Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Αντιοξειδωτική και φλεγμονώδης κατάσταση σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα
Διερευνήσαμε την τοπική και συστηματική αντιοξειδωτική και φλεγμονώδη κατάσταση σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα καθώς και την πιθανή συσχέτιση μεταξύ τους. Μελετήθηκαν 42 άνδρες (ηλικίας 65±8 ετών) με πρωτοπαθή καρκίνο πνεύμονα. Δεκαέξι άνδρες ανάλογης ηλικίας και ιστορικού καπνίσματος, χωρίς ένδειξη καρκίνου, χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Η ολική αντιοξειδωτική κατάσταση (TAS), η γλουταθειόνη (GSH), η ιντερλευκίνη-1α (IL-1a), η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου (TNFa) μετρήθηκαν στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (ΒAL) και στον ορό. Στατιστικά σημαντική αύξηση των TAS και GSH βρέθηκε στο ΒAL των ασθενών σε σχέση με τους μάρτυρες (0,27 ± 0,24 mmol/L έναντι 0,12 ± 0,02, p=0,02 και 7,56 ± 4,29 μmol/L έναντι 4,62 ± 2,23, p=0,01 αντίστοιχα). Στατιστικά σημαντική αύξηση του TNF-α στο ΒAL (15,90 ± 25,22 έναντι 4,94 ± 10,97 pg/ml, p=0,02) και της IL1-α στον ορό (10,20 ± 2,59 έναντι 7,18 ± 6,33 pg/ml, p=0,02) παρατηρήθηκε επίσης στους ασθενείς. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση στους μάρτυρες παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ TAS και IL-1a στο BAL (r=0,7, p=0,002). Αντιθέτως, στους ασθενείς με καρκίνο βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ TAS και α) IL-1α (r=0,87, p<0,001), β) IL-6 (r=0,52, p=0,001) και γ) TNF-α (r=0,67, p<0,001) στο ΒAL. Διαφορές στην αντιοξειδωτική και φλεγμονώδη κατάσταση βρέθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα, είτε στον ορό είτε στο ΒAL, σε σχέση με μάρτυρες με ανάλογο ιστορικό καπνίσματος. Επιπλέον, θετική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών, αλλά μόνο τοπικά και όχι συστηματικά. Πνεύμων 2007, 20(2):168-173.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η συμμετοχή δραστικών μορφών οξυγόνου (ΔΜΟ) έχει αναφερθεί σε πολλά αναπνευστικά νοσήματα όπως σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, βρογχοπνευμονική δυσπλασία, εμφύσημα, κυστική ίνωση, άσθμα, πνευμονία, καρκίνος κ.α.1 Ο ρόλος των ΔΜΟ στον καρκίνο έχει τεκμηριωθεί καθόσον βρέθηκε ότι μπορούν να δράσουν ως καρκινογόνα προκαλώντας δομικές βλάβες στο DNA και να τροποποιήσουν την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων2.

Πολλές μελέτες έχουν αναφέρει αρνητική συσχέτιση μεταξύ πρόσληψης αντιοξειδωτικών με την τροφή και κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου πνεύμονα3,4. Η συσχέτιση αυτή περιλαμβάνει τόσο βιταμίνες όσο και μικροστοιχεία5,6. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι αντιοξειδωτικά ένζυμα και θειόλες σχετίζονται με την καρκινογένεση και την ανάπτυξη του όγκου7.

Οι κυτταροκίνες είναι πεπτιδικοί μεταβιβαστές που συνθέτονται και εκκρίνονται από πληθώρα φλεγμονωδών και άλλων κυττάρων και παρουσιάζουν μεγάλο φάσμα δράσεων στο οποίο περιλαμβάνεται και η καρκινογόνος δράση8. Στους ασθενείς με πνευμονικό καρκίνο έχει αναφερθεί φλεγμονώδης αντίδραση τόσο τοπικά όσο και συστηματικά. Αρκετές μελέτες αναφέρουν μεταβολές στον ορό διαφόρων κυτταροκινών όπως για παράδειγμα για την IL-1, την IL-6, την IL-8 και τον TNFa με αυξημένες τιμές για τις περισσότερες από αυτές9,10. Ωστόσο, αντικρουόμενα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί για τους κυψελιδικούς χώρους με μετρήσεις που έγιναν σε ΒAL και αφορούσαν στην IL-1, στην IL-6, και στον TNFa11,12.

Διαταραχή στην ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών έχει αναφερθεί στο αίμα ή στο ΒAL ασθενών με πνευμονικό καρκίνο είτε μέσω αυξημένης παραγωγής ΔΜΟ και προϊόντων οξειδωτικής βλάβης είτε μέσω διαταραχής στην αντιοξειδωτική ικανότητα13,14. Επιπλέον υπάρχουν ενδείξεις ότι η ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήματος in vivo ρυθμίζεται από αντιδράσεις οξειδώσεως και αναγωγής και συνεπώς η ανταπόκρισή του επηρεάζεται από την γενική οξειδοαναγωγική κατάσταση15.

Υποθέσαμε ότι η τοπική και συστηματική φλεγμονή που παρατηρείται σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα θα είχε κάποια συμμετοχή στη μεταβολή της ολικής αντιοξειδωτικής κατάστασης λόγω αυξημένου οξειδωτικού φορτίου. Για το σκοπό αυτό, μελετήσαμε την τοπική και συστηματική αντιοξειδωτική κατάσταση μετρώντας την ολική αντιοξειδωτική κατάσταση (TAS) και τη γλουταθειόνη (GSH) στο ΒAL και στον ορό, όπως επίσης την τοπική και συστηματική φλεγμονή μετρώντας την ιντερλευκίνη-1α (IL-1α), την ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και τον παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNFα) στα ίδια δείγματα. Μελετήθηκε επίσης η συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Ασθενείς

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον πίνακα 1.

Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 45 ασθενείς κατά συνέχεια εμφάνισης στο βρογχοσκοπικό τμήμα με κλινικοακτινολογική και βρογχοσκοπική εικόνα συμβατή με καρκίνο πνεύμονα, όλοι άνδρες, από τους οποίους σε 42 (ηλικίας 65 ± 8 ετών) η διάγνωση επιβεβαιώθηκε ιστολογικά (πλακώδες: 22, αδενοκαρκίνωμα: 7, μικροκυτταρικό: 10, μικτού τύπου: 3). Δεκαέξι άνδρες ανάλογης ηλικίας (62 ± 5 έτη) που υποβλήθηκαν σε βρογχοσκόπηση για αιμόπτυση, χωρίς παθολογικά ευρήματα, χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Η αιτία της αιμόπτυσης ήταν λοίμωξη του ανωτέρου ή κατωτέρου αναπνευστικού κα η βρογχοσκόπηση έγινε 4 εβδομάδες μετά για να αποκλεισθεί τυχόν επίδραση από την οξεία λοίμωξη. Όλοι οι ασθενείς και οι μάρτυρες ήταν καπνιστές με παρόμοια κατανάλωση τσιγάρων.

Σε όλους τους ασθενείς και μάρτυρες έγινε λήψη ορού ακριβώς πριν τη βρογχοσκόπηση. Οι μετρήσεις αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών στους ασθενείς έγιναν μόνο στους 42 με ιστολογική επιβεβαίωση του καρκίνου. Κανείς ασθενής δεν είχε συνοδά συμπτώματα και κανείς δεν έπαιρνε φάρμακα με γνωστή αντιοξειδωτική ή αντιφλεγμονώδη δράση όπως Ν-ακετυλοκυστεΐνη, τριμεταζιδίνη, στεροειδή ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη για να μην υπάρξει σύγχυση στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων λόγω του αυξημένου οξειδωτικού φορτίου που χαρακτηρίζει τη συγκεκριμένη νόσο. Επιπρόσθετα, για να αποφευχθεί η επίδραση του καπνίσματος, σε όλους τους ασθενείς δόθηκε η οδηγία να μην καπνίσουν το πρωί πριν από τη βρογχοσκόπηση. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιστημονική επιτροπή του νοσοκομείου και οι ασθενείς έδωσαν έγγραφη συγκατάθεση.

Πινακας 1. Χαρακτηριστικά ασθενών
Ηλικία
(έτη)
62±5
(45-77)
65±8
(43-80)
ΔΜΣ
(Kg/m2)
21,6±1,84
(19-24)
21,2±2,17
(17-26)
FEV1
(% προβλ.)
95,0±3,85
(89-100)
93,8±5,4
(83-106)
Κάπνισμα
(πακέτα-έτη)
53,1±10,9
(40-65)
56,7±9,5
(35-92)

Τα στοιχεία παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλισημε το εύρος των τιμών σε παρένθεση

Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα

Η λήψη του ΒAL έγινε μέσω ινοοπτικού βρογχοσκοπίουσύμφωνα με τις οδηγίες της ERS16. Περιληπτικά, μετά από τοπική αναισθησία με ξυλοκαίνη 2% γινόταν ενσφήνωση του βρογχοσκοπίου σε τμηματικό βρόγχο του μέσου λοβού ή της γλωσσίδας από τον αντίστοιχο δεξιό ή αριστερό πνεύμονα που παρουσίαζε ενδοβρογχική ή ακτινολογική βλάβη και όχι απευθείας σε περιοχή με ενδοβρογχική βλάβη για να μην επηρεασθεί η επιστροφή του υγρού, σύμφωνα και με αντίστοιχη μελέτη14. Μετά από έγχυση συνολικά 200 ml ζεστού φυσιολογικού υγρού γινόταν ήπια αναρρόφηση με επιστροφή του 60% με 80% χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Τα κύτταρα και το υπερκείμενο του υγρού διαχωρίζονταν με φυγοκέντρηση στις 3.000 στροφές/λεπτό για 10 λεπτά. Το υπερκείμενο και τα δείγματα του ορού αποθηκεύονταν σε -80°C. Όλες οι μετρήσεις έγιναν σε μη συμπυκνωμένο ΒAL.

Μέτρηση αντιοξειδωτικών

Η ολική αντιοξειδωτική κατάσταση στον ορό μετρήθηκε με χρωματομετρική μέθοδο χρησιμοποιώντας εμπορικό κιτ (Randox Ltd., Crumlin, UK). Η ίδια μέθοδος χρησιμοποιήθηκε και για τις μετρήσεις στο ΒAL. Σε αυτή τη μέθοδο, η επώαση του 2,2΄-azinobis-3-ethylbenothiazoline 6-sulphonate (ABTS®) με ένα υπεροξείδιο (μεθμυοσφαιρίνη) οδηγεί στο σχηματισμό της κατιονικής ρίζας ABTS+ η οποία έχει χρώμα μπλε-πράσινο και μπορεί να ανιχνευθεί στα 600nm. Η παρουσία αντιοξειδωτικών στο υπό έλεγχο δείγμα προκαλεί αναστολή παραγωγής χρώματος σε βαθμό ανάλογο με τη συγκέντρωσή τους. Οι μετρήσεις έγιναν σε αναλυτή Daytona RX, Randox.

Ο προσδιορισμός της γλουταθειόνης έγινε επίσης με εμπορικό κιτ (GSH-400, Oxis, USA) και χρωματομετρική μέθοδο η οποία βασίζεται σε δύο σταδίων αντίδραση. Κατά το πρώτο στάδιο όλες οι μερκαπτάνες του δείγματος αντιδρούν με 4-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-quinolinium methylsulfate) προς σχηματισμό θειοαιθέρων. Στο δεύτερο στάδιο, με την προσθήκη NaOH 30%, από τους σχηματισθέντες θειοαιθέρες αυτός της γλουταθειόνης δίνει έγχρωμη θειόνη που απορροφά στα 400 nm και η απορρόφηση αυτή είναι ανάλογη της αρχικής ποσότητας γλουταθειόνης στο δείγμα.

Μέτρηση κυτταροκινών

Για τη μέτρηση των κυτταροκινών χρησιμοποιήθηκαν εμπορικά πακέτα αντιδραστηρίων ELISA (R&D systems Europe, Abingdon, OX 143 NB, UK). Περιληπτικά, οι μικροπλάκες έχουν προεπικαλυφθεί με ειδικό για την κάθε κυτταροκίνη μονοκλωνικό αντίσωμα. Τα προς εξέταση δείγματα τοποθετούνται στις υποδοχές των μικροπλακών οπότε η υπάρχουσα κυτταροκίνη δεσμεύεται από το καθηλωμένο αντίσωμα. Μετά από πλύση με κατάλληλο ρυθμιστικό διάλυμα τοποθετείται ειδικό πολυκλωνικό αντίσωμα συνδεδεμένο με ένζυμο (HRP). Ακολουθεί δεύτερο πλύσιμο και προσθήκη υποστρώματος (ΤΝΒ), οπότε σχηματίζεται έγχρωμο προϊόν. Η αντίδραση τερματίζεται με την προσθήκη θειϊκού οξέος και η οπτική πυκνότητα μετράται στα 450 nm. Η οπτική πυκνότητα είναι ανάλογη της συγκέντρωσης της κυτταροκίνης στο κάθε δείγμα.

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ

Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα SPSS (έκδοση 13). Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση. Με βάση το Levene's test διαπιστώθηκε κανονική κατανομή των δειγμάτων. Η μη κατά ζεύγη ανάλυση (Unpaired t-test) χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των μετρήσεων αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών μεταξύ υγιών και ασθενών. Η συσχέτιση αντιοξειδωτικών - κυτταροκινών και η συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και μεταξύ κυτταροκινών τόσο στους υγιείς όσο και στους ασθενείς έγινε εκτιμώντας τον συντελεστή γραμμικής συσχέτισης κατά Pearson (για ένα άλφα επίπεδο <0,05 μειώσαμε το p <0,0033 για κάθε μέτρηση, για 15 συσχετίσεις, προσαρμοσμένο κατά Bonferonni).


ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Οι μετρήσεις αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών σε ορό και ΒAL, σε υγιείς και ασθενείς με πνευμονικό καρκίνο φαίνονται στον πίνακα 2.

Αντιοξειδωτικά

Στατιστικά σημαντική αύξηση του TAS και της γλουταθειόνης στο ΒAL παρατηρήθηκε στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς (0,27 ± 0,24 έναντι 0,12 ± 0,02 mmol/L, p=0,02 και 7,56 ± 4.29 έναντι 4,62 ± 2,23 mmol/L, p=0.01 αντίστοιχα). Δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των αντιοξειδωτικών στον ορό.


Κυτταροκίνες

Στατιστικά σημαντική αύξηση του TNF-α στο ΒAL (15,90 ± 25,22 έναντι 4,94 ± 10,97 pg/ml, p=0,02) και της IL1-α στον ορό (10.20 ± 2.59 έναντι 7,18 ± 6,33 pg/ml, p=0,02) παρατηρήθηκε στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς. Αν και δεν παρατηρήθηκαν διαφορές για την IL-6,είτε στο ΒAL είτε στον ορό, ο λόγος μεταξύ ορού και ΒAL ήταν μειωμένος στους ασθενείς με καρκίνο (1,11 ± 1,17 έναντι 2,33±2.38, p=0,02).

Πίνακας 2. Μετρήσεις αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών σε ορό και ΒΚΕ υγιών και ασθενών με
καρκίνο πνεύμονα
Μάρτυρες Ασθενείς Μη κατά
ζεύγη
ανάλυση
TAS ορού (mmol/L) 1,52±0,09 1,54±0,25 0,75
TAS BAL (mmol/L) 0,12±0,02 0,27±0,24 0,02
GSH ορού (μmol/L) 88,46±5,92 87,10±6,39 0,46
GSH BAL (μmol/L) 4,62±2,23 7,56±4,29 0,01
IL-1a ορού (pg/ml) 7,18±6,33 10,20±2,59 0,02
IL-1a BAL (pg/ml) 4,08±4,01 10,27±18,64 0,19
IL-6 ορού (pg/ml) 5,82±34,62 15,85±21,09 0,54
IL-6 BAL (pg/ml) 15,82±34,62 25,35±35,37 0,36
TNFα ορού (pg/ml) 7,07±12,14 8,83±3,41 0,48
TNFα BAL (pg/ml) 4,94±10,97 15,90±21,22 0,02

Συσχετίσεις

Οι σημαντικότερες συσχετίσεις περιλαμβάνονται στον πίνακα 3.

Δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών ή κυτταροκινών και ιστολογικού τύπου του καρκίνου.

Συσχετίσεις μεταξύ αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών

Πίνακας 3. Κυριότερες συσχετίσεις μεταξύ κυτταροκινών και
αντιοξειδωτικών σε ΒAL ασθενών με καρκίνο πνεύμονα και
υγιών μαρτύρων.
Ασθενείς IL-1a IL-6 TNFα
r p r p r p
TAS
IL-1a
IL-6
0,87

0,45
<0,001

0,01
0,52
0,45
0,001
0,01
0,67
0,71
0,76
<0,001
<0,001
<0,001
Υγιείς
μάρτυρες
IL-1a IL-6 TNFα
r p r p r p
TAS
IL-1a
IL-6
0,70

0,73
0,002

0,001
0,26
0,73
0,35
0,001
0,15
0,68
0,98
0,65
0,003
<0,001

Στους ασθενείς με καρκίνο, στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε στο ΒAL μεταξύ TAS και α) IL-1α (r=0,87, p<0,001), β) IL-6 (r=0,52, p=0,001) και γ) TNF-α (r=0,67, p<0,001) (Εικόνα 1). Αντίθετα, στους υγιείς,στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μόνο μεταξύ TAS και IL-1a στο BAL (r=0,71, p=0,002).

ΕΙΚΟΝΑ 1. Συσχέτιση μεταξύ TAS και κυτταροκινών στο ΒAL
σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα.

Συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών

Δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ TAS και γλουταθειόνης στο ΒAL ή στον ορό, τόσο στους ασθενείς όσο και στους υγιείς.

Συσχέτιση μεταξύ κυτταροκινών

Δεν βρέθηκαν συσχετίσεις μεταξύ των κυτταροκινών στον ορό ασθενών ή υγιών. Στους ασθενείς με καρκίνο, συσχέτιση της IL-1a με την IL-6 και τον TNFa (r=0,45, p=0,01 και r=0,71, p<0,001 αντίστοιχα), καθώς και της IL-6 με τον TNFa (r=0,76, p<0,001) βρέθηκε στο ΒAL. Ανάλογες συσχετίσεις παρατηρήθηκαν και στους υγιείς.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στην παρούσα μελέτη βρήκαμε αυξημένα επίπεδα TAS και γλουταθειόνης στο ΒAL ασθενών με καρκίνο πνεύμονα. Είναι γνωστό ότι ο καπνός του τσιγάρου περιέχει ελεύθερες ρίζες και προκαλεί οξειδωτικό stress το οποίο ενοχοποιείται για συμμετοχή στην ανάπτυξη καρκίνου17. Έτσι, η αύξηση του TAS και της γλουταθειόνης στο ΒAL ίσως είναι μία αντιρροπιστική απάντηση σε χρόνιο οξειδωτικό stress, σε μια προσπάθεια να εξουδετερωθεί το αυξημένο οξειδωτικό φορτίο που οφείλεται στο κάπνισμα. Επιπλέον, αυξημένα επίπεδα γλουταθειόνης έχουν βρεθεί στο υγρό που υπαλείφει τις κυψελίδες σε υγιείς καπνιστές18,19.

Η αύξηση της γλουταθειόνης συμφωνεί με προηγούμενη μελέτη στην οποία βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα σε ΒAL ασθενών με καρκίνο πνεύμονα σε σχέση με καπνιστές και μη καπνιστές14. Εφ' όσον στη δική μας μελέτη οι ασθενείς και οι μάρτυρες είχαν το ίδιο ιστορικό καπνίσματος, υποθέτουμε ότι η αύξηση της γλουταθειόνης στο ΒAL ίσως να μην είναι μόνο αποτέλεσμα αντιρρόπησης σε αυξημένο οξειδωτικό stress λόγω του καπνίσματος.

Mία πιθανή πηγή γλουταθειόνης στο ΒAL είναι ο ίδιος ο όγκος. Υπάρχουν ενδείξεις οτι η γλουταθειόνη, και τα σχετιζόμενα με το μεταβολισμό της ένζυμα, είναι αυξημένη σε καρκινικό ιστό από ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα σε σχέση με υγιή πνευμονικό ιστό20,21. Άλλες πιθανές πηγές θεωρούνται τα κυψελιδικά μακροφάγα, τα λεμφοκύτταρα, οι ινοβλάστες και τα επιθηλιακά κύτταρα του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, αν και δεν έχει επιβεβαιωθεί αυξημένη παραγωγή γλουταθειόνης από τα κυψελιδικά μακροφάγα14. Σημειώνεται οτι στη δική μας μελέτη δεν υπήρχε πρόσμειξη αίματος στο ΒAL αποφεύγοντας έτσι ψευδώς αυξημένα επίπεδα αντοξειδωτικών λόγω λύσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx) είναι ένα ένζυμο που περιέχει σελήνιο και εξουδετερώνει λιπιδικά υπεροξείδια και υπεροξείδιο του υδρογόνου σε συνδυασμό με οξείδωση της γλουταθειόνης στην αντίστοιχη δισουλφιδική μορφή (GSSG). Μειωμένα επίπεδα σεληνίου και ενεργότητας της GPx έχουν αναφερθεί σε BAL και καρκινικό ιστό από ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα14,22, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει τα αυξημένα επίπεδα γλουταθειόνης στο ΒAL και την αυξημένη παραγωγή της από τον ίδιο τον όγκο, μέσω μειωμένης μετατροπής της γλουταθειόνης στην οξειδωμένη της μορφή. Επίσης, η γλουταθειόνη είναι ένα χαμηλού μοριακού βάρους τριπεπτίδιο το οποίο θα μπορούσε να περάσει από το αίμα στον κυψελιδικό χώρο. Στην παρούσα μελέτη, δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντικές διαφορές στον ορό μεταξύ καρκινοπαθών και υγιών, αλλά ούτε και συσχέτιση μεταξύ ορού και ΒAL, καθιστώντας απίθανο μόνο η διάχυση της γλουταθειόνης να συμβάλει στα αυξημένα επίπεδά της στον ΒAL. Φαίνεται λοιπόν ότι υπάρχουν περισσότερες από μία πηγές γλουταθειόνης στο ΒAL σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα οι οποίες μένει να διευκρινισθούν. Βρήκαμε επίσης αυξημένο TAS στο ΒAL αλλά καμία συσχέτιση μεταξύ TAS και γλουταθειόνης που σημαίνει ότι άλλα αντιοξειδωτικά συμβάλλουν στην αύξηση της ολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας.

Έχει διαπιστωθεί ότι καρκινικά κύτταρα και μονοπύρηνα από ασθενείς με καρκίνο εκκρίνουν κυτταροκίνες in vitro24. Ανάλογα ευρήματα έχουν αναφερθεί και για in vivo παραγωγή στα πλαίσια έκτοπης παρακρινικής εκδήλωσης11. Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε αυξημένα επίπεδα IL-1a στον ορό αλλά όχι στο ΒAL ασθενών με πνευμονικό καρκίνο σε σύγκριση με υγιείς καπνιστές. Μια πιθανή εξήγηση είναι η μη τοπική παραγωγή IL-1a είτε από τον όγκο είτε από τα δομικά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται εν μέρει από μελέτη των Αλεξανδράκη25, οι οποίοι βρήκαν αυξημένα επίπεδα IL-1a στον ορό σε σύγκριση με κακοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές, σε αντίθεση με τις IL-6, IL-8 και TNFa, προτείνοντας ότι η IL-1a ίσως να μην εκκρίνεται τοπικά στην περιοχή της νόσου όπως οι άλλες κυτταροκίνες. Επιπρόσθετα, στο παρελθόν δεν έχουν βρεθεί σημαντικές διαφορές των επιπέδων της IL-1a στο ΒAL11. Απ' την άλλη μεριά βρήκαμε αυξημένα επίπεδα TNFa στο ΒAL των ασθενών. Ανάλογα ευρήματα αναφέρονται και σε προηγούμενη μελέτη11. Έχει βρεθεί ότι ο TNFa εκφράζεται από τα καρκινικά κύτταρα σε ποντίκια26 και μία επιπλέον πηγή μπορεί να είναι τα μακροφάγα που διηθούν τον όγκο καθώς μπορούν να ενεργοποιήσουν την απελευθέρωση του TNFa από συγκεκριμένα συστατικά της μεμβράνης των καρκινικών κυττάρων27.

Δεν βρήκαμε σημαντικές διαφορές για τα επίπεδα της IL-6 στον ορό ή στο ΒAL μεταξύ ασθενών και υγιών. Παρ' όλα αυτά, υπήρχε μία τάση για αυξημένα επίπεδα στο ΒAL των ασθενών με καρκίνο, όπως εκφράζονταν από τη μειωμένη σχέση ορού προς ΒAL. Αν και έχουν αναφερθεί στο παρελθόν αυξημένα επίπεδα TNFa και IL-6 στο ΒAL11, άλλη μελέτη έδειξε συγκρίσιμα επίπεδα για TNFa, IL-6 και IL-8 μεταξύ του προσβεβλημένου και του υγιούς πνεύμονα σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο όπως και μεταξύ ασθενών και υγιών. Οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι το ΒAL δεν αντανακλά την αυξημένη φλεγμονώδη κατάσταση του πλάσματος και του διάμεσου ιστού γύρω από τα καρκινικά κύτταρα28.

Ο ρόλος των ΔΜΟ είναι σημαντικός για την έναρξη και τη διατήρηση της νεοπλασματικής ανάπτυξης των κυττάρων29. Σε σειρές καρκινικών κυττάρων που εκτέθηκαν σε κυτταροκίνες βρέθηκαν μεταβολές στην αντιοξειδωτική ικανότητα, γεγονός που αποδόθηκε σε πιθανή συμβολή της φλεγμονής σε μεταβολές των αντιοξειδωτικών μηχανισμών30. Στη δική μας μελέτη βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ TAS και κυτταροκινών (IL- 1a, IL-6 και TNFa) στο ΒAL δείχνοντας σημαντική σχέση μεταξύ δύο παραγόντων που υπεισέρχονται στη βιολογία του πνευμονικού καρκίνου. Αυτό το εύρημα υποστηρίζει την υπόθεση ότι η τοπική οξειδοαναγωγική κατάσταση του αναπνευστικού συστήματος είναι σημαντικός παράγοντας τόσο για την αρχική ενεργοποίηση όσο και για τη μετέπειτα ανταπόκριση του ανοσιακού συστήματος15. Ένας πιθανός περιορισμός της μελέτης είναι η αδυναμία συσχέτισης των μετρήσεων με το στάδιο της νόσου καθόσον η συλλογή των ασθενών έγινε από συγκεκριμένο βρογχοσκοπικό τμήμα στο οποίο παραπέμπονταν ασθενείς από διαφορετικές κλινικές χωρίς να υπάρχει δυνατότητα παρακολούθησής τους στη συνέχεια.

Είναι προφανές ότι οι μειωμένες τιμές αντιοξειδωτικών και κυτταροκινών στο ΒAL είναι αποτέλεσμα της αραίωσης του ΒAL κατά τη λήψη. Παρ' όλα αυτά, βρέθηκαν αυξημένες τιμές TAS και γλουταθειόνης στους ασθενείς με καρκίνο σε σχέση με τους υγιείς, ενδεικτικό απάντησης σε αυξημένο οξειδωτικό stress και συσχέτιση του TAS με κυτταροκίνες, επίσης στο ΒAL. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ τοπικής παρά συστηματικής παρουσίας οξειδωτικού stress σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα, καθώς επίσης και τοπικής συσχέτισης αντιοξειδωτικών και φλεγμονής, στην οποία πιθανώς να συμβάλλει και ο ίδιος ο όγκος.

Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη ανέδειξε σημαντικές μεταβολές στην αντιοξειδωτική και φλεγμονώδη κατάσταση σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα σε σχέση με υγιείς ανάλογης καπνιστικής συνήθειας και διαφορετικά ευρήματα σε ορό και BAL. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να διερευνηθεί η συμβολή του οξειδωτικού stress και της φλεγμονής στην ανάπτυξη του όγκου και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών παραγόντων είτε στην πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονα είτε ως επικουρική θεραπεία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά).

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE