Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ο ρόλος της επιθηλιακής μεσεγχυματικής μονάδας στην παθογένεια του βρογχικού άσθματος
Βασίλειος Τζίλας
To άσθμα χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών. Έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθογένειας της νόσου, χωρίς να έχουν απαντηθεί όλα τα ερωτήματα. Σχετικά πρόσφατη είναι η θεωρία του Holgate σχετικά με την επανενεργοποίηση της επιθηλιακής μεσεγχυματικής τροφικής μονάδας. Τα επιθηλιακά κύτταρα, με την επίδραση διαφόρων ερεθισμάτων, εκκρίνουν μεσολαβητές που δρουν στους υποβλεννογόνιους αδένες και στους μυοϊνοβλάστες της υποκείμενης μεσεγχυματικής μονάδας. Τελικά προκαλούνται μόνιμες δομικές αλλαγές του τοιχώματος των αεραγωγών που συνιστούν το φαινόμενο της επαναδιαμόρφωσης. Η θεωρία αυτή ανοίγει καινούργιους στόχους στη θεραπεία του άσθματος. Πνεύμων 2006; 19(4):339-348.

H φυσική ιστορία της νόσου δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη. Παρ' οτι το άσθμα δεν χαρακτηρίζεται από τον αυξημένο ρυθμό μείωσης της αναπνευστικής λειτουργίας, όπως στην περίπτωση της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), οι Weiss et al μελέτησαν πληθυσμό παιδιών επί περίοδο 13 ετών και η ανάλυσή τους προβλέπει οτι ένα θήλυ άτομο που εμφανίζει άσθμα σε ηλικία 7 ετών θα παρουσιάζει μειωμένη τιμή της FEV1 κατά 5% στην ηλικία των 10 ετών και κατά 7% στην ηλικία των 15 ετών, σε σύγκριση με μη ασθματικά άτομα της ίδιας ηλικίας1. Οι Ulrik και Backer2 περαιτέρω έδειξαν οτι, σε μη καπνίζοντες ασθματικούς, υπάρχει μία κατηγορία ασθενών με ιδιαίτερα αυξημένο ρυθμό μείωσης της FEV1. Στα άτομα αυτά μπορεί να παρατηρηθεί στην πορεία της νόσου μη αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών (δυνητικά θανατηφόρος), χωρίς την παρουσία εμφυσήματος. Η πιθανότητα εξέλιξης της νόσου ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που αρχικά παρουσίαζαν μεγάλη διακύμανση της αναπνευστικής ροής. Το γεγονός αυτό πιθανότατα αντανακλά τις μακροχρόνιες επιπτώσεις πτωχά ελεγχόμενης φλεγμονής των αεραγωγών. Σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε οτι ο βαθμός μείωσης της αναπνευστικής λειτουργίας σχετίζεται με τη διάρκεια του άσθματος3,4 και οτι ασθματικοί με μειωμένη ανταπόκριση στη βρογχοδιαστολή παρουσίαζαν μεγαλύτερη καθυστέρηση παραπομπής στον ειδικό ιατρό.5 Οι Grol et al6 μελέτησαν πληθυσμό ασθματικών παιδιών έως την ηλικία των 32-42 ετών και έδειξαν οτι άτομα που διέκοψαν το κάπνισμα και συνέχισαν να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είχαν μικρότερο ρυθμό μείωσης της αναπνευστικής λειτουργίας από την ηλικία των 22-32 ετών έως την ηλικία των 32-42 ετών σε σχέση με άτομα που συνέχισαν να καπνίζουν και διέκοψαν τη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή.

Όσον αφορά σε καπνίζοντες ασθματικούς, έχει παρατηρηθεί οτι δεν παρουσίασαν τον ίδιο βαθμό βελτίωσης της αναπνευστικής λειτουργίας και της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας ύστερα από αγωγή με φλουτικαζόνη (1000 μg ημερησίως).7 Το εύρημα αυτό συμφωνεί με άλλες μελέτες που σχετίζουν το κάπνισμα με μειωμένη δραστικότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα.8,9 Πιθανώς, με αυτόν τον τρόπο εξηγείται ο αυξημένος ρυθμός μείωσης της FEV1 που παρατηρείται στους καπνίζοντες ασθματικούς ως προς τους μη καπνίζοντες.10

Τέλος, φαίνεται οτι η καθυστέρηση έναρξης αγωγής με εισπνεόμενα στεροειδή σχετίζεται με μικρότερη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας και της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.11 Επομένως είναι ιδιαίτερα ελκυστική η υπόθεση οτι ο αυξημένος ρυθμός απώλειας της αναπνευστικής λειτουργίας είναι απoτέλεσμα της μη ελεγχόμενης ασθματικής φλεγμονής και της εξελισσόμενης επαναδιαμόρφωσης (remodeling) των αεραγωγών.

ΕΠΑΝΑΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ

H επαναδιαμόρφωση των αεραγωγών αναφέρεται σε διαταραχή της αρχιτεκτονικής τους και περιλαμβάνει τα εξής στοιχεία:

1. Πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης (lamina reticularis ή reticular basement membrane-RBM)

H πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης αποτελεί το πλέον χαρακτηριστικό ιστολογικό εύρημα στο άσθμα και συμβαίνει νωρίς στην πορεία της νόσου. Οφείλεται σε πολύπλοκη εναπόθεση ανοσοσφαιρινών, κολλαγόνου τύπου Ι και ΙΙΙ, τενασκίνης (tenascin) και φιμπρονεκτίνης (fibronectin), αλλά όχι λαμινίνης (laminin). 12 Οι πρωτεΐνες αυτές φαίνεται οτι παράγονται από ενεργοποιημένους μυοϊνοβλάστες,13 με αποτέλεσμα την πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης (παλαιότερα γνωστής ως υποεπιθηλιακής εναπόθεσης κολλαγόνου). Ο βαθμός της εναπόθεσης κολλαγόνου σχετίζεται με τον αριθμό των μυοϊνοβλαστών.14 Σε κάποιες μελέτες δεν αποδείχθηκε συσχέτιση του βαθμού παχύνσεως με τη βαρύτητα, τη διάρκεια ή την αιτιολογία του άσθματος,15 ενώ σε άλλες βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της παχύνσεως της βασικής μεμβράνης (lamina reticularis) και της βαρύτητας του άσθματος.16 Πάχυνση της βασικής μεμβράνης παρατηρήθηκε επίσης και σε ασθενείς με βήχα ισοδύναμο άσθματος (cough variant asthma).17

2. Υπερτροφία και υπερπλασία λείων μυϊκών ινών

Η υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών έχει αναφερθεί σε δείγματα βρογχικού βλεννογόνου που ελήφθησαν σε ασθματικούς ασθενείς μετά θάνατον.18 In vivo μελέτες σε ζώα έδειξαν οτι παρατεταμένη έκθεση σε αλλεργιογόνα δυνατόν να οδηγήσει σε υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών στο τοίχωμα των βρόγχων.

3. Υπερπλασία υποβλεννογονίων αδένων και καλυκοειδών κυττάρων

Οι Dunnil et al19 έδειξαν οτι ο όγκος των υποβλεννογονίων αδένων ήταν δύο φορές μεγαλύτερος σε ασθματικούς ασθενείς σε σχέση με εκείνους υγιών ατόμων, ενώ στο βλεννογόνο ασθματικών ασθενών έχει διαπιστωθεί υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων.20-23 In vivo μελέτες σε ζώα έδειξαν οτι παρατεταμένη έκθεση σε αλλεργιογόνα οδηγεί σε υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων. Είναι χαρακτηριστική άλλωστε η ανεύρεση βρόγχων πλήρως απεφραγμένων από βύσματα βλέννης (mucous plugs) σε νεκροτομικό υλικό ασθματικών ασθενών.

4. Νεοαγγειογένεση

Όσον αφορά στα αγγεία, παρατηρείται σχηματισμός νέων αγγείων (νεοαγγειογένεση) και τα αγγεία αυτά χαρακτηρίζονται από αυξημένη διάμετρο καθώς και διαπερατότητα. Φαίνεται οτι υπάρχει μετρίου βαθμού αύξηση του αριθμού και του μεγέθους των αγγείων των αεραγωγών κατά τη σύγκριση ασθματικών με υγιή άτομα.24,25

ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗΣ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΗΣ ΤΡΟΦΙΚΗΣ ΜΟΝΑΔΑΣ

Η επιθηλιακή μεσεγχυματική τροφική μονάδα (epithelial mesenchymal trophic unit-EMTU) αποτελείται από μία στιβάδα επιθηλιακών και μία στιβάδα μεσεγχυματικών κυττάρων, οι οποίες βρίσκονται η μία απέναντι στην άλλη. Η περιοχή μεταξύ τους αντιστοιχεί στην αληθή βασική μεμβράνη (true basement membrane) η οποία αποτελείται από την εξωκυττάριο δομική ουσία και δίκτυo νευρικών ινών. Όσον αφορά στη στιβάδα των μεσεγχυματικών κυττάρων, κύριο ρόλο παίζει η στιβάδα των αποπεπλατυσμένων ινοβλαστών (attenuated fibroblast sheath-AFS). H αναγνώριση της AFS ως διακριτής στιβάδας με συγκεκριμένη ανατομική θέση αποτελεί στοιχείο-κλειδί στην κατανόηση της EMTU. Ο τρόπος με τον οποίο οι ινοβλάστες διατηρούν τη συγκεκριμένη ανατομική θέση δεν είναι ακριβώς γνωστός. Φαίνεται οτι κάποιο ρόλο παίζουν τα επιθηλιακά κύτταρα, νευροπεπτίδια καθώς και πρωτεΐνες της θεμελίου βασικής ουσίας του πνεύμονος.26-28 H συγκεκριμένη τοποθέτηση των ινοβλαστών, υπό το επιθήλιο, τους καθιστά ικανούς να ανταποκρίνονται σε τοπικό επίπεδο έναντι μεσολαβητών που εκκρίνονται από τα επιθηλιακά κύτταρα, ύστερα από διέγερση των τελευταίων από διάφορους παράγοντες (βλάβη του επιθηλίου, κυτταροκίνες, αλλεργιογόνα).29-31 Οι ινοβλάστες της AFS αποτελούν κύτταρα διαμέτρου περίπου 40μm και το πάχος τους (αντίστοιχα προς τις αποπεπλατυσμένες περιοχές τους) είναι περίπου 0,55μm. Παρουσιάζουν αυξημένο πάχος (αντίστοιχα προς τον πυρήνα) και αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο ενώ δεν παρουσιάζουν εμφανή δεμάτια μικροινιδίων, όπως συμβαίνει στην περίπτωση των μυοϊνοβλαστών. Το σχήμα τους είναι αστεροειδές και η μονήρης στιβάδα που σχηματίζουν (attenuated fibroblast sheath) αντιστοιχεί περίπου στο 70% της επιφάνειας της βασικής μεμβράνης (lamina reticularis).

Η AFS επεκτείνεται και στο επίπεδο των μικρών αεραγωγών,30-32 ενώ συνεχίζει και στην περιοχή ανταλλαγής αερίων με τη μορφή ινοβλαστών του διάμεσου χώρου στο τοίχωμα των κυψελίδων33 (βλέπε Εικόνα 1,34).

Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, η EMTU διαδραματίζει σημαντικότατο ρόλο στην ανάπτυξη των πνευμόνων. Συγκεκριμένα αναπτύσσεται μία αμφίδρομη επικοινωνία μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων και των υποκείμενων ινοβλαστών. Η επικοινωνία αυτή βασίζεται στην απελευθέρωση διαλυτών μεσολαβητών (transforming growth factor-β ή TGF-β, αγωνιστές του epidermal growth factor receptor-EGFR) και κατευθύνει το σχηματισμό και τη διαίρεση των αεραγωγών.35-37

Από τους Holgate et al διατυπώνεται οτι στο άσθμα συμβαίνει επανενεργοποίηση της επιθηλιακής μεσεγχυματικής τροφικής μονάδας. Και ενώ η τελευταία διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο στην εμβρυογένεση των πνευμόνων, στην περίπτωση του άσθματος κατευθύνει με παθολογικό τρόπο την επαναδιαμόρφωση (remodeling) των αεραγωγών.38,39

Βασικό χαρακτηριστικό της επανενεργοποίησης της EMTU είναι η «μεταμόρφωση» των ινοβλαστών της AFS σε μυοϊνοβλάστες. Οι μυοϊνοβλάστες αποτελούν κύτταρα με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών. Έχουν επίμηκες σχήμα και αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο, χαρακτηρίζονται δε από την ύπαρξη ινιδίων α-SMA (α-smooth muscle actin) στο κυτταρόπλασμά τους. Επιπρόσθετα, είναι δυνατόν να εκφράσουν και άλλες πρωτεΐνες που χαρακτηρίζουν τις λείες μυϊκές ίνες, όπως είναι η μυοσίνη και η κολπονίνη.40

Η προέλευση των μυοϊνοβλαστών in vivo δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη. Στον κοκκιώδη ιστό φαίνεται οτι προέρχονται από τοπικά ευρισκόμενους ινοβλάστες, καθώς οι μυοϊνοβλάστες φαίνεται οτι επανακτούν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά ινοβλαστών μετά την επούλωση της βλάβης.41 Από την άλλη πλευρά αναφέρεται οτι οι λείες μυϊκές ίνες είναι δυνατόν να αποκτήσουν μορφολογικά, αλλά και λειτουργικά χαρακτηριστικά μυοϊνοβλαστών (συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής και έκκρισης κολλαγόνου).42 Τα παραδείγματα αυτά δείχνουν οτι οι μυοϊνοβλάστες παρουσιάζουν φαινοτυπική πλαστικότητα ανάλογα με το μικροπεριβάλλον στο οποίο βρίσκονται. Δεν είναι ακόμη γνωστό αν υπάρχει μία γραμμική οδός εξέλιξης κατά την οποία οι ινοβλάστες «μεταμορφώνονται» αρχικά σε μυοϊνοβλάστες και ακολούθως σε λείες μυϊκές ίνες ή, εάν υπάρχει κάποιο κοινό προγονικό κύτταρο που απευθείας εξελίσσεται, σε λεία μυϊκή ίνα η μυοϊνοβλάστη.

Οι κύριοι παράγοντες που ευνοούν τη μεταμόρφωση των ινοβλαστών προς μυοϊνοβλάστες είναι:

  1. Τransforming growth factor-β ή TGF-β Ο TGF-β αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους μεσολαβητές που ευνοούν τη μετατροπή των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες. Εκτός της αυξημένης έκφρασης α-SMA που προκαλεί,43 παρατείνει τη βιωσιμότητα των μυοϊνοβλαστών, αναστέλλοντας την απόπτωση αυτών που μεσολαβείται από την IL-1β.44
  2. Η ιντερλευκίνη-4 (σε πολύ μικρότερο βαθμό σε σχέση με τον TGF-β)
  3. Tο μηχανικό stress45-47 Η συνεχής μεταβολή της διαμέτρου των αεραγωγών (βρογχόσπασμος, βρογχοδιαστολή) που χαρακτηρίζει το άσθμα πιστεύεται οτι δημιουργεί συνθήκες μηχα- νικού stress και ευνοεί την αλλαγή του φαινοτύπου των ινοβλαστών προς μυοϊνοβλάστες. Το γεγονός αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερη σημασία όσον αφορά στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα.48,49
  4. Παράγοντες της θεμελίου ουσίας του πνεύμονος Το κολλαγόνο τύπου Ι και ΙΙΙ, η φιμπρονεκτίνη, η βιτρονεκτίνη και ιδιαίτερα η λαμινίνη φαίνεται οτι ευνοούν in vitro τη διατήρηση του μυοϊνοβλαστικού φαινοτύπου.50-53

Πίνακας 1. Δράσεις ΤGF-β.
Δράσεις ΤGF-β

1. Αποτελεί τον κύριο παράγοντα διαφοροποίησης των
ινοβλαστών προς μυοϊνοβλάστες

2. Διεγείρει τους ινοβλάστες πρός παραγωγή συστατικών της θεμελίου ουσίας

3. Διεγείρει τους ινοβλάστες προς παραγωγή μιτογόνων
ουσιών των λείων μυικών ινών και των αγγείων (ΕΤ-1,
VEGF)

4.Παρατείνει την επιβίωση των μυοϊνοβλαστών αναστέλλοντας την απόπτωση αυτών από την ΙL-1β

5. Συμμετέχει στην υπερπλασία των καλυκοειδών κυτταρων
(μέσω διέγερσης του EGFR)

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ EMTU ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Τα επιθηλιακά κύτταρα δεν αποτελούν απλώς δομικά συστατικά του τοιχώματος των αεραγωγών. Στην ουσία αποτελούν μία εκτεταμένη λειτουργική μονάδα η οποία απαντά με διάφορους τρόπους σε ποικίλα ερεθίσματα παίζοντας σημαντικό ρόλο στην παθογένεια διαφόρων νόσων. Ειδικά στο άσθμα παράγοντες που μπορούν να επιδράσουν στα επιθηλιακά κύτταρα είναι:

  1. Κυτταροκίνες Th-2 Η ιντερλευκίνη 4 και 13 προκαλούν την παραγωγή από τα επιθηλιακά κύτταρα TGF-β1, TGF-β2,43,54,55 TGF-α,56,57 καθώς και ΙL-8 και GM-CSF.57 Iδιαίτερα σημαντική είναι η παρατήρηση οτι η παραγωγή TGF-β2 από τα επιθηλιακά κύτταρα, ύστερα από τη διέγερσή τους με IL-4 και IL-13, δεν αναστέλλεται παρουσία κορτικοειδών (δεξαμεθαζόνης),43 ενώ σε άλλη έρευνα επιτεύχθηκε αναστολή μέσω της ιντερφερόνης-γ.55
  2. Αλλεργιογόνα Έκθεση των επιθηλιακών κυττάρων σε παράγωγα του ακάρεος dermatophagoides pteronysinus, προκαλεί την παραγωγή TGF-α, ΙL-8 και GM-CSF.57
  3. Μηχανικό stress Προκαλεί την παραγωγή TGF-β, fibroblast growth factor-2, insulin-like growth factor-1, platelet derived growth factor-PDGF και endothelin-1.38,58


ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ TH-2 KAI TGF-B

Ο TGF-β2 που παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα, δρώντας στους υποκείμενους ινοβλάστες της AFS, αποτελεί τον κύριο παράγοντα διαφοροποιήσεώς τους προς ενεργοποιημένους μυοϊνοβλάστες.43 Επιπλέον, ο TGF-β2 προκαλεί την παραγωγή και έκκριση συστατικών της θεμελίου ουσίας του πνεύμονος (π.χ. κολλαγόνου τύπου Ι) καθώς και μιτογόνων ουσιών των λείων μυϊκών ινών και των αγγείων (ενδοθηλίνη-1, vascular endothelial growth factor-VEGF) από τους μυοϊνοβλάστες. Φαίνεται οτι η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) δρα συνεργικά με τον TGF-β2, προάγοντας την παραγωγή κολλαγόνου ουσίας από τους ινοβλάστες.59 Τέλος, παρατείνει τη βιωσιμότητα των μυοϊνοβλαστών αναστέλλοντας την απόπτωση αυτών εκ της IL-60 και συμμετέχει στην υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων (μέσω διέγερσης του EGFR) (Πίνακας 1).

Οι μυοϊνοβλάστες επομένως, αποτελούν πρωταγωνιστικά κύτταρα στα πλαίσια της EMTU κατευθύνοντας το remodeling των αεραγωγών μέσω:

  1. της ικανότητάς τους να εκκρίνουν πρωτεΐνες της θεμελίου ουσίας του πνεύμονος
  2. της ικανότητάς τους να παράγουν αυξητικούς παράγοντες, οι οποίοι δρώντας κατά αυτοκρινικό και παρακρινικό τρόπο προκαλούν υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών και των αγγείων.

Έτσι, η IL-4 και η ΙL-13 παίζουν μείζονα ρόλο στην πρόκληση επαναδιαμόρφωσης (remodeling) των αεραγωγών, διεγείροντας την παραγωγή TGF-β2 από τα επιθηλιακά κύτταρα και μάλιστα κατά κορτικοανθεκτικό τρόπο43. Η παρατήρηση αυτή μπορεί να εξηγήσει τη συνεχιζόμενη επανόρθωση των αεραγωγών παρά τη θεραπεία με κορτικοειδή και ανοίγει νέους ορίζοντες στη θεραπευτική προσέγγιση του άσθματος, βάζοντας ως στόχο την αναστολή της δράσης της IL-4 και της IL-13.

Η άμεση δράση της IL-4 και IL-13 επί των ινοβλαστών έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή εοταξίνης (eotaxin), γνωστού χημειοτακτικού παράγοντα των ηωσινόφιλων. Τα ηωσινόφιλα αποτελούν επίσης δυνητική πηγή TGF- β και η οδός αυτή παριστά έναν άλλο τρόπο μέσω του οποίου οι IL-4 και IL-13 εμπλέκονται στη διαδικασία remodeling των αεραγωγών. Τελευταία διαπιστώθηκε η ικανότητα της IL-4 να προκαλεί με άμεσο τρόπο την παραγωγή κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ εκ των ινοβλαστών.61

Επιπλέον, η IL-4 και η IL-13 καθώς και αλλεργιογόνα προκαλούν την παραγωγή IL-8 και GM-CSF από τα επιθηλιακά κύτταρα τόσο ασθματικών, όσο και υγιών ατόμων.57 Η IL-8 αποτελεί γνωστό χημειοτακτικό παράγοντα των ουδετερόφιλων και έχει βρεθεί σε αυξημένα επίπεδα σε βιοψίες βρογχικού βλεννογόνου και στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθματικών ασθενών.62,63 Η έντονη συμμετοχή των ουδετερόφιλων στη φλεγμονή των αεραγωγών επί άσθματος, χαρακτηρίζει τις βαρύτερες μορφές αυτού. Ο GM-CSF προάγει την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων (κύρια αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος) και ευνοεί την επιβίωση των ηωσινόφιλων.64,65

Τελευταία διαπιστώθηκε οτι οι λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών παρουσία TGF-β1 προβαίνουν σε έκκριση connective tissue growth factor-CTGF, vascular endothelial growth factor-VEGF, insulin growth factor-IGF, καθώς και συστατικών της εξωκυτταρίου δομικής ουσίας του πνεύμονος.66


TGF-A

Ο παράγων TGF-α παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα παρουσία Th-2 κυτταροκινών (IL-4 και IL- 13),56,57 αλλά και παραγόντων ακάρεων (dermatophagoides pteronysinus)57 και εμπλέκεται στην υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων. Ο TGF-α αποτελεί αγωνιστή του EGFR (epidermal growth factor receptor). Η διέγερση του τελευταίου έχει ως αποτέλεσμα την έναρξη ενός ενδοκυττάριου καταρράκτη αντιδράσεων που καταλήγει στην ενεργοποίηση γονιδίων τα οποία κωδικοποιούν την παραγωγή βλεννίνης. Η IL-4, η IL- 13 και τα αλλεργιογόνα φαίνεται οτι δρουν συνεργικά (αλλά όχι αθροιστικά) στην παραγωγή TGF-α από τα επιθηλιακά κύτταρα. Ενδιαφέρον είναι και το γεγονός οτι τα τελευταία προβαίνουν σε έκκριση TGF-α παρουσία μόνον αλλεργιογόνων.57

Εικόνα 2. Υπερπλασία καλυκοειδών κυττάρων στο άσθμα
και κυτταροκίνες Τh-2.

Έχει διαπιστωθεί επίσης οτι η EMTU εμπλέκεται στην επιστράτευση (recruitment) ηωσινόφιλων στους αεραγωγούς, ύστερα από έκκριση eotaxin από τους ινοβλάστες, μετά από διέγερση των τελευταίων παρουσία IL-4 και IL-13. Τα ηωσινόφιλα επίσης αποτελούν πηγή TGF-α και ενοχοποιούνται για την πρόκληση υπερπλασίας των καλυκοειδών κυττάρων μέσω ενεργοποίησης του EGFR (Εικόνα 2).

Φαίνεται οτι στην υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων εμπλέκεται και ο TGF-β, καθώς βρέθηκε οτι αυξάνει την έκφραση του γονιδίου βλεννίνης MUC5AC. Αντισώματα κατά του TGF-β2 αναστέλλουν εν μέρει την ικανότητα της IL-13 να προκαλεί αυξημένη παραγωγή βλέννης.54

Η παραγωγή ΜΜΡ-2 (μεταλλοπρωτεϊνάσης-2) από τα επιθηλιακά κύτταρα προκαλεί υπερπλασία των ινοβλαστών της ΑFS.37

Η θεωρία της επανενεργοποίησης της επιθηλιακής μεσεγχυματικής τροφικής μονάδας στο άσθμα εισάγει ένα διαφορετικό μοντέλο στην παθογένεια της νόσου. Το μοντέλο αυτό θέτει την επαναδιαμόρφωση (remodeling) και τη φλεγμονή των αεραγωγών σε παράλληλη εξέλιξη, χωρίς να είναι απαραίτητο η τελευταία να προηγείται της πρώτης. Και στην περίπτωση αυτή επιβεβαιώνεται η θεμελιώδης σημασία που έχει η επικράτηση της λεμφοκυτταρικής Τh-2 σειράς στο άσθμα. Όπως αναφέρθηκε, οι κυτταροκίνες Τh-2 παίζουν σημαντικό ρόλο στην επανενεργοποίηση της EMTU δρώντας κυρίως στα επιθηλιακά κύτταρα, αλλά και στα υποκείμενα μεσεγχυματικά. Σε κάθε επίπεδο εξέλιξης του άσθματος και ανεξάρτητα από την Τh-2 καθοδηγούμενη φλεγμονή των αεραγωγών, οι Τh-2 κυτταροκίνες μπορούν να αλληλεπιδράσουν με την EMTU με τελικό αποτέλεσμα το remodeling των αεραγωγών (Εικόνα 3).

Με βάση το μοντέλο της EMTU μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει ο αυξημένος ρυθμός απώλειας της FEV1 σε ασθματικούς ασθενείς παρά την αγωγή με κορτικοειδή, η παρουσία remodeling των αεραγωγών ενωρίς στην πορεία της νόσου67 καθώς και το γεγονός οτι η έγκαιρη εισαγωγή εισπνεόμενων κορτικοειδών καταστέλλει τη φλεγμονή των αεραγωγών, έχει όμως μικρό αποτέλεσμα στον αυξημένο ρυθμό μείωσης της αναπνευστικής λειτουργίας (που βασίζεται στη μέτρηση της FEV1 μετά βρογχοδιαστολή).68-70

Εικόνα 3. Κλασσικό και εναλλακτικό μοντέλο παθογένειας άσθματος.

Φαίνεται οτι εκτός από την αλληλεπίδραση γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων για τη δημιουργία πόλωσης των Τh λεμφοκυττάρων υπέρ της Τh-2 σειράς, πιθανότατα σημαντικό ρόλο παίζει και η διαταραχή της επικοινωνίας στα πλαίσια της επιθηλιακής μεσεγχυματικής τροφικής μονάδας. Δημιουργείται το ερώτημα κατά πόσον οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί διαφέρουν στο ήπιο και στο σοβαρό άσθμα. Κατά πόσο δηλαδή στο πρώτο σημαντικότερη είναι η υπό των Τh-2 καθοδηγούμενη φλεγμονή των αεραγωγών και στο τελευταίο η επανενεργοποίηση της EMTU. Έτσι, ανοίγονται καινούργιοι δρόμοι στην κλινική έρευνα που θέτουν στο επίκεντρο την IL-4 και την IL-13 με την ελπίδα οτι η αναστολή της δράσης τους θα έχει θεραπευτικά οφέλη στο άσθμα κυρίως στο επίπεδο της επαναδιαμόρφωσης των αεραγωγών, όπου τα κορτικοειδή δεν προσφέρουν πλήρη κάλυψη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Weiss ST, Tosteson TD, Segal MR, et al. Effects of asthma on pulmonary function in children. A longitudinal population-based study. Am Rev Respir Dis 1992; 145:58-64.
  2. Ulrik CS, Backer V. Nonreversible airflow obstruction in life-long non-smokers with moderate to severe asthma. Eur Respir J 1999; 14:892-896.
  3. Brown PJ, Greville HW, Finucane KE. Asthma and irreversible airflow obstruction. Thorax 1984; 39:131- 136.
  4. Hudon C, Turcotte H, Laviolette M, et al. Characteristics of bronchial asthma with incomplete reversibility of airflow obstruction. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78:195-202.
  5. Panhuysen CIM, Schouten JP, Koëter GH, et al. Risk factors for the development of irreversible airway obstruction in asthma patients: a 25 year follow-up study. In Genetics and Natural History of Asthma. Thesis Groningen 1996; 133-147.
  6. Grol MH, Gerritsen J, Vonk JM, et al. Risk factors for growth and decline of lung function in asthmatic individuals up to age 42 years. A 30-year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1830-1837.
  7. Chalmers GW, MacLeod KJ, Little SA, et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002; 57:226-230.
  8. Pedersen B, Dahl R, Karlstrom R, et al. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide. The impact of smoking. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1519-1529.
  9. Kerstjens HA, Brand PL, Postma DS. Risk factors for accelerated decline among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(6 Pt 2):S266-S272.
  10. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194-1200.
  11. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994; 331:700-705.
  12. Roche WR, Beasley R, Williams JH, et al. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet 1989; 1:520-524.
  13. Brewster CE, Howarth PH, Djukanovic R, et al. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3:507-511.
  14. Holgate ST, Lackie P, Wilson S, et al. Bronchial epithelium as a key regulator of airway allergen sensitization and remodelling in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:S113-S117.
  15. Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, et al. Bronchial biopsies in asthma: an ultrastructural, quantitative study and correlation with hyperreactivity. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1745-1753.
  16. Chetta A, Foresi A, Del-Donno M, et al. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest 1997; 111:852-857.
  17. Niimi A, Matsumoto H, Minakuchi M, et al. Airway remodeling in cough-variant asthma [letter]. Lancet 2000; 356:564-565.
  18. Carroll N, Elliot J, Morton A, et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147:405-410.
  19. Dunnill M, Massarella G, Anderson J. Comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in chronic bronchitis, and in emphysema. Thorax 1969; 24:176-179.
  20. Dunnill MS. The pathology of asthma with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol 1960; 13:27-33.
  21. Shimura S, Andoh Y, Haraguchi M, et al. Continuity of airway goblet cells and intraluminal mucus in the airways of patients with bronchial asthma. Eur Respir J 1996; 9:1395-1401.
  22. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H, et al. Marked goblet cell hyperplasia with mucus accumulation in the airways of patients who died of severe acute asthma attack. Chest 1992; 101:916-921.
  23. Ordonez CL, Khashayar R, Wong HH, et al. Mild and moderate asthma is associated with goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:517-523.
  24. Vignola AM, Kips J, Bousquet J. Tissue remodeling as a feature of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:1041-105.
  25. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, et al. Asthma: From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:1720-1745.
  26. Chetty A, Davis P, Infeld M. Effect of elastase on the directional migration of lung fibroblasts within a three-dimensional collagen matrix. Exp Lung Res 1995; 21:889-899.
  27. Harrison NK, Dawes KE, Kwon OJ, Barnes PJ, Laurent GJ, Chung KF. Effects of neuropeptides on human lung fibroblast proliferation and chemotaxis. Am J Physiol 1995; 268:L278-L283.
  28. Mio T, Liu XD, Adachi Y, Striz I, Skold CM, Romberger DJ, Spurzem JR, Illig MG, Ertl R, Rennard SI. Human bronchial epithelial cells modulate collagen gel contraction by fibroblasts. Am J Physiol 1998; 274: L119-L126.
  29. Evans MJ, Van Winkle LS, Fanucchi MV, Plopper CG. The attenuated fibroblast sheath of the respiratory tract. Epithelial-Mesenchymal trophic unit. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 21:655-657.
  30. Brewster CE, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST, Roche WR. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3:507-511.
  31. Evans MJ, Guha SC, Cox RA, Moller PC. Attenuated fibroblast sheath around the basement membrane zone in the trachea. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 8:188- 192.
  32. Roche WR. Inflammatory and structural changes in the small airways in bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:S191-S194.
  33. Weibel E, Crystal R. Structural organization of the pulmonary interstitium. In The Lung. RG Crystal, JB West, PJ Barnes, ER Weibel, editors. Lippincott Raven, Philadelphia. 1997; 685-695.
  34. http://www.worldallergy.org/educational_programs/world allergy_forum/ denver 2003/howarth/slide27.shtml
  35. Minoo P, King RJ. Epithelial-mesenchymal interactions in lung development. Annu Rev Physiol 1994; 56:13-453.
  36. Warburton D, Schwarz M, Tefft D, Flores-Delgado G, Anderson KD, Cardoso WV. The molecular basis of lung morphogenesis. Mech Dev 2000; 92:55-81.
  37. Xu J, Benyon RC, Leir SH, et al. Matrix metalloproteinase- 2 from bronchial epithelial cells induces the proliferation of subepithelial fibroblasts. Clin Exp Allergy 2002; 32:881-888.
  38. Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ, Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:193-204.
  39. Holgate ST, Davies DE. Airway inflammation and remodelling in asthma- cause and effect? Immunologist 2001; 8:131-5.
  40. Gizycki MJ, Adelroth E, Rogers AV, O'Byrne PM, Jeffery PK. Myofibroblast
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE