Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Μακράς δράσης β2 διεγέρτες στο άσθμα: Φίλοι ή εχθροί?
Στέλιος Λουκίδης
Το βρογχικό άσθμα είναι μία συχνή νόσος που αφορά ένα μεγάλο ηλικιακό εύρος ασθενών και απασχολεί τις υπηρεσίες υγείας σε όλες τις βαθμίδες. Στις περισσότερες των περιπτώσεων η διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της νόσου δεν παρουσιάζει αντικειμενικές δυσκολίες. Τα εισπνεόμενα στεροειδή (ICS) θεωρούνται ως η πρώτη θεραπευτική επιλογή για όλα τα στάδια βαρύτητας του άσθματος. Τα ICS καταστέλλουν αποτελεσματικά την υποκείμενη φλεγμονή και μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των παροξύνσων. Οι μακράς δράσης β2 διεγέρτες (LABA) όπως η φορμοτερόλη και η σαλμετερόλη θεωρούνται πρώτης γραμμής βρογχοδιασταλτικά φάρμακα με παράλληλη in vitro ήπια αντιφλεγμονώδη δράση. Η αποτελεσματικότητά τους αυξάνεται όταν συνδυάζονται με τα ICS. Ο συνδυασμός δε αυτός προτιμάται όταν μονοθεραπεία με μέτρια δόση ICS δεν καταφέρνει να ελέγξει αποτελεσματικά τη νόσο.

Η προσθήκη LABA σε ημερήσια δόση ICS βελτιώνει τα συμπτώματα, μειώνει τις νυχτερινές αφυπνίσεις, βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία, μειώνει περαιτέρω τον αριθμό των παροξύνσεων και τελικά πετυχαίνει τον έλεγχο της νόσου σε μικρότερο χρόνο και με χαμηλότερη από την απαιτούμενη δόση μονοθεραπείας με ICS2,3. Παραμένει αδιευκρίνιστο αν η προσθήκη LABA στα ICS δρα αθροιστικά λόγω των διαφορετικών μηχανισμών δράσης ή συνεργικά μέσω της αύξησης του αριθμού και της ενεργότητας των αντίστοιχων υποδοχέων4. Πρόσφατη ανασκόπηση στη βιβλιοθήκη Cochrane υποστηρίζει τις ευεργετικές δράσεις των LABA θεωρώντας ότι υπερέχουν ως προς την αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τις άλλες ρυθμιστικές φαρμακευτικές επιλογές (λευκοτριένια, θεοφυλλίνη, χρωμόνες)5. Πρέπει επίσης να ξεκαθαρισθεί ότι η χρησιμοποίηση LABA ως μονοθεραπεία στο άσθμα είναι απαγορευτική μια και δεν έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να επηρεάσουν θετικά την υποκείμενη φλεγμονώδη διαδικασία. Τα τελευταία χρόνια η χρησιμοποίηση έτοιμων συνδυασμών κυριαρχεί στη θεραπευτικές επιλογές του άσθματος μια και παρουσιάζει υψηλή αποτελεσματικότητα ενώ παράλληλα αυξάνει τη συμμόρφωση κυρίως ως προς την πλευρά της βέβαιης λήψης του ICS. Οι έτοιμοι συνδυασμοί χαρακτηρίζονται από δύο στρατηγικές, τη στρατηγική "GOAL"6 και τη στρατηγική "SMART"7. Οι δύο αυτές στρατηγικές υποστηρίζουν ότι η χρησιμοποίηση έτοιμου συνδυασμού οδηγεί σε αποτελεσματικότερο έλεγχο του άσθματος ακόμα και αυτού που θα έπρεπε να ελεγχθεί με τη χρησιμοποίηση ICS ως μονοθεραπεία. Υπάρχει όμως και η αντίθετη άποψη που υποστηρίζει ότι τέτοιες τακτικές ουσιαστικά υπερτονίζουν τον έλεγχο των συμπτωμάτων και αγνοούν την υποκείμενη φλεγμονή.

Παρά τις παραπάνω θετικές απόψεις για τη χρησιμοποίηση των LABA, τα τελευταία τρία χρόνια αλλά και παλαιότερα υπάρχουν πολλά ερωτήματα που αφορούν την ασφάλεια των φαρμάκων αυτών είτε ως LABA είτε ως β2 διεγέρτες γενικότερα8. Τα θέματα ασφάλειας που προέκυψαν από τη χρήση β2 διεγερτών βραχείας δράσης πιθανά να εξηγούνται από τη μη συγχορήγηση ICS και την αυξημένη δοσολογία τους με σκοπό τη συμπωματική ανακούφιση9. Ερχόμενοι απέναντι στο σημερινό ερώτημα ασφάλειας των LABA δεν μπορούμε να δώσουμε σαφείς απαντήσεις στο αν οι γνωστές και γενικά όχι τόσο συχνές συστηματικές τους παρενέργειες (τρόμος, διέγερση του καρδιαγγειακού, υποκαλιαιμία) είναι οι αποκλειστικές αιτίες που ορίζουν την ασφάλεια των φαρμάκων αυτών.

Δύο μεγάλες μελέτες διαπραγματεύτηκαν την ασφάλεια των LABA. Mία διπλή τυφλή με εικονικό φάρμακο ονομαζόμενη SMART10 που μελέτησε την ασφάλεια της σαλμετερόλης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως επιπρόσθετη αγωγή στη συνήθη που ελάμβαναν μέχρι τότε οι ασθενείς. Η δεύτερη ήταν μία μετάανάλυση που αφορούσε τυχαιοποιημένες μελέτες >3 μηνών που συγκρίνανε εικονικό φάρμακο με LABA. Ως πρωταρχικό στόχο είχε να απαντήσει στο ερώτημα αν η χρησιμοποίηση των LABA σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών (θανατηφόρων ή/και απειλητικών για τη ζωή) παροξύνσεων άσθματος11. H μελέτη SMART έδειξε μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση των θανάτων που σχετιζόντουσαν με άσθμα ή/και αναπνευστικές επιπλοκές σε ασθενείς που ελάμβαναν σαλμετερόλη. Ανεξάρτητα από τα ευρήματα αυτά νομίζω ότι εγείρονται πολλά ερωτήματα που αφορούν τη μεθοδολογία αλλά και τη θεραπεία που ελάμβαναν οι ασθενείς πριν την είσοδο στη μελέτη.

Η μελέτη SMART μετά την αρχική επίσκεψη δεν απαιτούσε περαιτέρω επισκέψεις αλλά αξιολογούσε την πορεία των ασθενών με τηλεφωνική επαφή. Το ερώτημα λοιπόν που προκύπτει είναι πόσο αξιόπιστο είναι να αξιολογείς ασθενείς με τη μέθοδο των τηλεφωνικών επαφών? Και πόσο αξιόπιστα αξιολογεί κανείς μέσω τηλεφώνου την κλινική εικόνα, τις παροξύνσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες? Πιστεύω λοιπόν ότι η επιλογή αυτής της μεθόδου αποτελεί βασικό μειονέκτημα της μελέτης μια και δεν μπορεί να αξιολογήσει αντικειμενικά τη νόσο. Επιπρόσθετα αν κάποιος μελετήσει προσεκτικά την αγωγή που ελάμβαναν οι ασθενείς που μετέπειτα παρουσίασαν θανάτους σχετιζόμενους με άσθμα θα παρατηρήσει την ανεπάρκεια της και τη μη ταύτισή της με τις σημερινά καθοριζόμενες θεραπευτικές επιλογές. Άρα ήταν οι LABA η κύρια αιτία θανάτου ή η ανεπαρκής θεραπεία και η μη σωστά δομημένη μεθοδολογία παρακολούθησης? Ένα άλλο εξ ίσου σημαντικό στοιχείο από τη μελέτη SMART ήταν η ανάλυση post hoc σε συνάρτηση με την υποκείμενη εθνικότητα και φυλή. Στην ανάλυση αυτή παρατηρήθηκε ότι τα αποτελέσματα της μελέτης δεν αφορούσαν τη Καυκάσια φυλή αλλά τη φυλή των Αφρικανών-Αμερικανών. Είναι επίσης ενδιαφέρον να τονιστεί ότι οι Αφρικανοί-Αμερικανοί είχαν μία αυξημένη βαρύτητα στην υποκείμενη νόσο του άσθματος. Παραμένει λοιπόν ως αδιευκρίνιστη η αιτία ή οι αιτίες που οδήγησαν αυτούς τους ανθρώπους σε αυξημένο ποσοστό θανάτων. Ήταν το κοινωνικό προφίλ ή/και η κακή συμμόρφωση? Ήταν μία γενετική παραλλαγή στο β-αδρενεργικό υποδοχέα? Το τελευταίο ερώτημα ζητά πραγματικά απαντήσεις μια και πρόσφατη μελέτη υποστηρίζει ότι ασθενείς με άσθμα που παρουσιάζουν ειδικό φαινότυπο στο β-αδρενεργικό υποδοχέα (αντικατάσταση του δακτυλίου της γλυκίνης με αυτό της αργινίνης στη θέση B-16) επιδεινώνονται σημαντικά με τη χορήγηση σαλμετερόλης12. Μία ανάλογη μελέτη δείχνει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμού που αφορά αγγειακό ενδοθήλιο και υποκείμενης βαρύτητας άσθματος. Το ενδιαφέρον στο πολυμορφισμό αυτό που σχετίζεται με σοβαρό άσθμα είναι ότι αφορά κυρίως Αφρικανούς-Αμερικάνους13. Το τελευταίο ερώτημα που προκύπτει από τη μελέτη SMART είναι αν όλος αυτός ο θόρυβος αφορά μόνο τη σαλμετερόλη μια και ανάλογη μικρής όμως πληθυσμιακής δύναμης μελέτη δεν κατέδειξε ανάλογα ευρήματα για τη φορμοτερόλη14 αν και υπάρχουν απόψεις που υποστηρίζουν ότι και η φορμοτερόλη σε ασθενείς με άσθμα σχετίζεται με συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες15.

Η μετάανάλυση επιβεβαίωσε τα παραπάνω ευρήματα της SMART και κατέδειξε επιπρόσθετα μία σημαντική αύξηση στις παροξύνσεις του άσθματος που απαιτούσαν νοσηλεία. Τα ευρήματά της αφορούσαν και τη σαλμετε- ρόλη αλλά και τη φορμοτερόλη. Πρέπει κανείς να παραδεχτεί και να παρατηρήσει ότι το βασικό πλεονέκτημά της μετάανάλυσης αυτής ήταν η προσεκτική συγκέντρωση αποτελεσμάτων, η σωστή αξιολόγηση υλικών με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των συμμετεχόντων ασθενών. Αντίθετα τα βασικά μειονεκτήματα της μελέτης αυτής ήταν η αγνόηση σημαντικών στοιχείων που αφορούσαν τη βαρύτητα της υποκείμενης νόσου, τη συμμόρφωση στη θεραπεία, τις συνχορηγούμενες θεραπευτικές επιλογές, καθώς και την εμμονή στη καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα παραπάνω καταθέτουν την πραγματικότητα των μετάαναλύσεων που ουσιαστικά αφορούν ένα ειδικό πεδίο αγνοώντας άλλες σημαντικές συνιστώσες 16.

Το βασικό όμως ερώτημα που προκύπτει για το κλινικό γιατρό είναι ένα: Τι θεραπευτική επιλογή θα ακολουθήσει? Η παραπάνω ερώτηση έχει τέσσερεις πιθανές απαντήσεις. Η πρώτη αφορά τη μη χορήγηση LABA σαν μονοθεραπεία στο άσθμα. Η δεύτερη είναι η ταύτιση με τις υπάρχουσες οδηγίες που προτείνουν χορήγηση ICS σαν μονοθεραπεία στο ήπιο άσθμα17. Την παρακολούθηση προσεκτικά ασθενών που λαμβάνουν LABA και αν παρουσιάσουν επιδείνωση του άσθματος ή σοβαρές παροξύνσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαναξιολόγηση της θεραπευτικής επιλογής με LABA. Αυτή η ειδική ομάδα ασθενών πιθανά να παρουσιάζει ένα ειδικό φαινότυπο του β-αδρενεργικού υποδοχέα που μέσω του μηχανισμού της αυτοκαταστολής να προδιαθέτει σε επιδείνωση της νόσου. Η τελευταία απάντηση στο αρχικό ερώτημα αφορά το σχεδιασμό μελέτης που θα ερευνήσει την ασφάλεια των LABA σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθματικούς που λαμβάνουν ICS με σωστή μεθοδολογία και μη αναδρομική αξιολόγηση. Ο πρωταρχικός στόχος μιας θεραπείας όπως τόνιζε και ο Ιπποκράτης είναι να μην βλάπτει. Μέχρι τα αποτελέσματα αυτής της μελλοντικής μελέτης οι LABA παραμένουν το πιο αποτελεσματικό βρογχοδιασταλτικό φάρμακο και το δεύτερο σε αξία ρυθμιστικό φάρμακο στην αντιμετώπιση του άσθματος .

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

(Βλέπε κείμενο στα αγγλικά).

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE