Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Οξειδωτικό stress και βρογχικό άσθμα
Κ. Κατσούλης
Ο όρος οξειδωτικό stress αναφέρεται στη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ ελευθέρων ριζών, κυρίως του οξυγόνου, και αντιοξειδωτικών, ως αμυντικών μηχανισμών έναντι της βλαπτικής δράσης των ελευθέρων ριζών. Οι ελεύθερες ρίζες είναι δραστικά μόρια με πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης πάνω σε βασικά βιομόρια, όπως τα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης, οι πρωτεΐνες και το DNA. Παράγονται από εξωγενείς και ενδογενείς πηγές με κυριότερη απ’ αυτές τα κύτταρα που ενέχονται σε φλεγμονώδεις διαδικασίες. Το οξειδωτικό stress εμπλέκεται σε πολλά νοσήματα του αναπνευστικού μεταξύ των οποίων και το βρογχικό άσθμα. Πληθώρα μελετών σε διάφορα βιολογικά υγρά όπως περιφερικό αίμα, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, κύτταρα βρογχικού βλεννο- γόνου, εκπνεόμενος αέρας και συμπύκνωμα, ακόμη και ούρα, έχουν δείξει αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών στο άσθμα με συνυπάρχουσα διαταραχή στους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς, όπως επίσης και συμμετοχή των ελευθέρων ριζών στην παθογένεια και παθοφυσιολογία της νόσου. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις οτι το οξειδωτικό stress μπορεί να σχετίζεται με την υποκείμενη φλεγμονή ή, σε ορισμένες περιπτώσεις και με τη βαρύτητα της νόσου. Η μειωμένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών με την τροφή έχει αναφερθεί ως ένας από τους παράγοντες που ίσως συμβάλλει στην ήδη αυξημένη επίπτωση του άσθματος. Μελέτες που έχουν γίνει με εξωγενή χορήγηση αντιοξειδωτικών έχουν δώσει αμφιλεγόμενα αποτελέσματα, αν και τα αποτελέσματα της χορήγησης συνθε- τικών αντιοξειδωτικών σε πειραματόζωα υπήρξαν περισσότερο αισιόδοξα. Με δεδομένο το ενδιαφέρον των ερευνητών, κατά τα επόμενα χρόνια αναμένονται περισσότερες και πλέον τεκμηριωμέ- νες απαντήσεις σχετικά με τη σημασία του οξειδωτικού stress στο άσθμα και κυρίως τη σημασία των αντιοξειδωτικών στη θεραπεία του. Πνεύμων 2006, 19(4):311-323.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, τα αντιοξειδωτικά και γενικότερα το οξειδωτικό stress αποκτούν κατά τελευταία χρόνια όλο και μεγαλύτερο ενδιαφέρον καθώς αυξάνει διαρκώς ο αριθμός των νοσημάτων στα οποία φαίνεται να ενέχονται.

Εικόνα 1. Παραγωγή ΕΡΟ από σταδιακή αναγωγή του μο-
ριακού οξυγόνου.
Η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών είναι αυτή που κατά βάση χαρακτηρίζει το οξειδωτικό stress, μια τέτοια δε διαταραχή μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρική βλάβη και παθοφυσιολογικές διαταραχές. Η παρουσία του οξειδωτικού stress μπορεί να διαπιστωθεί είτε μέσω ανίχνευσης των ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ΕΡΟ) είτε μέσω προσδιορισμού των αντιοξειδωτικών παραγόντων είτε τέλος μέσω ανίχνευσης προϊόντων βλάβης βασικών βιομορίων, όπως για παράδειγμα προϊόντων λιπιδικής υπεροξείδωσης, ως αποτέλεσμα δράσης των ΕΡΟ στα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Αυξημένη παραγωγή ΕΡΟ μπορεί να οδηγήσει σε μείωση ενός ή περισσοτέρων αντιοξειδωτικών και αυτό να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης οξειδωτικού stress.1

O όρος «ελεύθερες ρίζες» αναφέρεται σε άτομα ή μόρια με αυτοτελή ύπαρξη, τα οποία περιέχουν ένα ή περισσότερα ασύζευκτα ηλεκτρόνια. Ο ευρύς αυτός ορισμός περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό μορίων στη Χημεία και στη Βιολογία. Το ελεύθερο αυτό ηλεκτρόνιο μπορεί να δεσμεύσει ένα ηλεκτρόνιο από άλλο μόριο, να ενωθεί με άλλο μόριο ή να απεμπλακεί τελείως και να επανενωθεί με κάποιο άλλο μόριο. Είναι αυτή η τάση των ελευθέρων ριζών να δίνουν ή να παίρνουν ηλεκτρόνια από άλλα μόρια ή να ενώνονται με άλλα μόρια, που τις καθιστά τόσο ασταθείς, αλλά ταυτόχρονα και τόσο δραστικές. Μερικές ελεύθερες ρίζες περιέχουν οξυγόνο και γι' αυτό ονομάζονται ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Υπάρχουν όμως και ορισμένες ενώσεις του οξυγόνου, όπως για παράδειγμα το υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2) και το μονήρες οξυγόνο (1Ο2) που, ενώ δεν είναι ελεύθερες ρίζες, συμπεριλαμβάνονται σε αυτές, διότι είναι χημικά πολύ δραστικές και μπορούν να οδηγήσουν στον σχηματισμό ελευθέρων ριζών. Οι ενώσεις αυτές είναι γνωστές με τον όρο «Δραστικές Μορφές Οξυγόνου» (ΔΜΟ).2

Πίνακας 1. Δραστικές μορφές οξυγόνου
Τύπος Όνομα
O2
OH-
RO•2
RO•
ΗΟ2
Η2Ο2
HOCL
Ο3
1Ο2
ΟΝΟΟ-
Ανιόν του υπεροξειδίου
Υδροξυλική ρίζα
Υπεροξειδική ρίζα
Αλκοξειδική ρίζα
Υδροϋπεροξειδική ρίζα
Υπεροξείδιο του υδρογόνου
Υποχλωριώδες οξύ
Όζον
Μονήρες οξυγόνο
Υπεροξυνιτρώδες

Οι ΕΡΟ είναι παραπροϊόντα του φυσιολογικού αερόβιου μεταβολισμού. Η σταδιακή πρόσληψη ηλεκτρονίων από το μοριακό οξυγόνο οδηγεί στο σχηματισμό τριών βασικών ειδών ΕΡΟ. Με την πρόσληψη ενός ηλεκτρονίου σχηματίζεται το ανιόν του υπεροξειδίου (Ο2•-), με ένα δεύτερο ηλεκτρόνιο σχηματίζεται το υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2), ενώ ένα τρίτο ηλεκτρόνιο οδηγεί στο σχηματισμό της υδροξυλικής ρίζας (ΟΗ•). Όταν το οξυγόνο προσλάβει και τέταρτο ηλεκτρόνιο ανάγεται πλήρως σε νερό (Εικόνα 1). Οι αρχικές αυτές ΕΡΟ αντιδρούν με άλλα μόρια και σχηματίζουν και άλλες ΕΡΟ όπως λιπιδικά υπεροξείδια (ROO•), υποχλωριώδες οξύ (ΗΟCL), υπεροξυνιτρώδες (ΟΝΟΟ-) κ.α.3 (Πίνακας 1).

Η βασική άμυνα του οργανισμού έναντι των ΕΡΟ συνίσταται σε ενδογενείς αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς που περιλαμβάνουν δύο κατηγορίες: ενζυμικούς και μη ενζυμικούς. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν ένζυμα όπως η υπεροξειδική δισμουτάση, η καταλάση, η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, η τρανσφεράση-S της γλουταθειόνης κ.α. Στη δεύτερη κατηγορία ανήκουν χαμηλού μοριακού βάρους ουσίες όπως η γλουταθειόνη, το ασκορβικό οξύ, το ουρικό οξύ, η α-τοκοφερόλη και υψηλού μοριακού βάρους όπως η αλβουμίνη, η τρανσφερρίνη, η σερου- λοπλασμίνη, η λακτοφερρίνη κ.α.4

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ STRESS ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ

Από την ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας κατά την τελευταία δεκαετία, προκύπτει πληθώρα μελετών που αποδεικνύουν οτι οι δείκτες οξειδωτικού stress στους αεραγωγούς, αλλά και συστηματικά, σε ασθενείς με άσθμα είναι αυξημένοι.5-9 H χημική αστάθεια και ο μικρός χρόνος ζωής των ελευθέρων ριζών καθιστά πρακτικά δύσκολο τον άμεσο εντοπισμό τους. Έτσι, η προσέγγιση του οξειδωτικού stress γίνεται από τους περισσότερους ερευνητές με έμμεσους τρόπους, είτε με προσδιορισμό προϊόντων βλάβης από τη δράση των ΕΡΟ σε βασικά βιομόρια (λιπίδια, πρωτεΐνες, DNA), είτε με προσδιορισμό αντιοξειδωτικών ουσιών, σε μια προσπάθεια να διαπιστωθεί οποιαδήποτε διαταραχή στην ισορροπία οξειδωτικών/αντιοξειδωτικών που χαρακτηρίζει το οξειδωτικό stress. Για τον σκοπό αυτό έχουν μελετηθεί διάφορα βιολογικά υγρά και ιστοί, χρησιμοποιώντας επεμβατικές και μη επεμβατικές μεθόδους.

α) Περιφερικό αίμα (έμμορφα συστατικά, ορός ή πλάσμα)

Αυξημένη παραγωγή ΕΡΟ και κυρίως ανιόντος του υπεροξειδίου έχει βρεθεί στα ηωσινόφιλα του αίματος μετά από διέγερσή τους με μεσολαβητές όπως για παράδειγμα ο ενεργοποιητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PAF).10,11 Ανάλογα ευρήματα αναφέρονται και για τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα αλλά και τα μονοπύρηνα, τόσο σε σταθερό όσο, κυρίως, σε ασταθές άσθμα.12,13 Ενδιαφέρον παρουσιάζει και η μελέτη των Majori,14 οι οποίοι βρήκαν οτι η παραγωγή ανιόντος του υπεροξειδίου από τα μονοκύτταρα μειώνεται σε σταθεροποιημένους ασθενείς μετά από βραχεία χρήση κορτικοειδών από το στόμα ή μακρά χρήση εισπνεομένων κορτικοειδών. Αυξημένη παραγωγή ανιόντος του υπεροξειδίου, καθώς και υδροξυλικής ρίζας, έχει βρεθεί σε ερυθρά αιμοσφαίρια ασθματικών παιδιών κατά τη διάρκεια παροξυσμού της νόσου.15 Σε σχετικά πρόσφατη μελέτη, αυξημένο οξειδωτικό stress διαπιστώθηκε στο περιφερικό αίμα μέσα από την αυξημένη συγκέντρωση ανιόντος του υπεροξειδίου, νιτρικών/νιτρωδών (NO2 -/NO3 -), (ως τελικών προϊόντων μεταβολισμού του μονοξειδίου του αζώτου) και πρωτεϊνικών καρβονυλίων (προϊόντα οξειδωτικής βλάβης των πρωτεϊνών).16 Aυξημένο οξειδωτικό stress στο πλάσμα έχει βρεθεί, μέσω αυξημένων συγκεντρώσεων ισοπροστανίων (προϊόντων λιπιδικής υπεροξείδωσης), ακόμη και σε ήπιο άσθμα.17

Έχουν επίσης μελετηθεί ιχνοστοιχεία και μεταλλικά μεταβατικά ιόντα, που δρούν καταλυτικά σε οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις και έχουν βρεθεί αυξημένες συγκεντρώσεις χαλκού, αλλά μειωμένες συγκεντρώσεις ψευδαργύρου (βασικού συστατικού του αντιοξειδωτικού ενζύμου υπεροξειδική δισμουτάση) στον ορό.18 Μειωμένες επίσης συγκεντρώσεις σεληνίου (βασικού συστατικού του αντιοξειδωτικού ενζύμου υπεροξειδάση της γλουταθειόνης) έχουν βρεθεί τόσο στον ορό όσο και στα ερυθρά αιμοσφαίρια.19-21 Σε ότι αφορά σε βιταμίνες με αντιοξειδωτική δράση, μειωμένα επίπεδα βιταμίνης C έχουν βρεθεί στον ορό 22,23 ενώ δεν παρατηρήθηκαν αξιόλογες μεταβολές για τις βιταμίνες Ε και Α. Έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στην ενεργότητα διαφόρων αντιοξειδωτικών ενζύμων και τα αποτελέσματα, ορισμένες φορές, είναι αντικρουόμενα. Έτσι, ενώ σε ορισμένες μελέτες η ενεργότητα της υπεροξειδικής δισμουτάσης βρίσκεται αυξημένη στα ερυθρά αιμοσφαίρια,16,21 σε άλλες αναφέρεται μειωμένη ή χωρίς μεταβολή, σε σχέση με υγιείς μάρτυρες.20,24 Ανάλογα αποτελέσματα αναφέρονται για την καταλάση και την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης. Η τελευταία έχει επισταμένα μελετηθεί καθώς συνιστά μείζονος σημασίας ένζυμο στον οξειδοαναγωγικό κύκλο της γλουταθειόνης, οι περισσότερες δε μελέτες αναφέρουν μειωμένη ενεργότητα του συγκεκριμένου ενζύμου,16,19,20 ενώ υπάρχουν και μελέτες που δεν διαπίστωσαν διαφορές σε σχέση με υγιείς.21,26 Φαίνεται οτι οι μεταβολές των ενζυμικών αντιοξειδωτικών στο άσθμα εξαρτώνται από πολλούς διαφορετικούς παράγοντες, όπως είναι το στάδιο της νόσου, η ανίχνευση σε κύτταρα ή σε ορό/πλάσμα, η ηλικία (ενήλικες-παιδιά), η κατηγορία του άσθματος (εξωγενές-ενδογενές, εκλυόμενο από ασπιρίνη) κ.α.

Τα τελευταία χρόνια έχουν επινοηθεί μέθοδοι που προσδιορίζουν την ολική αντιοξειδωτική ικανότητα σε διάφορα βιολογικά υγρά, αποφεύγοντας έτσι τον προσδιορισμό καθενός ξεχωριστά από την πληθώρα των αντιοξειδωτικών και δίνοντας μία συνολική εικόνα για την αντιοξειδωτική άμυνα. Και σε αυτή την περίπτωση φαίνεται οτι ισχύουν ανάλογοι περιορισμοί, όπως αναφέρθηκαν προηγουμένως. Έτσι, σε ήπιο άσθμα δεν διαπιστώθηκε μεταβολή στην ολική αντιοξειδωτική ικανότητα στο πλάσμα,16 ενώ σε παρόξυνση, αυτή βρέθηκε μειωμένη.27

Επίσης, σε πρόσφατη μελέτη που αφορούσε σε παρόξυνση άσθματος, η ολική αντιοξειδωτική κατάσταση στον ορό βρέθηκε σημαντικά μειωμένη στην αρχή και βελτιωμένη στη συνέχεια, σε διάστημα μιας εβδομάδος, μετά απο κατάλληλη θεραπεία.28

β) Προκλητή απόχρεμψη - βρογχικές βιοψίες - βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα

Στην προσπάθεια να μελετηθεί το οξειδωτικό stress στο άσθμα σε βιολογικά υλικά που προέρχονται άμεσα από το όργανο στόχος, που είναι οι αεραγωγοί, η προκλητή απόχρεμψη έχει φανεί πολύ χρήσιμη ως μία μη επεμβατική μέθοδος. Μειωμένα επίπεδα βιταμίνης C έχουν βρεθεί σε προκλητά πτύελα ασθενών με ήπιο άσθμα, χωρίς όμως να παρατηρηθούν μεταβολές στη γλουταθειόνη (αναχθείσα μορφή) ή στη βιταμίνη Ε.29 Αντιθέτα, η ολική γλουταθειόνη (αναχθείσα και οξει- δωμένη) ήταν αυξημένη τόσο σε ήπιο όσο και σε μέτριο αλλεργικό άσθμα.30

Σε βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα ασθματικών ασθενών, η ενεργότητα της υπεροξειδικής δισμουτάσης βρέθηκε μειωμένη και μάλιστα περισσότερο στους ασθενείς εκείνους που δεν ήταν σε θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοειδή.31 Επίσης, απενεργοποίηση του ιδίου ενζύμου βρέθηκε οτι αυξάνει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών και συμβάλλει στην αναδιαμόρφωση και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα,32 ενώ δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στην ενεργότητα άλλων ενζύμων, όπως η καταλάση και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης. Ανάλογα ευρήματα αναφέρονται και σε άλλη μελέτη, όπου επίσης η ενεργότητα της υπεροξειδικής δισμουτάσης βρέθηκε μειωμένη, χωρίς να συνοδεύεται από μεταβολές στη γλουταθειόνη ή στα ένζυμα που τη μεταβολίζουν.33 Σε βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα σε παιδιά, τα προϊόντα οξείδωσης των πρωτεϊνών βρέθηκαν αυξημένα.34 Απ' την άλλη μεριά, σε ενήλικες, οι συγκεντρώσεις των βιταμινών C και Ε βρέθηκαν μειωμένες χωρίς ανάλογα ευρήματα στο περιφερικό αίμα35 ενώ δεν ισχύει το ίδιο και για τη γλουταθειόνη, της οποίας οι συγκεντρώσεις είναι αυξημένες.36

γ) Εκπνεόμενος αέρας και συμπύκνωμα εκπνεόμενου αέρα

Η ανίχνευση διαφόρων πτητικών και μη ουσιών στον εκπνεόμενο αέρα έχει ήδη χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό δεικτών φλεγμονής όπως είναι το μονοξείδιο του αζώτου. Η ίδια μέθοδος έχει χρησιμοποιηθεί και για την ανίχνευση δεικτών του οξειδωτικού stress. Αυξημένα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου και μονοξειδίου του άνθρακα έχουν αναφερθεί σε παιδιά με παρόξυνση άσθματος.37 Σε ενήλικες, το μονοξείδιο του άνθρακα ήταν επίσης αυξημένο και βρέθηκε συσχέτιση με αυξημένη έκφραση της οξυγονάσης της αίμης, ως αντιοξειδωτικού, στα μακροφάγα των αεραγωγών.38 Αυξημένα ήταν και τα επίπεδα του εθανίου (προϊόντος υπεροξείδωσης των λιπιδίων) και μάλιστα σε συσχέτιση με αυτά του μονοξειδίου του αζώτου.39

Tα τελευταία χρόνια, μια νέα μη επεμβατική μέθοδος και συγκεκριμένα το συμπύκνωμα του εκπνεόμενου αέρα, κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος. Πληθώρα μελετών αναφέρεται σε δείκτες οξειδωτικού stress στο άσθμα χρησιμοποιώντας τη συγκεκριμένη μέθοδο. έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα ισοπροστανίων (προϊόντων λιπιδικής υπεροξείδωσης) σε παιδιά με ήπιο, μέτριο ή ασταθές άσθμα 40,41 αλλά και σε παρόξυνση.42 Στην τελευταία περίπτωση, αυξημένα ήταν επίσης τα επίπεδα της μαλονδιαλδεϋδης (τελικού προϊόντος υπεροξείδωσης των λιπιδίων) σε συνδυασμό με μείωση της γλουταθειόνης.43 Ανάλογα ευρήματα αναφέρονται και σε ενήλικες με άσθμα από ασπιρίνη, με αύξηση των επιπέδων των ισοπροστανίων, σε συνδυασμό με λευκοτριένια και μείωσή τους μετά από χρήση στεροειδών.44 Aυξημένα επίσης είναι τα νιτρικά και νιτρώδη (τελικά προϊόντα μεταβολισμού του μονοξειδίου του αζώτου) με μείωσή τους μετά από χρήση κοτρικοειδών,45 όπως επίσης και τα επίπεδα νιτροτυροσίνης (προϊόντος δράσης του υπεροξυνιτρώδους στο αμινοξύ τυροσίνη).46 Τέλος, τα επίπεδα υπεροξειδίου του υδρογόνου είναι αυξημένα στο συμπύκνωμα του εκπνεόμενου αέρα στο άσθμα, με κύρια πηγή τα ηωσινόφιλα.47

δ) Άλλα βιολογικά υγρά

Τελευταία, η ανίχνευση προϊόντων λιπιδικής υπεροξείδωσης μέσω ανίχνευσης ισοπροστανίων, έχει επεκταθεί και σε άλλα βιολογικά υγρά, όπως για παράδειγμα στα ούρα. έχει βρεθεί αυξημένη απέκκριση ισοπροστανίων στα ούρα μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο και επί διάστημα έως και 8 ώρες μετά την εξέταση, ενώ δεν παρατηρήθηκε ανάλογο φαινόμενο μετά από πρόκληση με μεταχολίνη.48

ΠΗΓΕΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΠΗΓΩΝ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ

H κυριότερη πηγή ελευθέρων ριζών στο άσθμα είναι τα φλεγμονώδη κύτταρα που μεταναστεύουν στους αεραγωγούς υπό την επίδραση των διαφόρων μεσολαβητών που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της ασθματικής φλεγμονής. Ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα και μακροφάγα μπορούν να παράγουν ανιόν του υπεροξειδίου (Ο2 •-) και μέσω αυτού να παραχθεί και υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2). Η αντίδραση του τελευταίου, με χλώριο ή βρώμιο, οδηγεί στο σχηματισμό υποχλωριώδους (HOCL) ή υποβρωμιώδους οξέος (HOBr), με την καταλυτική δράση δύο σημαντικών ενζύμων και συγκεκριμένα, της μυελοϋπεροξειδάσης (των ουδετεροφίλων και μονο- κυττάρων) και της ηωσινοφιλικής υπεροξειδάσης. Το HOCL, αντιδρώντας στη συνέχεια με οξυγόνο, οδηγεί στο σχηματισμό της ιδιαιτέρως τοξικής υδροξυλικής ρίζας (ΟΗ•).6,49 Επιπλέον, τα δύο αυτά ένζυμα μπορούν να χρησιμοποιήσουν τελικά προϊόντα μεταβολισμού του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), όπως για παράδειγμα τα νιτρώδη (ΝΟ2 -), και Η2Ο2, προκειμένου να σχηματίσουν άλλες δραστικές μορφές αζώτου (ΔΜΑ). Επίσης, η αντίδραση Ο2 •- με το ΝΟ οδηγεί στο σχηματισμό μιας ακόμη τοξικής ρίζας που είναι το υπεροξυνιτρώδες (ΟΝΟΟ-).50 Ο ρόλος των ηωσινοφίλων στην παραγωγή ΕΡΟ ενισχύεται και από το γεγονός οτι παράγουν πολύ μεγαλύτερες ποσότητες Ο2 •- και Η2Ο2 από τα ουδετερόφιλα και περιέχουν 2-4 φορές μεγαλύτερη ποσότητα ηωσινοφιλικής υπεροξειδάσης σε σχέση με την υπερο- ξειδάση των ουδετεροφίλων. Η συμμετοχή του ΝΟ στην παραγωγή ΟΝΟΟ- αλλά και άλλων ΔΜΑ, καθιστά το μόριο αυτό πολύ σημαντικό καθώς είναι πλέον γνωστό οτι η συγκέντρωσή του είναι αυξημένη στους αεραγωγούς ασθενών με άσθμα.51 Eκτός όμως από τα φλεγμονώδη κύτταρα, υπάρχουν ενδείξεις οτι και δομικά κύτταρα των αεραγωγών, όπως για παράδειγμα τα επιθηλιακά, είναι δυνητικά πηγές ΔΜΟ.52

Όπως και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις, έτσι και στο άσθμα, το οξειδωτικό stress είναι μία προοδευ- τική διαδικασία που πυροδοτείται από τη συνδυασμένη δράση πολλών διαφορετικών παραγόντων όπως προφλεγμονώδεις και φλεγμονώδεις μεταβιβαστές, μόρια προσκόλλησης, ένζυμα κ.α. Επιπλέον των ενδογενών πηγών ΔΜΟ και ΔΜΑ, περιβαλλοντολογικοί παράγοντες συνιστούν εξωγενείς πηγές, όπως για παράδειγμα το όζον, το διοξείδιο του θείου, ο καπνός του τσιγάρου κ.α.53 Ειδικά για το κάπνισμα έχει βρεθεί, τόσο in vitro όσο και σε πειραματόζωα, οτι εκτός των άλλων αυξάνει το οξειδωτικό stress και μέσω αυτού ενισχύει ακόμη περισσότερο την ασθματική φλεγμονή στους αεραγωγούς.55 Είναι επίσης χαρακτηριστικό οτι, ενώ το κάπνισμα μειώνει τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ, φαίνεται οτι αυτά αυξάνονται σε ασθματικούς καπνιστές.56 Τέλος, όλο και περισσότερο έδαφος κερδίζει η θεωρία σύμφωνα με την οποία οι ασθματικοί που καπνίζουν και οι ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια εμφανίζουν μικρή ανταπόκριση στα κορτικοειδή λόγω συμμετοχής του οξειδωτικό stress στο μηχανισμό αποακετυλίωσης των ιστονών του πυρήνα.57

ΔΡΑΣΗ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΡΙΖΩΝ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ

Η έκθεση πειραματόζωων in vivo και η έκθεση ανθρώπινου ιστού αεραγωγών in vitro έχει δείξει οτι διάφορα οξειδωτικά μπορούν να προκαλέσουν βρογχοσύσπαση και υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών.54-56 Έχει βρεθεί επίσης οτι οι ΕΡΟ συμμετέχουν στη βλάβη του επιθηλίου, η οποία χαρακτηρίζει την ασθματική φλεγμονή και μπορούν να ενεργοποιήσουν στον αναπνευστικό βλεννογόνο κύτταρα, όπως για παράδειγμα τα μαστοκύτταρα.5 Επιπλέον, αυξάνουν την έκκριση βλέννας και προκαλούν μικροαγγειακή διαρροή οδηγώντας στο σχηματισμό οιδήματος. Μπορούν ακόμη να προκαλέσουν διαταραχή στην ισορροπία του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταξύ της βρογχοσύσπασης της εξαρτώμενης από τη χολινεργική οδό και της βρογχοδιαστολής της εξαρτώμενης από το αδρενεργικό σύστημα.57

Οι ΕΡΟ ενέχονται ακόμη και στην παρόξυνση του άσθματος με μηχανισμούς που μετέχουν τόσο στη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών όσο και στην έκκριση βλέννας.58 Τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών εκφράζουν ισχυρά το ΝΕΡ (ουδέτερη ενδοπεπτιδάση) που αποτελεί σημαντικό ένζυμο στην αποδόμηση πεπτιδίων με βρογχοσυσπαστική δράση, όπως οι ταχυκινίνες (ουσία Ρ και ταχυκινίνη Α), η βραδυκινίνη και η ενδοθηλίνη-1. Πολλοί παράγοντες που οδηγούν σε εξάρσεις άσθματος, μεταξύ των οποίων και τα οξειδωτικά, φαίνεται να ρυθμίζουν αρνητικά τη λειτουργία του επιθηλιακού ΝΕΡ.59

Ένας άλλος στόχος των ΕΡΟ ίσως είναι και το ΝΟ που είναι γνωστό οτι σε ασθματικούς μπορεί να είναι αυξημένο. Αν και ο ακριβής ρόλος του ΝΟ στο άσθμα δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί, η βρογχοδιαστολή που σχετίζεται με το ΝΟ είναι μειωμένη στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων και αυτή η διαταραχή ίσως σχετίζεται με την αντίδραση του ΝΟ με διάφορες ΕΡΟ.60 Φλεγμονώδη κύτταρα όπως ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και μακροφάγα, παράγουν ΕΡΟ αλλά και ΝΟ μέσω αυξημένης έκφρασης ενζύμων που συνθέτουν ΝΟ (iNOS). Το ΝΟ αντιδρά γρήγορα με ανιόν του υπεροξειδίου για να σχηματίσει το υπεροξυνιτρώδες, το οποίο μπορεί να προκαλέσει βρογχική υπεραντιδραστικότητα.56 Πιθανώς ο σχηματισμός του υπεροξυνιτρώδους να οδηγεί σε μείωση της διαθέσιμης ποσότητας ΝΟ για βρογχοδιαστολή στους λείους μυς. Δύο περιοχές όπου η παραγωγή ΝΟ είναι βασική είναι οι λείες μυϊκές ίνες και τα αγγεία. Για την «προστασία» του ΝΟ υπάρχουν δύο μηχανισμοί: 1) η μετατροπή του ΝΟ σε ένα πιο σταθερό μόριο όπως είναι η S-νιτροζογλουταθειόνη, η οποία προκύπτει από την αντίδραση του ΝΟ με το αντιοξειδωτικό γλουταθειόνη ή 2) η μείωση των τοπικών συγκεντρώσεων των ΕΡΟ με τη δράση υψηλής συγκέντρωσης αντιοξειδωτικών στον εξωκυττάριο χώρο. Για παράδειγμα, η εξωκυττάρια μορφή της υπεροξειδικής δισμουτάσης (EC-SOD) βρίσκεται σε αφθονία στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και των πνευμονικών αγγείων και ίσως αποτελεί μηχανισμό με τον οποίο διατηρείται η εκ του ΝΟ εξαρτώμενη βρογχοδιασταλτική και αγγειοδιασταλτική δράση, ενώ θεωρείται πιθανό οτι διατηρεί τη ευεργετική δράση του ΝΟ κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού stress.61,62

Πολλοί ερευνητές έχουν δείξει οτι η αύξηση των ΕΡΟ που παρατηρείται στο άσθμα σχετίζεται με βλάβη πολλών βασικών βιομορίων στον πνεύμονα. Αύξηση των ισοπροστανίων και του εθανίου στους αεραγωγούς,39,40 αλλά και των ισοπροστανίων στα ούρα,48 αποτελεί ένδειξη οτι το οξειδωτικό stress προκαλεί βλάβη των λιπιδίων της μεμβράνης τόσο των επιθηλιακών όσο και των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυξημένα επίπεδα νιτροτυροσίνης46 είναι ενδεικτικά βλάβης των πρωτεϊνών. Αν και οι συνέπειες της οξειδωτικής τροποποίησης των πρωτεϊνών δεν έχουν πλήρως μελετηθεί, αρκετοί ερευνητές έχουν δείξει μειωμένη δραστικότητα πρωτεϊνών, όπως ο αναστολέας της α1-πρωτεάσης.63

Η επίπτωση του οξειδωτκού stress μπορεί να ποικίλλει σε φυσιολογικούς πνεύμονες και σε πνεύμονες με προϋπάρχουσα αλλεργική φλεγμονή που προκλήθηκε από διαφορετικό βιοχημικό και κυτταρικό υπόστρωμα. Σε κάθε περίπτωση, κάποιες από τις δράσεις των ΕΡΟ με δυνητικό ρόλο στην ασθματική φλεγμονή και την αναδιαμόρφωση των αεραγωγών περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων όπως ο STAT και ο NF-kB,64-66 τροποποίηση του εξαρτώμενου από κορτικοειδή σήματος μεταγραφής,67 διέγερση της σύνθεσης φωσφολιπασών και εικοσανοειδών,68,69 επαγωγή αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών70,71 και τροποποίηση των μηχανισμών κυτταρικής μεταφοράς μεταβατικών ιόντων72 (Πίνακας 2).

ΣΧΕΣΗ EPO ΜΕ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Από τις δράσεις των ΕΡΟ που ήδη αναφέρθηκαν προκύπτει οτι, μεταξύ των άλλων, διαθέτουν και προ- φλεγμονώδη δράση. Έχει μάλιστα προταθεί η παρουσία θετικής ανάδρομης τροφοδότησης μεταξύ φλεγμονής και ΕΡΟ, η οποία διαιωνίζει τη βλάβη των αεραγωγών. Διάφορες κυτταροκίνες όπως ο TNF-a, ο επιδερμιδικός αυξητικός παράγοντας, ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών κ.α., οι οποίες ανιχνεύονται κατά τη διάρκεια της ασθματικής φλεγμονής, ενεργοποιούν διάφορες οξειδάσες οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν σε αυξημένη παραγωγή ΕΡΟ.73 Οι ΕΡΟ με τη σειρά τους μπορούν, είτε απ' ευθείας είτε μέσω σχηματισμού προϊόντων λιπιδικής υπεροξείδωσης όπως η ακρολεϊνη, η 4-υδροξυ-2-νονενάλη και τα ισοπροστάνια, να προάγουν τη φλεγμονώδη διαδικασία ενεργοποιώντας διάφορες κινάσες (π.χ. JNK, MAPK, p38) και μεταγραφικούς παράγοντες ευαίσθητους στο οξειδωτικό stress (π.χ. NF-kappaB και AP-1).

Πίνακας 2. Κυριότερες δράσεις ελευθέρων ριζών στο άσθμα
• Βρογχοσύσπαση & υπεραντιδραστικότητα
• Παραγωγή βλέννας
• Βλάβη επιθηλίου
• Ενεργοποίηση κυττάρων
• Μικροαγγειακή διαρροή
• Ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων
• Σύνθεση φωσφολιπασών και εικοσανοειδών

Πρόσφατα επίσης δεδομένα δείχνουν οτι ΕΡΟ και προφλεγμονώδεις παράγοντες μπορούν να τροποποιήσουν τη διαδικασία ακετυλίωσης/αποακετυλίωσης των ιστονών του πυρήνα, διευκολύνοντας τη σύνδεση μεταγραφικών παραγόντων με το DNA και προάγοντας με αυτό τον τρόπο τη προφλεγμονώδη έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων σε διάφορα κύτταρα των πνευμόνων.74 Επιπλέον, το οξειδωτικό stress μπορεί να μεταβάλει την ισορροπία μεταξύ γονιδίων που εκφράζουν προφλεγμονώδεις μεσολαβητές και γονιδίων που εκφράζουν αντιοξειδωτικά ένζυμα σε βάρος των δεύτερων και υπέρ των πρώτων.75 Με τη χρήση αναστολέων των ΕΡΟ, όπως για παράδειγμα της θειορεντοξίνης, διαγονιδιακών πειραματοζώων και μετρήσεων των ΕΡΟ που απελευθερώνονται στους αεραγωγούς, διαπιστώθηκε οτι το οξειδωτικό stress συμβάλλει τόσο στη έναρξη όσο και στην επιδείνωση της ασθματικής φλεγμονής.76 Τέλος, μία ακόμη έμμεση ένδειξη οτι το οξειδωτικό stress σχετίζεται με τη φλεγμονή είναι και η διαπίστωση οτι τα κορτικοειδή περιορίζουν τον σχηματισμό υπεροξειδίου του υδρογόνου, νιτροτυροσίνης και εθανίου.60 Φαίνεται οτι μόνον τα συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοειδή επηρεάζουν το οξειδωτικό stress, ενώ η δράση των εισπνεομένων δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινισθεί.9,21

Ιδιαίτερης σημασίας είναι το γεγονός οτι το οξειδωτικό stress, σε ορισμένες περιπτώσεις, σχετίζεται με τη βαρύτητα του άσθματος. Η αυξημένη παραγωγή Ο2 •- και ΟΗ• από κύτταρα του περιφερικού αίματος σε παιδιά με άσθμα βρέθηκε να σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου, όπως αυτή υπολογίσθηκε με βάση τη μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR).15 Aρνητική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ της ενεργότητας της υπεροξειδικής δισμουτάσης και της βαρύτητας της νόσου,17,77 αλλά και μεταξύ της αυξημένης παραγωγής Ο2•- από τα ουδετερόφιλα και της FEV1.12,76 Τέλος, κατά τη διάρκεια παρόξυνσης, η προοδευτική βελτίωση της FEV1 σχετίζεται θετικά με τη βελτίωση της ολικής αντιοξειδωτικής κατάστασης στον ορό.28

ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΣΘΜΑ

Είναι γνωστό οτι κατά τα τελευταία χρόνια η επίπτωση του άσθματος διεθνώς σημειώνει αύξηση και μάλιστα σε χώρες που έχουν υιοθετήσει τον δυτικό τρόπο ζωής, ενώ ανάλογη αύξηση παρατηρείται και στην επίπτωση της ατοπίας. Εκτός από γενετικούς και περιβαλλοντολογικούς παράγοντες, υπάρχει αυξημένος αριθμός ενδείξεων οτι και η μειωμένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών με τις τροφές συμβάλλει στην αύξηση αυτή. Έχει διατυπωθεί η άποψη οτι η μειωμένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών μειώνει την αντιοξειδωτική ικανότητα των κυττάρων και τα καθιστά περισσότερο ευάλωτα στο οξειδωτικό stress.78 Η κατανάλωση μήλων και κόκκινου κρασιού, γνωστού για την υψηλή περιεκτικότητα σε φλαβονοειδή με αντιοξειδωτική δράση, βρέθηκε να σχετίζεται αρνητικά με τη συχνότητα του άσθματος σε πληθυσμό του Νότιου Λονδίνου.79 Ανάλογα ευρήματα αναφέρονται και για το σελήνιο που είναι βασικό συστατικό της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης.20,21,80

Σε μελέτη που έγινε στις ΗΠΑ σε 7.505 παιδιά ηλικίας 4-16 ετών, η αυξημένη συγκέντρωση σεληνίου στον ορό σχετιζόταν με μείωση κατά 10-20% της συχνότητας του άσθματος.81 Στην ίδια μελέτη ανάλογα ήταν τα ευρήματα και για το β-καροτένιο και τη βιταμίνη C, σε αντίθεση με τη βιταμίνη Ε που είχε μικρή συσχέτιση. Η αυξημένη όμως πρόσληψη βιταμίνης Ε σχετίζεται με μειωμένες συγκεντρώσεις IgE στον ορό και με μειωμένη συχνότητα αλλεργικής ευαισθητοποίησης, ευρήματα που πιθανώς να έχουν ευνοϊκή επίδραση στην εμφάνιση τουλάχιστον του αλλεργικού άσθματος.82 Ανάλογα ευρήματα με τη βιταμίνη C αναφέρονται και για το μαγνήσιο, ειδικά σε σοβαρό άσθμα.83 Τόσο η μειωμένη πρόσληψη βιταμίνης C όσο και μαγγανίου (συστατικού της MnSOD, μιας ιδιαίτερης μορφής υπεροξειδικής δισμουτάσης), συνδυάστηκε με πέντε φορές αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας σε Βρετανικό πληθυσμό, οδηγώντας στην υπόθεση οτι η μειωμένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών με τη τροφή που έχει παρατηρηθεί τα τελευταία 25 χρόνια στην Αγγλία ίσως είναι μία αιτία για την αύξηση της συχνότητας του άσθματος στη χώρα αυτή.84 Παρ' όλα αυτά, ο ρόλος της βιταμίνης C στο άσθμα και την αλλεργία δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί.85

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ

Εφ' όσον οι ΕΡΟ και το οξειδωτικό stress συνυπάρχουν στο άσθμα, έχουν προταθεί δύο θεραπευτικές στρατηγικές για τη μείωση των επιπτώσεών τους και συγκεκριμένα η μείωση της έκθεσης σε ΕΡΟ και η ενίσχυση των αντιοξειδωτικών μηχανισμών. Σε ότι αφορά στο πρώτο, απαιτείται είτε μείωση στη μετανάστευση και ενεργοποίηση των φλεγμονωδών κυττάρων είτε μείωση/ αποφυγή έκθεσης σε ΕΡΟ που παράγονται και υπάρχουν στο περιβάλλον. Έχει βρεθεί οτι μειώνοντας την έκθεση σε οξειδωτικούς παράγοντες του περιβάλλοντος, όπως νιτρώδη και όζον, μειώνονται και οι ασθματικοί παροξυσμοί, μέσω εξασθένησης της δραστικότητας των φλεγμονωδών κυττάρων των αεραγωγών.86 Από την άλλη μεριά, η ενίσχυση των αντιοξειδωτικών μηχανισμών με πρόσληψη αντιοξειδωτικών μέσω της τροφής ίσως είναι ευεργετική.

Η βιταμίνη C φαίνεται να έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε ότι αφορά στην έκθεση σε ατμοσφαιρική ρύπανση,87 αλλά περιορισμένα αποτελέσματα στο άσθμα από άσκηση,88 σε αντίθεση με ένα άλλο φυσικό μη ενζυμικό αντιοξειδωτικό, το λυκοπένιο, το οποίο, όταν χορηγήθηκε από το στόμα σε δόση 30mg ημερησίως για μία εβδομάδα, είχε προστατευτικά αποτελέσματα ως προς την εμφάνιση άσθματος μετά από άσκηση.89 Η βιταμίνη Ε εμποδίζει το μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος μέσω της οδού της 5-λιποξυγενάσης και ίσως, με αυτό τον τρόπο, επηρεάζει την παραγωγή των λευκοτριενίων.90

Η Ν-ακετυλοκυστεϊνη, ανάλογο της γλουταθειόνης, δεν φάνηκε να βελτιώνει τη σπιρομέτρηση σε χορήγηση από το στόμα διαρκείας εννιά εβδομάδων.91 Νεώτερη μελέτη έδειξε οτι η χορήγησή της επι μία εβδομάδα σε πειραματόζωα μείωσε το οξειδωτικό stress μειώνοντας ταυτόχρονα την ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων και την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών.92 Ανάλογα ευρήματα τόσο για τη φλεγμονή όσο και για τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα έχουν αναφερθεί σε πρόσφατες μελέτες με τη χορήγηση παραγώγων της γλουταθειόνης σε μορφή αερολύματος.93,94 Mη ενζυμικά αντιοξειδωτικά όπως η οξυγονάση της αίμης και το α-λιποϊκό οξύ έχουν την ικανότητα, χορηγούμενα σε ινδικά χοιρίδια και ποντίκια, να μειώνουν την παραγωγή ΕΡΟ, τη φλεγμονή και την υπεραντιδραστικότητα.95,96

Σε πειραματικό επίπεδο έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί συνθετικά αντιοξειδωτικά. Το MOL 294, με ανασταλτική δράση στους μεταγραφικούς παράγοντες NF-kappaB και AP-1, χορηγούμενο ενδορρινικά σε ποντίκια μείωσε τη φλεγμονή, μειώνοντας τον αριθμό των ηωσινοφίλων, ουδετεροφίλων και λεμφοκυττάρων στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ενώ επιπλέον μείωσε την υπεραντιδραστικότητα στη μεταχολίνη.97 Ανάλογα ήταν τα ευρήματα και για το ΑΕΟL 10113, χαμηλού μοριακού βάρους αντιοξειδωτικό με δράση ανάλογη της υπεροξειδικής δισμουτάσης, χορηγούμενο ενδοτραχειακά,98 όπως και για ένα παρόμοιο μόριο με ανάλογη δράση.99 Συνθετική μορφή υπεροξειδικής δισμουτάσης έχει χορηγηθεί και σε κουνέλια με άσθμα στα οποία επιτεύχθηκε βελτίωση στην υπεραντιδραστικότητα, χωρίς όμως ιδιαίτερη επίπτωση στη φλεγμονή.100 Αντίθετα, παρατηρήθηκε βελτίωση στη φλεγμονή όταν χορηγήθηκε σε ευαισθητοποιημένα ινδικά χοιρίδια μετά από έκθεση σε αλλεργιογόνο.101 Παρά τα όποια θετικά αποτελέσματα, μία βασική αδυναμία των μελετών μέχρι σήμερα είναι η έλλειψη επαρκών αποδείξεων οτι η χρονική διάρκεια, οι δόσεις και ο συνδυασμός των χορηγηθέντων αντιοξειδωτικών υπήρξε αποτελεσμα- τικός in vivo.102-104

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Ο μεγάλος αριθμός μελετών που δείχνουν αυξημένη παραγωγή ΕΡΟ από τα φλεγμονώδη κύτταρα, σε συνδυασμό με διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών, είναι ενδεικτικός της παρουσίας οξειδωτικού stress στο άσθμα, στοιχείο συμβατό με τη φλεγμονώδη φύση του συγκεκριμένου νοσήματος. Το γεγονός αυτό μαζί με τη συσχέτιση με τη φλεγμονή και σε ορισμένες περιπτώσεις και με τη βαρύτητα του άσθματος, δείχνει οτι το οξειδωτικό stress δεν είναι απλώς ένα επιφαινόμενο αλλά αποτελεί τμήμα της παθογένειας και του παθοφυσιολογικού μηχανισμού στο άσθμα.

Αν ο ρόλος των ΕΡΟ είναι σημαντικός στο άσθμα, η ενίσχυση των αντιοξειδωτικών μηχανισμών αναμένεται να έχει ευεργετικά αποτελέσματα, εφ' όσον φαίνεται οτι οι θεραπείες που είναι σήμερα διαθέσιμες δεν επη- ρεάζουν σημαντικά αυτό το κομμάτι του παθογενετικού μηχανισμού.

Οι περισσότερες μελέτες αναφέρονται σε πειραματόζωα και, τα όποια αποτελέσματα σε ανθρώπους, είναι μέχρι στιγμής αμφιλεγόμενα. Προβλήματα που έχουν σχέση με τη βιοδιαθεσιμότητα των χορηγουμένων αντιοξειδωτικών, όπως για παράδειγμα η οδός χορήγησης (από το στόμα ή σε εισπνοές), η δόση και η διάρκεια χορήγησης είναι υπο διερεύνηση. Δεδομένου οτι ο αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί είναι πολύπλοκοι, η χορήγηση ενός μόνου αντιοξειδωτικού ίσως δεν είναι επαρκής για να αποκαταστήσει την ισορροπία. Δεδομένου επίσης οτι το άσθμα είναι μία χρόνια φλεγμονώδης και πολυπαραγοντική νόσος, η αντιμετώπισή του ίσως απαιτεί συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή στην οποία τα αντιοξειδωτικά, ενδεχομένως, διαδραματίζουν επικουρικό ρόλο. Το συνεχιζόμενο ενδιαφέρον των ερευνητών είναι αυτό το οποίο, στο απώτερο μέλλον, θα επιβεβαιώσει ή όχι τη συγκεκριμένη θεωρία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Haliwell B, Gutteridge JMC. Oxygen toxicity and reactive oxygen species. In: Haliwell B, Gutteridge JMC Free radicals in Biology and Medicine, Oxford: Oxford University Press, 1999:24-27.
  2. Kerr ME, Bender CM, Monti EJ. An introduction to oxygen free radicals. Heart Lung 1996; 25:200-9.
  3. Cheeseman KH, Slater TF. An introduction to free radical chemistry. In: Cheeseman KH, Slater TF eds. Free Radicals in Medicine, British Medical Buleetin, Vol. 49, Longman Singapore Publishers, 1993:481-93. von Sontag C. The Chemical Basis of Radiation Biology. Taylor & Francis, London.
  4. Bast A, Haenen GR, Delman CJ. Oxidants and antioxidants: state of the art. Am J Med 1991; 91(3C):3C-13S.
  5. Barnes PJ. Reactive oxygen species and airway inflammation. Free Radic Biol Med 1990; 9(5):195-207.
  6. Dworski R. Oxidant stress in asthma. Thorax 2000; 55: S51-S53.
  7. MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur J Pharmacol 2001; 429:195-207.
  8. Andreadis AA, Hazen SL, Comhair SA, Erzurum SC. Oxidative and nitrosative events in asthma. Free Radic Biol Med 2003; 35(3):213-25.
  9. Caramori G, Papi A. Oxidants and asthma. Thorax 2004; 59:170-3.
  10. Chanez P, Dent G, Yukawa T, Barnes PJ, Chung KF. Generation of oxygen free radicals from blood eosinophils from asthma patients after stimulation with PAF or phorbol ester. Eur Respir J 1990; 3:1002-1007.
  11. Sedwick JB, Geiger KM, Busse WW. Superoxide generation by hypodense eosinophils from patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 142:120-125.
  12. Kanazawa H, Kurihara N, Hirata K, Takeda T. The role of free radicals in airway obstruction in asthmatic patients. Chest 1991; 100:1319-22.
  13. Vachier I, Chanez P, Le Doucen C, Damon M, Descomps B, Godard P. Enhancement of reactive oxygen species formation in stable and unstable asthmatic patients. Eur Respir J 1994; 7:1585-1592.
  14. Majori M, Vachier I, Godard P, Farce M, Bousquet J, Chanez P. Superoxide anion production by monocytes of corticosteroid-treated asthmatic patients. Eur Respir J 1998; 11:133-8.
  15. Shanmugasundaram KR, Kumar SS, Rajajee S. Excessive free radical generation in the blood of children suffering from asthma. Clin Chim Acta 2001; 305:107-14.
  16. Nadeem A, Chhabra SK, Masood A, Raj HG. Increased oxidative stress and altered levels of antioxidants in asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:72-8.
  17. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. Lipid peroxidation as determined by plasma isoprostanes is related to disease severity in mild asthma. Lipids 2000; 35(9):967-74.
  18. Vural H, Uzun K, Uz E, Cigli A, Akyol O. Concentrations of copper, zinc and various elements in serum of patients with bronchial asthma. J Trace Elem Med Biol 2000; 14:88-91.
  19. Qujeq D, Hidari B, Bijani K, Shiredl H. Glutathione peroxidase activity and serum selenium concentration in intrinsic asthmatic patients. Clin Chem Lab Med 2003; 41:200-2.
  20. Misso NL, Powers KA, Gillon RL, Stewart GA, Thompson PJ. Reduced platelet glutathione peroxidase activity and serum selenium concentration in atopic asthmatic patients. Clin Exp Allergy 1996; 26:838-47.
  21. Fenech AG, Ellul-Micallef R. Selenium, glutathione peroxidase and superoxide dismutase in maltese asthmatic patients: effect of glucocorticoid administration. Pulm Pharmacol Ther 1998; 11:301-8.
  22. Nural H, Uzun K. Serum and red blood cell antioxidant status in patients with bronchial asthma. Can Respir J 2000; 7(6):476-80.
  23. Ford ES, Mannino DM, Redd SC. Serum antioxidant concentrations among U.S. adults with self reported asthma. J Asthma 2004; 41(2):179-87.
  24. Mak JC, Leung HC, Ho SP, Law WK, Tsang KW, Ip MS, Chan-Yeung M. Systemic oxidative and antioxidative status in Chinese patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 114(2):260-4.
  25. Powell C, Nash A, Powers H, Primhak R. Antioxidants status in asthma. Pediatr Pulmonol 1994; 18:34-38.
  26. Plaza V, Prat J, Rosellό J, Ballester E, ramis I, Mullol J, Gelpi E, Vives-Corrons J, Picado C. In vitro release of arachidonic acid metabolites, glutathione peroxidase, and oxygen-free radicals from platelets of asthmatic patients with and without aspirin intolerance. Thorax 1995; 50:490-496.
  27. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:055-060.
  28. Katsoulis K, Kontakiotis T, Leonardopoulos A, Kotsovili I, Legakis N, Patakas D. Serum total antioxidant status in severe exacerbation of asthma: correlation with the severity of the disease. J Asthma 2003; 40:847-854.
  29. Konqerud J, Crissman K, Hatch G, Alexis N. Ascorbic acid is decreased in induced sputum in mild asthmatics. Inhal Toxicol 2003; 15(2):101-9.
  30. Beier J, Beech KM, Semmier D, Beike N, Buhl R. Increased concentrations of glutathione in induced sputum of patients with mild or moderate allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92(4):459-63.
  31. De-Raeve HR, Thunnissen FB, Kaneko FT, Guo FH, Lewis M, Kavuru MS, Secic M, Thomassen MJ, Erzurum SC. Decreased Cu, Zn-SOD activity in asthmatic airway epithelium: correction by inhaled corticosteroids in vivo. Am J Physiol 1997; 227:148-54.
  32. Comhair SA, Xu W, Chosh S, Thunnissen F, Almasan A, Calhoun W, et al. Superoxide dismutase inactivation in pathophysiology of asthmatic airway remodeling and reactivity. Am J Pathol 2005; 166:663-674.
  33. Smith LJ, Shamsuddin M, Sporn PH, Denenberg M, Anderson J. Reduced superoxide dismutase in lung cells of patients with asthma. Free Radic Biol Med 1997; 22(7):1301-7.
  34. Schock BC, Young IS, Brown V, Fitch PS, Shields MD, Ennis M. Antioxidants and oxidative stress in BAL fluid of atopic asthmatic children. Pediatric Res 2000; 53(3):375-81.
  35. Kelly FJ, Mudway I, Blomberg A, Frew A, Sandstram T. Altered lung antioxidant status in patients with mild asthma. Lancet 1999; 354(9177):482-3.
  36. Smith LJ, Houston M, Anderson J. Increased levels of glutathione in bronchoalveolar lavage fluid from patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1461-1464.
  37. Zanconato S, Scollo M, Zaramella C, Landi L, Zacchello F, Baraldi E. Exhaled carbon monoxide levels after a course of oral prednisone in children with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol 2002; 109(3):440-5.
  38. Horvath I, Donnelly LE, Kiss A, Paredi P, Kharitonov DA, Barnes PJ. Raised levels of exhaled carbon monoxide are associated with an increased expression of heme oxygenase-1 in airway macrophages in asthma: a new marker of oxidative stress. Thorax 1998; 53(8):668-72.
  39. Paredi P, Kharitonov S, Barnes PJ. Elevation of exhaled ethane concentration in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1450-4.
  40. Baraldi E, Ghiro L, Piovan V, Carraro S, Ciabattoni G, Barnes PJ, Montuschi P. Increased exhaled 8-isoprostane in childhood asthma. Chest 2003; 124(1):25-31.
  41. Zanconato S, Carraro S, Corradi M, Alivoni R, Pasquale MF, Paicentini G, Zacchelo F, Baraldi E. Leukotrienes and 8-isoprostane in exhaled breath condensate of children with stable and unstable asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(2):257-63.
  42. Baraldi E, Carraro S, Allivoni R, Pesci A, Ghiro L, Badini A, Piacentini G, Zacchello I, Zanconato S. Cysteinyl leukotrienes and 8-isoprostane in exhaled breath condensate of children with asthma exacerbations. Thorax 2003; 58(6):505-9.
  43. Corradi M, Folesani G, Andreoli R, Manini P, Bodini A, Piacentini G, Carraro S, Zanconato S, Baraldi E. Aldehydes and glutathione in exhaled breath condensate of children with asthma exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(3):395-9.
  44. Antczak A, Montuschi P, Kharitonov S, Gorski P, Barnes PJ. Increased exhaled cysteinyl-leukotrienes and 8-isoprostane in aspirin induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(3):301-6.
  45. Ganas K, Loukides S, Papatheodorou G, Panagou P, kalogeropoulos N. Total nitrite/nitrate in expired breath condensate of patients with asthma. Respir Med 2001; 95(8):649-54.
  46. Hanazawa T, Kharitonov S, Barnes PJ. Increased nitrotyrosine in exhaled breath condensate of patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1273-8.
  47. Loukides S, Bouros D, Papatheodorou G, Panagou P, Siafakas N. The relationships among hydrogen peroxide in expired breath condensate, airway inflammation, and asthma severity. Chest 2002; 121:338-346.
  48. Dworski R, Roberts LJ, Murray JJ, Morrow JD, Hartert TV, Sheller JR. Assessment of oxidant stress in allergic asthma by measureme
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE