρινή τρόπο για να επάγει την ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό της κυτταρικής σειράς που προέρχεται από το συγκεκριμένο Τ κυττάρου (κλωνική έκπτυξη), αφού τα υπόλοιπα παρευρισκόμενα αθώα Τ λεμφοκύτταρα δε διαθέτουν υποδοχείς για την IL-2 και δεν συμμετέχουν. Η ενεργοποίηση του συμπλόκου TcR υποβοηθείται από το μόριο CD4 στα βοηθητικά Τ κύτταρα και πιθανά από άλλα βοηθητικά μόρια όπως τα CD4519, CD2820 και CD2, ενώ ταυτόχρονα και το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο εκπέμπει ένα συνδιεγερτικό σήμα, πιθανά μέσω των Β721 μορίων. Η παραπάνω διαδικασία ενεργοποίησης είναι παρόμοια με όλα τα επαγγελματικά APCs τόσο για τα CD4+ όσο και για τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα.

Τα ενεργοποιημένα CD4+ Τ δραστικά κύτταρα διαφοροποιούνται είτε σε φλεγμονώδη Th1 είτε σε Th2 βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα, των οποίων ο ρόλος και δράση είναι διαφορετικοί22. Τα πρώτα (Τh2) εκκρίνουν IL-2, TNF-β και INF-γ και είναι αποτελεσματικά στην ενεργοποίηση των μακροφάγων. Αντίθετα, τα βοηθητικά Th2 κύτταρα εκκρίνουν κυρίως τις ιντερλευκίνες IL-4, IL-5 και IL-10 οι οποίες ενεργούν βοηθώντας τα Β λεμφοκύτταρα να δημιουργήσουν αντισώματα. Το στάδιο αυτό λοιπόν της διαφοροποίησης των CD4+ T κυττάρων είναι ιδιαίτερα κρίσιμο αφού καθορίζει αν θα υπερισχύσει η χυμική ή η κυτταρική ανοσία23, κάτι που δε συμβαίνει και με τα CD8+ T λεμφοκύτταρα, τα οποία είναι προκαθορισμένα να γίνουν κυτταροτοξικά κύτταρα. Αν και οι παράγοντες που προκαθορίζουν την πορεία διαφοροποίησης των ανώριμων δραστικών Τ κυττάρων δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητοί24, υπάρχουν ενδείξεις ότι σημαντικό ρόλο διαδραματίζει ο τύπος και η συγκέντρωση του παθογόνου, ο τύπος του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου και οι κυτταροκίνες που εκκρίνει, οι κυτταροκίνες που υπάρχουν στο περιβάλλον καθώς επίσης και ο βαθμός χημικής συγγένειας των TcR και MCH συμπλόκων.

Η πορεία της διαφοροποίησης των αθώων Τ λεμφοκυττάρων και η επικράτηση της Th1 ή της Th2 απόκρισης έχει αντίκτυπο στην κλινική πορεία του ασθενούς. Όταν το παθογόνο είναι για παράδειγμα είναι ο βάκιλος του Koch, η διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων οδηγείται λόγω της φύσεως του αντιγονικού ερεθισμού προς την Th1 κατεύθυνση και την επικράτηση του κυτταρικής απόκρισης της ειδικής ανοσίας που συνοδεύεται από την έκκριση IL-2, IL-12 και INF-γ και την ενεργοποίηση των μακροφάγων25. Αποτέλεσμα της δράσης των ενεργοποιημένων μακροφάγων έναντι των προσβεβλημένων από τους βακίλους κυττάρων είναι η χαρακτηριστική κοκκιωματώδης νόσος που είναι γνωστή ως φυματίωση. Στην περίπτωση που το αρχικό αντιγονικό ερέθισμα προέρχεται από κάποιο αλλεργιογόνο, η ανοσολογική απάντηση στρέφεται προς την Th2 απόκριση και την έκκριση κυτταροκινών όπως η IL-4, IL-5 και IL-10, οι οποίες συνδράμουν προς την επικράτηση της ηωσινοφιλίας και των εξαρτώμενων από την Ig-E διαδικασιών που σχετίζονται με τις αλλεργικές αντιδράσεις και το άσθμα.

Τα CD 8+ κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (Tc) παίζουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του πνεύμονα εναντίων των ενδοκυττάριων παθογόνων, συχνότεροι εκ των οποίων είναι οι διάφοροι ιοί. Σκοτώνουν οποιοδήποτε προσβεβλημένο κύτταρο παρουσιάζει τα αντίστοιχα αντιγόνα στην επιφάνειά του τάξεως ΙΙ μορίων MHC απελευθερώνοντας κυτταροτοξίνες (θρυμματίνη, περφορίνη). Με τον τρόπο αυτό απομακρύνουν τις εστίες αντιγραφής του εκάστοτε παθογόνου. Ταυτόχρονα, τα CD8+ T κύτταρα μπορούν μέσω του Fas26, ενός μορίου συνδέτη στην επιφάνειά τους, να προκαλέσουν απόπτωση27,28 δεσμευόμενα στο ίδιο μόριο στα κύτταρα-στόχους. Παράγουν επίσης IFN- γ, η οποία εμποδίζει την αντιγραφή των ιών29, διεγείρει σημαντικά την έκφραση των μορίων MHC τάξης Ι και ενεργοποιεί τα μακροφάγα. Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα φονεύουν με μεγάλη ακρίβεια τους μολυσμένους στόχους30 και προστατεύουν τα γειτονικά υγιή κύτταρα, ελαχιστοποιώντας τη βλάβη φυσιολογικού ιστού.

Όλοι οι μηχανισμοί που αναφέρθηκαν ως τώρα για την ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων αποτελούν την κυτταρική απόκριση της ειδικής ανοσίας. Η χυμική ανοσολογική απόκριση επιτυγχάνεται από τη δράση των Β λεμφοκυττάρων. Με τη σύνδεση του αντιγόνου στην επιφάνεια του Β κυττάρου, εκπέμπεται ένα σήμα στο εσωτερικό του κυττάρου. Όπως όμως και με τα Τ λεμφοκύτταρα, η ενεργοποίηση των Β κυττάρων απαιτεί την ταυτόχρονη δράση 2 ενεργοποιητικών ερεθισμάτων. Η προέλευση του δεύτερου σήματος εξαρτάται από τον τύπο του αντιγόνου. Υπάρχουν αντιγόνα τα οποία χρειάζονται τη συμβολή των βοηθητικών Τ κυττάρων για να ενεργοποιήσουν τα Β κύτταρα και ονομάζονται θυμο-εξαρτώμενα (thymus-dependent) αντιγόνα31. Πολλά συστατικά μικροβίων, όπως οι βακτηριακοί πολυσακχαρίτες, μπορούν άμεσα να διεγείρουν Β κύτταρα να παράγουν αντισώματα απουσία βοηθητικών Τ κυττάρων, για αυτό και ονομάζονται θυμοανεξάρτητα (thymus independent) αντιγόνα32.

Η ενεργοποίηση του Β κυττάρου από το βοηθητικό Τ λεμφοκύτταρο γίνεται με τρόπο ανάλογο της ενεργοποίησης του αθώου Τ λεμφοκυττάρου. Όταν ένα Th2 λεμφοκύτταρο συναντήσει το ειδικό αντιγόνο στην επιφάνεια του Β κυττάρου προσκολλάται σε αυτό και αρχίζει να συνθέτει ιντερλευκίνη 4 (IL-4) και τον συνδέτη CD4033. Το Τ κύτταρο αναπροσανατολίζει τον κυτταροσκελετό του και τα εκκρινόμενα συστατικά του στρέφονται προς το Β κύτταρο. Ο συνδέτης CD40 είναι διεγερτικό μόριο για το Β κύτταρο34, ενώ η IL-4 καθώς και άλλες ιντερλευκίνες όπως η IL-5 και IL-6 που απελευθερώνονται από το Τ κύτταρο δεσμεύονται σε ειδικούς υποδοχείς του Β κυττάρου και καθοδηγούν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του σε πλασματοκύτταρο, που εκκρίνει ελεύθερα αντισώματα που κατευθύνονται ειδικά έναντι του συγκεκριμένου αντιγόνου. Η σύνδεση ενός αντισώματος με το ειδικό για αυτό αντιγόνο θα μπορούσε να παρομοιαστεί με το τρόπου που συνδέεται το κλειδί (αντιγόνο) στην κλειδαριά (αντίσωμα). Κάθε αντίσωμα έχει μοναδική διάταξη στο χώρο ούτως ώστε να εμπεριέχει περιοχές με μεγάλη χημική συγγένεια προς το ειδικό για αυτό αντιγόνο. Η δέσμευση από αντισώματα εξουδετερώνει τους ιούς35 και σημαδεύει τα παθογόνα που πρέπει να οδηγηθούν προς καταστροφή από τα μακροφάγα και το συμπλήρωμα. Τα αντισώματα προσκολλώνται στην επιφάνεια του παθογόνου που φέρει τα αντίστοιχα αντιγόνα και είτε προλαμβάνουν την προσκόλλησή του στα κύτταρα36, είτε προάγουν τη φαγοκυττάρωσή του37 είτε τέλος ενεργοποιούν το συμπλήρωμα38 που αυξάνει την οψωνινοποίηση και τη λύση των βακτηρίων.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ

Οι ανοσολογικές αποκρίσεις του οργανισμού έχουν ως σκοπό τη διατήρηση αποτελεσματικής άμυνας απέναντι στα παθογόνα. Οι μηχανισμοί της φλεγμονής με την ενεργοποίηση της πλειάδας κυττάρων και κυτταροκινών που ήδη περιγράφηκαν συμβάλουν στην πρόσληψη, παρουσίαση και καταστροφή των αντιγόνων (παράγωγα βακτηρίων, νεκρών-μεταλλαγμένων κυττάρων) με τρόπο ώστε να επιτευχθεί επαρκής άμυνα με τις ελάχιστες επιπτώσεις στους ιστούς, τόσο από τα παθογόνα, όσο και από τα ίδια τα κύτταρα της φλεγμονής.

Εικoνα 5. Ενεργοποίηση αθώου Β λεμφοκυττάρου από (Α) θυμοεξαρτώμενο και (Β) θυμοανεξάρτητο αντιγόνο (προσαρμοσμένο από Immunobiology, Janeway & Travers, Current Biology Ltd/ Garland Publishing Inc.)

Τα φαγοκύτταρα και τα κοκκιοκύτταρα του οργανισμού με την έκκριση των ενζύμων που φέρουν προκαλούν τοπική βλάβη στους ιστούς, που η χρονιότητα τους στον πνεύμονα οδηγεί σε δομικές αλλαγές39. Τέτοιες αλλαγές είναι η καταστροφή των μεσοκυψελιδικών διαφραγμάτων, στένωση αεραγωγών, παχύνσεις ενδοθηλίου των αγγείων, δημιουργία bulae κ.α.. Στον πνεύμονα το remodeling στο άσθμα, οι εμφυσηματικές αλλοιώσεις και η στένωση των αεραγωγών στη ΧΑΠ, οι ουλώδεις αλλοιώσεις σε θέσεις παλαιάς φυματίωσης και η πνευμονική ίνωση αποτελούν τέτοια παραδείγματα χρόνιων βλαβών. Ο περιορισμός των γεγονότων αυτών είναι ιδιαίτερα σημαντικός καθώς πνεύμονας αποτελεί ζωτικό όργανο οπότε ακόμα και μικρής έκτασης καταστροφή του προκαλεί έκπτωση στη λειτουργία του άρα και μόνιμη αναπηρία στον οργανισμό.

Για τον λόγο αυτό η ειδικότητα των φλεγμονωδών αντιδράσεων, η ισορροπία μεταξύ μηχανισμών φλεγμονής και μηχανισμών καταστολής και επούλωσης (ενδογενής και εξωγενής ρύθμιση ανάπτυξης ανοσίας) είναι ουσιώδεις για τη διατήρηση ενός φυσιολογικού ιστού και την αποφυγή χρόνιων βλαβών.

Η ισορροπία μεταξύ φλεγμονής και μηχανισμών καταστολής επιτυγχάνεται με την ενδογενή και εξωγενή ρύθμιση των φλεγμονωδών αντιδράσεων. Η ενδογενής ρύθμιση της ανοσίας έχει πρωτεύοντα ρόλο στον περιορισμό του καταρράκτη των φλεγμονωδών αντιδράσεων. Με μηχανισμό ανάδρομης αναστολής40 (feedback inhibition) τα δραστικά Τ κύτταρα πεθαίνουν και τα αντισώματα μειώνονται μετά την απομάκρυνση του παθογόνου. Οι υποπληθυσμοί Τh1, Th2 των CD4 Τ-κυττάρων μπορούν να ρυθμίσουν ο ένας την ανάπτυξη του άλλου μέσω κυτταροκινών που εκκρίνουν. Έτσι, τα Τh2 κύτταρα παράγουν TGF-β και IL-10 που δρουν στα μακροφάγα καταστέλλοντας την ενεργοποίηση των Τh1, ενώ η έκκριση IFN-γ από τα Th1 δρα στα Th2 αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό τους41. Επίσης, ενεργοποιημένα CD8 T κύτταρα ρυθμίζουν τις Th1 και Th2 αντιδράσεις με έκκριση κυτταροκινών. Το συμπλήρωμα42 φέρει ρυθμιστικές πρωτεΐνες που περιορίζουν τη δράση του στα παθογόνα και διακόπτουν τη συνεχή ενεργοποίηση του. Η εξωγενής ρύθμιση των ανοσολογικών αντιδράσεων αποτελεί στόχο στη θεραπεία της πλειονότητας των νοσημάτων του αναπνευστικού συστήματος. Τα ευρέως χρησιμοποιούμενα στεροειδή είναι ισχυροί αναστολείς των φλεγμονωδών αποκρίσεων43. Δρουν τοξικά στα λεμφοκύτταρα και εμποδίζουν τη φλεγμονώδη δράση των φαγοκυττάρων. Σταθεροποιητές μαστοκυττάρων, ανταγωνιστές υποδοχέων, μεταβιβαστών και αντισωμάτων, αντιοξειδωτικά, κυτταροτοξικά και ανοσοθεραπείες που στοχεύουν στην ανοσοπαρέμβαση και τον περιορισμό της ανοσοαπόκρισης, χρησιμοποιούνται σε διάφορα πνευμονικά νοσήματα.

Οι παραπάνω παρεμβάσεις, που οδηγούν στην καταστολή της φλεγμονής, έχουν συχνά κοινό συντελεστή την απόπτωση των φλεγμονωδών κυττάρων δηλαδή τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο44. Η απόπτωση, άλλωστε, είναι αναγκαία για την καταστροφή ενδοκυττάριων παθογόνων που δεν είναι προσιτά στα αντισώματα και για την επιδιόρθωση ιστικών βλαβών χωρίς τη δημιουργία ουλών. Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα45 ενεργοποιούν την απόπτωση προσβεβλημένων από παθογόνα κυττάρων, είτε με την απελευθέρωση κυτταροτοξικών κοκκίων ή με τη βοήθεια μεμβρανικών τους πρωτεϊνών. Παρά την αναγκαιότητα της στην άμυνα και τη ρύθμιση των φλεγμονωδών αντιδράσεων, η απόπτωση έχει βρεθεί ότι συμμετέχει στην παθοφυσιολογία νοσημάτων όπως του εμφυσήματος.

ΕΜΦΥΣΗΜΑ

Το εμφύσημα χαρακτηρίζεται από σταδιακή απώλεια της ελαστικότητας του πνευμονικού ιστού, καταστροφή δομικών στοιχείων και τριχοειδικών αγγείων των κυψελίδων. Τα παραπάνω προκαλούν σύμπτωση των μικρών αεραγωγών κατά την εκπνοή, οδηγώντας σε αναπνευστική νόσο αποφρακτικού τύπου. Η παθογένεια της νόσου παραμένει αινιγματική αν και η υπόθεση φλεγμονώδους διαταραχής της ισορροπίας της πρωτεάσης-αντιπρωτεάσης είναι ευρέως αποδεκτή46. Συνοπτικά, η θεωρία υποστηρίζει ότι τα ενεργοποιημένα κυψελιδικά μακροφάγα, κάτω από την επίδραση διαφόρων ερεθισμάτων με κύριο το κάπνισμα, απελευθερώνουν ελαστάση και αυξάνουν την ελαστολυτική τους δραστηριότητα47. Πολλοί, όμως, καπνιστές δεν εμφανίζουν ποτέ σοβαρό εμφύσημα, γεγονός το οποίο αποτελεί ένδειξη ότι, εκτός από το περιβάλλον, γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν επίσης στην παθογένεια της νόσου. Υπάρχουν πλέον μελέτες που υποστηρίζουν ότι η καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος και των κυψελιδικών διαφραγμάτων που παρατηρείται στο εμφύσημα μπορεί να οφείλεται σε διαδοχική απώλεια των ενδοθηλιακών και επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα μέσω διαταραχής της διαδικασίας απόπτωσης48. Η διαταραχή αυτή φαίνεται να είναι άμεσα συνυφασμένη με μειωμένη έκφραση του VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) στον πνεύμονα49.

ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΔΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Μια άλλη περίπτωση όπου η υπερβολική ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού απέναντι σε κάποιο παθογόνο ερέθισμα συντελεί στην κλινική εκδήλωση νόσου είναι η κοκκιωματώδης φλεγμονή. Πρόκειται επί της ουσίας για εκδήλωση υπερευαισθησίας που διαμεσολαβείται από κύτταρα (υπερευαισθησία τύπου IV). Η αντίδραση ξεκινά με την έκθεση ευαισθητοποιημένων Τ κυττάρων προς ειδικά αντιγονικά πεπτίδια, η οποία παρατηρείται όταν τα υπεύθυνα για τη λοίμωξη μικρόβια αντιστέκονται αποτελεσματικά στις βακτηριοκτόνες δράσεις των μακροφάγων, με αποτέλεσμα την επί μακρόν συσσώρευση των τελευταίων στην περιοχή της μόλυνσης. Η κοκκιωματώδης φλεγμονή αποτελεί διακριτή μορφή χρόνιας φλεγμονής με χαρακτηριστική εικόνα, αποτελούμενη από μια κεντρική περιοχή μακροφάγων που περιβάλλεται από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα. Αυτή η παθολογοανατομική εικόνα ονομάζεται κοκκίωμα. Τροποποιημένα, τεράστια μακροφάγα κύτταρα50 που έχουν συγχωνευτεί μεταξύ τους σχηματίζουν συνήθως τον πυρήνα τέτοιων κοκκιωμάτων για την αντιμετώπιση των παθογόνων που αντιστέκονται στη διάσπαση. Κοκκιώματα παρατηρούνται σε σχετικά λίγες παθολογικές καταστάσεις με τη φυματίωση να αποτελεί τo αρχέτυπο της κοκκιωματώδους νόσου. Στη φυματίωση, το κέντρο των κοκκιωμάτων μπορεί να απομονωθεί με αποτέλεσμα τα κύτταρα εκεί να πεθάνουν από ένα συνδυασμό έλλειψης οξυγόνου και κυτταροτοξικών επιδράσεων των ενεργοποιημένων μακροφάγων. Καθώς ο νεκρός ιστός στον πυρήνα μοιάζει με τυρί, αυτή η διαδικασία καλείται τυροειδής νέκρωση. Η αναγνώριση του κοκκιώματος αποτελεί σημαντικό στοιχείο εξαιτίας των περιορισμένων καταστάσεων που μπορεί να την προκαλούν, ορισμένες από τις οποίες είναι απειλητικές για τη ζωή. Αυτός ο τύπος υπερευαισθησίας αποτελεί μείζονα μηχανισμό άμυνας έναντι ποικίλων ενδοκυττάριων παθογόνων όπως τα μυκοβακτηρίδια, οι μύκητες και ορισμένα παράσιτα ενώ μπορεί επίσης να ενέχεται στην απόρριψη μοσχευμάτων και ανοσία έναντι όγκων. Η σαρκοείδωση αποτελεί συστηματική κοκκιωματώδη νόσο άγνωστου αιτιολογίας η οποία εντοπίζεται συνήθως στους πνεύμονες και κατά την οποία παρατηρούνται κοκκιώματα με ελάχιστη ή καθόλου κεντρική τυροειδοποιημένη νέκρωση. Σε περιπτώσεις ανοσοκατεσταλμένων ασθενών (πχ σε ασθενείς με AIDS), η ανοσολογική απόκριση έναντι των ενδοκυττάριων παθογόνων είναι εξασθενημένη. Τα μικρόβια προσλαμβάνονται από τα μακροφάγα αλλά δε φονεύονται δεδομένης της απώλειας των CD4 κυττάρων. Στην περίπτωση αυτή δεν παρατηρείται σχηματισμός του χαρακτηριστικού κοκκιώματος αλλά συνάθροιση μη ενεργοποιημένων μακροφάγων. Άλλες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από παθολογοανατομική εικόνα κοκκιωμάτωσης είναι η νόσος του Crohn, η βηριλίωση, η σύφιλη, η κοκκιωμάτωση Wegener και το σύνδρομο Churg-Strauss.

ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

Το βρογχικό άσθμα αποτελεί άλλη μια νόσο στην οποία παρατηρείται διαταραχή της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού. Αν και διάφοροι γενετικοί παράγοντες έχουν βρεθεί ότι εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου51, η επίδραση διαφόρων περιβαντολογικών παραγόντων φαίνεται να παίζει πιο σημαντικό ρόλο. Ειδικότερα στο εξωγενές αλλεργικό άσθμα η αρχική έκθεση στο αλλεργιογόνο διεγείρει την επαγωγή των CD4 βοηθητικών (Th2) κυττάρων τα οποία προβαίνουν στην παραγωγή και έκκριση ιντερλευκινών IL-4 και IL-5, που προκαλούν την παραγωγή IgE από τα Β κύτταρα, επενεργούν ως αυξητικοί παράγοντες στα μαστοκύτταρα (IL-4) και επιστρατεύουν και ενεργοποιούν τα ηωσινόφιλα (IL-5)52. Τα IgE αντισώματα συνδέονται σε ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και βασεόφιλων53. Η επανέκθεση στο ίδιο αλλεργιογόνο και η σύνδεσή του στην IgE των μαστοκυττάρων πυροδοτεί σειρά αντιδράσεων στην επιφάνεια του βλεννογόνου που περιλαμβάνουν την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και την απελευθέρωση ισταμίνης και άλλων διαμεσολαβητών54, όπως τα λευκοτριένια C4, D4, E4 και η προσταγλανδίνη D2 που επάγουν το βρογχόσπασμο, το οίδημα και την υπερέκκριση βλέννης που παρατηρούνται στην πρώιμη φάση της ασθματικής κρίσης. Η όψιμη φάση που ακολουθεί, χαρακτηρίζεται από την επιπρόσθετη στρατολόγηση λευκοκυττάρων (βασεόφιλων, ουδετερόφιλων και ηωσινόφιλων) και τη συσσώρευση τους στο σημείο της φλεγμονής, μέσω της δράσης διάφορων κυτοκινών όπως η Il-455, ο TNF-α56, το λευκοτριένιο Β457,58 και η εοταξίνη59. Τα κύτταρα αυτά απελευθερώνουν επιπρόσθετα κύματα διαμεσολαβητών που ενισχύουν την αρχική απάντηση αλλά και προκαλούν βλάβη στα επιθηλιακά κύτταρα. Τα ίδια τα επιθηλιακά κύτταρα παράγουν διαμεσολαβητές όπως η ενδοθηλίνη και το οξείδιο του αζώτου (ΝΟ)60, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν συστολή και χάλαση των λείων μυϊκών ινών αντίστοιχα. Έτσι, η απώλεια της ακεραιότητας του επιθηλίου και η διαταραχή της ισορροπίας αυτής μπορεί να συμβάλλει στην υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών που παρατηρείται στο άσθμα. Η χρόνια φλεγμονή που παρατηρείται στο άσθμα έχει σαν αποτέλεσμα την αλλαγή των χαρακτήρων του ιστού (remodeling)61 με καταστροφή του επιθηλίου, πάχυνση του τοιχώματος62, υπερπλασία των βλεννογόνων αδένων, αύξηση της μυϊκής μάζας και εναπόθεση κολλαγόνου. Σε αυτή τη διαδικασία σημαντικό ρόλο φαίνεται να παίζει ο TGF-β63

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE