Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης – 4: Επαναστατική θεραπεία ή ακριβή θεοφυλλίνη;
H Φωσφοδιεστεράση 4 (PDE4) είναι ένα από τα κύρια υδρολυτικά ένζυμα που απενεργοποιούν το κυκλικό AMP στα φλεγμονώδη και ανοσορρυθμιστικά κύτταρα. Η ευρύτητα των φλεγμονωδών μηχανισμών, που βρίσκονται υπό τον έλεγχο της PDE4, την καθιστά ελκυστικό στόχο για μια νέα θεραπευτική παρέμβαση που θα βασίζεται στην αναστολή της. Οι αναστολείς της PDE4 παρουσιάζουν σε in vitro και in vivo μελέτες ευρεία αντι- φλεγμονώδη δραστηριότητα που περιλαμβάνει καταστολή φλεγ- μονωδών κυττάρων, μείωση της μικροαγγειακής διαπερατότητας, καταστολή της απελευθέρωσης κυτταροκινών και χημειοκινών από φλεγμονώδη κύτταρα, μείωση της παραγωγής οξειδωτικών μορίων καθώς και της έκφρασης των μορίων προσκόλλησης. Επιπρόσθε- τα, μέσω της κατασταλτικής τους δράσης στα CD4+ T-κύτταρα και στα δενδριτικά κύτταρα, θεωρούνται ως ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες. Οι κύριοι αναστολείς PDE4 είναι το cilomilast και το roflumilast με το τελευταίο να θεωρείται πιο εκλεκτικό και με μεγαλύτερο θεραπευτικό εύρος. Παρά όμως τα παραπάνω in vitro και in vivo θετικά ευρήματα, η πλειοψηφία των κλινικών μελετών τόσο στο άσθμα όσο και στη ΧΑΠ, δεν παρουσιάζει ισχυρή απόδει- ξη κλινικής αποτελεσματικότητας. Η ασφάλεια και ανεκτικότητα του φαρμάκου είναι ανώτερη προκειμένου περί του roflumilast, με κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες διάρροια, ναυτία και κοιλιακό άλγος. Η αξιολόγηση των μέχρι σήμερα κλινικών μελετών οδηγεί σε έντονο σκεπτικισμό σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Μελλοντικές, καλύτερα τεκμηριωμένες μελέτες, θα καθορίσουν αν οι αναστολείς PDE4 εκπροσωπούν μια ακριβή θεοφυλλίνη ή ένα αποτελεσματικό νέο αντιφλεγμονώδες φάρμακο. Πνεύμων 2006, 19(4):303-310.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το Άσθμα και η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι φλεγμονώδεις παθήσεις των αεραγωγών με διαφορετικό παθοφυσιολογικό υπόστρωμα και διαφορετική ανταπόκριση σε θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η αποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων κορτικοειδών (ICS), ως πρωταρχική αντιφλεγμονώδης θεραπεία, είναι τεκμηριωμένη στο βρογχικό άσθμα ενώ αντίθετα, η ύπαρξη ανάλογης δραστικότητας θεραπείας στη ΧΑΠ παραμένει αναπάντητη.1,2 Εξακολουθεί ωστόσο να υπάρχει η ανάγκη, και στις δύο παθήσεις, της ύπαρξης θεραπευτικών παραγόντων που θα παρεμβαίνουν στη φλεγμονή αποτελεσματικά με σκοπό, στο μεν άσθμα να δράσουν συμπληρωματικά των ICS, στη δε ΧΑΠ να μπορέσουν να παρέμβουν αποτελεσματικά στην παθοφυσιολογία της νόσου, αναστέλλοντας παράλληλα την εξέλιξή της.

Εδώ και πολλά χρόνια, ένας από αυτούς τους παράγοντες είναι η θεοφυλλίνη, ένας μη εκλεκτικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης. Θεωρείται οτι, πέραν της βρογχοδιασταλτικής της ιδιότητας, μπορεί να παρουσιάζει ήπια αντιφλεγμονώδη δράση σε μικρότερα θεραπευτικά επίπεδα της βρογχοδιασταλτικής της δράσης, τόσο στο άσθμα όσο και στη ΧΑΠ.3 Τελευταία μάλιστα υποστηρίζεται οτι μπορεί να καταστείλει τη μεταγραφή γονιδίων φλεγμονής μέσω της αποακετυλιώσης της ιστόνης, γεγονός που θα ενισχύσει τη δράση των ICS.4 Η χορήγησή της όμως εξακολουθεί να προβληματίζει, αφενός μεν λόγω αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα και αφετέρου λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών της.

ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΡΑΣΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΟΥΣ

Τα κυκλικά νουκλεοτίδια cAMP και cGMP αποτελούν δευτερογενείς ενδοκυττάριους διαβιβαστές και αυξάνουν τη συγκέντρωσή τους στο κυτταρόπλασμα σαν απάντηση σε ποικιλία ερεθισμάτων (ορμόνες, νευροδιαβιβαστές, φάρμακα). Μόλις ενεργοποιηθούν, ενώνονται και ενεργοποιούν τα ένζυμα στόχους όπως την πρωτεϊνική κινάση Α και G, τα οποία με τη σειρά τους φωσφορυλιώνουν τα κατάλληλα υποστρώματα, ρυθμίζοντας έτσι σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες.5 Και τα δύο συμμετέχουν μέσω της ενεργοποίησής τους στη διαδικασία της χάλασης των λείων μυϊκών ινών, ενώ το cAMP επιπρόσθετα συμμετέχει στη ρύθμιση της υπερπλασίας/υπερτροφίας αυτών.6

Οι φωσφοδιεστεράσες αποτελούν ομάδα ενζύμων που δρουν απενεργοποιώντας τα κυκλικά νουκλεοτίδια cAMP και cGMP. Η απενεργοποίηση των κυκλικών νουκλεοτιδίων από τις φωσφοδιεστεράσες, με υδρόλυση του 3'-φωσφοδιεστερικού δεσμού που περιέχουν, μετατρέποντάς τα στο αντίστοιχο μη ενεργό 5'-μονοφωσφορικο νουκλεοτίδιο, επιφέρει και τη μείωση της δραστηριότητας των πρωτεϊνικών κινασών1,3 και κατ' επέκταση την αναστολή των δραστηριοτήτων τους. Αυτό επιδρά στη φλεγμονή των αεραγωγών μέσω παραγωγής κυτταροκινών, πολλαπλασιασμού και χημειοταξίας κυττάρων και απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών.6

Μέχρι στιγμής έχουν απομονωθεί 11 οικογένειες της φωσφοδιεστεράσης, οι οποίες χαρακτηρίζονται από τους Αραβικούς αριθμούς 1 έως 11 και διαφέρουν μεταξύ τους στην αλληλουχία, την ειδικότητα του υποστρώματος, τον απαιτούμενο συμπαράγοντα δράσης και την αναστολή από ποικίλους παράγοντες.7 Η ομάδα της φωσφοδιεστεράσης-4 έχει βρεθεί οτι έχει τη μεγαλύτερη χημική συγγένεια με το cAMP σε σύγκριση με τι άλλες ομάδες.8 Ο τύπος 4 βρίσκεται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και επικρατεί σε πολλά φλεγμονώδη κύτταρα.9 Είναι λοιπόν σημαντικό να εξετάσει κανείς αν η αναστολή της συγκεκριμένης ομάδας έχει και ουσιαστική επίδραση στην παθοφυσιολογία των αποφρακτικών νοσημάτων των αεραγωγών.7

Η φωσφοδιεστεράση-4 (PDE4) έχει δύο υποτύπους: τη μορφή PDE4H, η οποία εκφράζεται στο ΚΝΣ και τη μορφή PDE4L, η οποία σχετίζεται με φλεγμονώδη δραστηριότητα. Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης- 4 αποτελούν μία ομάδα φαρμακολογικά διαφορετικών ενζύμων που κωδικοποιούνται από 4 τουλάχιστον διαφορετικά γονίδια (PPDE4 A, B, C, D). Δρουν αυξάνοντας την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του cΑΜΡ, γεγονός που επιδρά στη δραστηριότητα ποικίλων φλεγμονωδών και βοηθητικών κυττάρων όπως επιθηλιακά, δενδριτικά, ηωσινόφιλα, μακροφάγα κύτταρα, μαστοκύτταρα, μονοκύτταρα, βασεοφιλα, ουδετερόφιλα, Τ και Β λεμφοκύτταρα.3 Ο ειδικός παλαιός αναστολέας της PDE4 rolipram έχει μεγαλύτερη ειδικότητα για την PDE4H μορφή, ενώ οι νεώτεροι αναστολείς roflumilast και cilomilast έχουν μικρότερη για το PDE4H και μεγαλύτερη για το PDE4L γεγονός που τους προσδίδει μεγαλύτερη ειδικότητα και μεγαλύτερο θεραπευτικό εύρος.

Τελευταία η προσοχή έχει εστιαστεί στους υποτύπους των υποδοχέων της φωσφοδιεστεράσης-4. Ο υποτύπος PDE4B είναι ο κύριος υποδοχέας που μεσολαβεί στην αντιφλεγμονώδη διαδικασία, ενώ ο υποτύπος PDE4D μεσολαβεί στην πρόκληση μιας ανεπιθύμητης ενέργειας και συγκεκριμένα, της ναυτίας. Το cilomilast είναι 10 φορές πιο εκλεκτικό για τον PDE4D ενώ το roflumilast και ο κύριος μεταβολίτης του (Ν-οξείδιο) δεν παρουσιάζουν διάκριση μεταξύ των υποτύπων των υποδοχέων, γεγονός το οποίο εξηγεί γιατί το πρώτο είναι λιγότερο καλά ανεκτό.7

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Το cilomilast απορροφάται ταχέως με την per os χορήγηση με χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης (tmax) περίπου 1 ώρα, 96% βιοδιαθεσιμότητα και χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 7 ώρες, ενώ δεν επηρεάζεται από την ηλικία ή το φαγητό. Κατά τον μεταβολισμό του, ποσοστό 1% του φαρμάκου παραμένει αναλλοίωτο. Υπάρχει μικρή πιθανότητα αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα γιατί το μεταβολικό μονοπάτι του cilomilast δεν περιλαμβάνει τα ένζυμα του κυττοχρώματος Ρ450.10 Έτσι, σε σταθερή κατάσταση, η χορήγηση 15 mg cilomilast δύο φορές ημερησίως δεν έχει σημαντικές επιδράσεις στη δράση της βαρφαρίνης11 ή της δακτυλίτιδας.12 Επίσης το κάπνισμα δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική του, σε αντίθεση με τη θεοφυλλίνη, στην οποία παρατηρείται αυξημένη κάθαρση στους καπνιστές.3

Το roflumilast και ο μεταβολίτης του Ν-οξείδιο παρουσιάζουν tmax στις 1 - 5 ώρες και 12 ώρες αντίστοιχα, χρόνους ημίσειας ζωής 10 ώρες και 20 ώρες αντίστοιχα και 80% βιοδιαθεσιμότητα με την per os χορήγηση. Δεν επηρεάζεται από τη λήψη φαγητού ή το κάπνισμα, δεν παρατηρείται αλληλεπίδραση με την ερυθρομυκίνη ή τη βαρφαρίνη και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.13 Επιπρόσθετα, δεν αλληλεπιδρά με την εισπνεόμενη σαλβουταμόλη14 και βουδεσονίδη.15

Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν δημοσιευμένα στοιχεία για τη φαρμακοκινητική των cilomilast και roflumilast στη χρόνια πνευμονική καρδία και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καταστάσεις που μειώνουν την κάθαρση της θεοφυλλίνης και συνυπάρχουν αρκετά συχνά με τη ΧΑΠ.

ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PDE4

Η αντιφλεγμονώδης και ανοσορυθμιστική δράση των αναστολέων PDE4 έχει ερευνηθεί κυρίως in vitro και σε πειραματόζωα in vivo. Συγκρίνοντας in vitro και in vivo τους μέχρι στιγμής κυκλοφορούντες αναστολείς της PDE4, το roflumilast και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του (Ν-οξείδιο) φαίνεται να υπερέχει σε σχέση με το cilomilast και το rolipram στην ανοσορρυθμιστική δράση του στα κύτταρα της φλεγμονής (μονοκύτταρα, CD4+ T-λεμφοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα) καθώς και στην αποτελεσματικότητά του στους 2 κύριους κυτταρικούς πληθυσμούς που χαρακτηρίζουν το άσθμα και τη ΧΑΠ (ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα).

Οι αναστολείς της PDE4 καταστέλλουν αρκετές από τις δράσεις των ουδετεροφίλων, όπως την αποκοκκίωσή τους, την παραγωγή ανιόντος υπεροξειδίου, την απελευθέρωση ιντερλευκίνης-8, τη φαγοκύτωση, την έκφραση των μορίων προσκόλλησης, τη χημειοταξία και επιβίωσή τους καθώς και την παραγωγή μεσολαβητών φλεγμονής.8

Υπάρχουν αρκετές μελέτες που υποστηρίζουν οτι η κυτταροτοξική δράση των ηωσινοφίλων μειώνεται με τους αναστολείς της PDE4, με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή των ενεργών ριζών οξυγόνου. Επιπρόσθετα, αναστέλλεται η επαγόμενη μέσω της LTB4 έκκριση θρομβοξάνης, η έκκριση της μείζονος βασικής πρωτεΐνης (ΜΒΡ), της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης (ECP), του παράγοντα 5 του συμπληρώματος, του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και της επαγόμενης νευροτοξίνης (EDN).6,8

Η δράση των αναστολέων της PDE4 στα μαστοκύτταρα εξαρτάται από τον ιστό από τον οποίο απομονώνονται τα κύτταρα. Έτσι, στα μαστοκύτταρα του μυελού των οστών, το rolipram εμποδίζει την απελευθέρωση των λευκοτριενίων, ενώ η δράση του στην απελευθέρωση της IgE από τα μαστοκύτταρα του πνεύμονα είναι μικρή.8 Στα βασεόφιλα του περιφερικού αίματος το rolipram αναστέλλει την έκκριση μεσολαβητών (ισταμίνη, κυστεϊνικά λευκοτριένια).8

Σε in vivo μελέτη σε πειραματόζωα, η χορήγηση roflumilast με το μεταβολίτη του Ν- οξείδιο, συγκρινόμενα με εικονικό φάρμακο, μείωσαν την ηωσινοφιλική διήθηση στο πλαίσιο της πρώιμης και της όψιμης αντίδρασης των αεραγωγών μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο. Ανάλογη μελέτη έδειξε οτι το roflumilast και ο μεταβολίτης του Ν- οξείδιο μπορούν να ρυθμίσουν την απελευθέρωση νευροπεπτιδίων από το άκρο των αισθητικών νευρώνων γεγονός που σημαίνει πιθανή παρέμβαση σε επίπεδο νευρογενούς φλεγμονής στο άσθμα.8 Επίσης, οι αναστολείς της PDE4 καταστέλλουν την απελευθέρωση από τα Τ-λεμφοκύτταρα της ιντερλευκίνης-2 που αποτελεί σημαντικό ενεργοποιητή του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι αναστολείς της PDE4 καταστέλλουν τόσο την Th1 όσο και την Th2 αντίδραση με μεγαλύτερη δράση στην Th1 αντίδραση.4,16 Λιγότερα είναι γνωστά όσον αφορά στη δράση των αναστολέων της PDE4 στα Β-λεμφοκύτταρα, αν και πρόσφατες μελέτες δείχνουν οτι η αναστολή της IgE πραγματοποιείται μέσω της δράσης τους στα μονοκύτταρα.8

Τόσο στο άσθμα όσο και στη ΧΑΠ, σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία παίζουν τα ενδοθηλιακά και τα επιθηλιακά κύτταρα. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα δρουν ως φραγμός που εμποδίζει τα φλεγμονώδη κύτταρα και τις πρωτείνες του πλάσματος να διεισδύσουν από τη μικροκυκλοφορία στους ιστούς. Με την επίδραση του φλεγμονώδους ερεθίσματος αυξάνει η διαπερατότητα και η προσκόλληση των μορίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα γεγονός που αντιστρέφεται με τη δράση των αναστολέων της PDE4. Τα επιθηλιακά κύτταρα με τη σειρά τους, εκτός του οτι προστατεύουν από το εξωτερικό περιβάλλον, δρουν και ως πηγή προφλεγμονωδών πρωτεϊνών, όπως παραγωγή χημειοτακτικών χημειοκινών, GM-CSF και ιντερλευκίνη-5. Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικές θετικές ενδείξεις για τη δράση των αναστολέων της PDE4 στην απελευθέρωση των κυτταροκινών από τα επιθηλιακά κύτταρα. Αντίθετα φαίνεται οτι ασκούν κυτταροπροστατευτική δράση.8

Οι αναστολείς της PDE4 μειώνουν την παραγωγή ενεργών ριζών οξυγόνου καθώς και την παραγωγή του παράγοντα TNF-a, με άγνωστο μέχρι στιγμής μηχανισμό. Πιθανώς η αυξημένη απελευθέρωση της αντιφλεγμονώδους κυτταροκίνης ιντερλευκίνη-10 από τα μονοκύτταρα, με τη δράση των αναστολέων της PDE4, λειτουργεί ως παράγοντας καταστολής της παραγωγής του TNF-a.8

Επίσης, κοινό παθολογικό χαρακτηριστικό που συμβάλλει στην αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα, τόσο στο άσθμα όσο και στη ΧΑΠ, είναι η υπερέκκριση βλέννης λόγω της αυξημένης δραστηριότητας του αντίστοιχου γονιδίου MUC5AC. Οι αναστολείς της PDE4 μειώνουν αποτελεσματικά την έκφραση του γονιδίου στο επιθήλιο των αεραγωγών, άρα και την παραγωγή βλέννης.17

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PDE4

Οι in vitro μελέτες για τη δράση των αναστολέων της PDE4 σε μεμονωμένα κύτταρα υποεκτιμούν τη δράση τους δεδομένου της in vivo παρουσίας ενδογενών ενεργοποιητών της αδενυλικής κυκλάσης (π.χ. κατεχολαμίνες, PGE2) που αλληλεπιδρούν μαζί τους. Από πειράματα σε ζώα διαπιστώθηκε οτι η κυκλοφορούσα επινεφρίνη, ύστερα από πρόκληση με αντιγόνο, δρα συνεργικά με τους αναστολείς της PDE4 στην αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων.18 Επίσης, οι ενδογενείς κατεχολαμίνες αυξάνουν τη συγκέντρωση του cAMP στο πλάσμα, ενισχύοντας την ικανότητα των αναστολέων της PDE4 να μειώσουν την επαγόμενη από το αραχιδονικό οξύ φλεγμονή.19

Ένας ακόμη σημαντικός παράγοντας είναι η πλειοτροπική δράση των αναστολέων της PDE4 στη φλεγμονώδη διαδικασία. Παράδειγμα της πλειοτροπικής αυτής δράσης είναι τα ηωσινόφιλα, στα οποία καταστέλλουν την απελευθέρωση χημειοτακτικών παραγόντων, αναστέλλουν άμεσα τη χημειοταξία, μειώνουν την προσκόλληση στα ενδοθηλιακά κύτταρα, αναστέλλουν την έκκριση της IL-5 και την εν μέσω ηωσινοφίλων γένεση και απελευθέρωση μεσολαβητών και κυτταροτοξικών παραγόντων.6

ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΑΠ

Πιστεύουμε οτι τα κλινικά αποτελέσματα δεν αντιστοιχούν στα θετικά ευρήματα των in vitro μελετών. Η πλειονότητα των μελετών έχουν παρουσιασθεί σε συνέδρια αλλά δεν έχουν δημοσιευθεί ως πλήρεις εργασίες. Δύο δημοσιευμένες κλινικές μελέτες δείχνουν υπεροχή των αναστολέων PDE4 στη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας, ποιότητας ζωής και στον αριθμό των παροξύνσεων, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.20,21 Το χαρακτηριστικό και των δύο μελετών είναι οι διαφορές στη στατιστική ανάλυση, όπου παρατηρείται μία σαφής υπεροχή στη βελτίωση της ποιότητας ζωής σε σχέση με τις άλλες παραμέτρους. Στο άρθρο σύνταξης που συνοδεύει τη δεύτερη από αυτές22 τονίζεται οτι αυτό οφείλεται αφ' ενός στο μικρό χρόνο αξιολόγησης (6 μήνες) και αφ' ετέρου στη θεωρία οτι, εξ αιτίας του συστηματικού χαρακτήρα, οι PDE4 αναστολείς προσεγγίζουν καλύτερα τους περιφερικούς αεραγωγούς και επομένως, οι αναμενόμενες αλλαγές στην FEV1 θα ήταν λιγότερο σημαντικές από αυτές των στατικών όγκων.

Για τη διερεύνηση της αντιφλεγμονώδους δραστηριότητας του cilomilast πραγματοποιήθηκε συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με ΧΑΠ που έλαβαν είτε το φάρμακο είτε ένα εικονικό φάρμακο. Αξιολογήθηκαν η αναπνευστική λειτουργία, ο κυτταρικός πληθυσμός και οι μεσολαβητές σε προκλητή απόχρεμψη και βρογχικές βιοψίες. Το cilomilast δεν είχε επίδραση στην FEV1, στη συγκέντρωση των ουδετεροφίλων και των μακροφάγων στα πτύελα ούτε και στη συγκέντρωση της ουδετεροφιλικής ελαστάσης ή της ιντερλευκίνης-8 στο υπερκείμενο των πτυέλων. Αντίθετα, στις βρογχικές βιοψίες διαπιστώθηκε σημαντική μείωση στα CD8-Τ λεμφοκύτταρα και στα CD68+ λεμφοκύτταρα καθώς και στην υποεπιθηλιακή έκφραση των ουδετερόφιλων.23 Το ερώτημα που παραμένει είναι ποιά βελτίωση στην υποκείμενη φλεγμονώδη διεργασία αντιστοιχεί στην αντίστοιχη κλινική βελτίωση της νόσου.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΣΘΜΑ

Σε γενικές γραμμές, τα κλινικά αποτελέσματα των αναστολέων PDE4 στο βρογχικό άσθμα δεν είναι ενθαρρυντικά, παρά τα επιμέρους θετικά ευρήματα κυρίως στο τομέα της προστασίας μετά από εισπνοή αλλεργιογόνου και του άσθματος μετά από άσκηση.

Σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε roflumilast και στη συνέχεια έγινε δοκιμασία πρόκλησης με αλλεργιογόνο, παρατηρήθηκε μείωση τόσο της πρώιμης όσο και της όψιμης ασθματικής αντίδρασης σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο βαθμός καταστολής της όψιμης ασθματικής αντίδρασης ήταν δοσοεξαρτώμενος.24 Υπάρχουν επίσης στοιχεία οτι το roflumilast και το cilomilast έχουν προστατευτική δράση στο άσθμα το προκαλούμενο από την άσκηση. Έτσι, σε μελέτη ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με εικονικό φάρμακο ή roflumilast 500μg ημερησίως για 4 βδομάδες, το ποσοστό ελέγχου της πτώσης της FEV1 μετά την άσκηση ήταν 14% τη μέρα 1, 24% τη μέρα 14 και 41% τη μέρα 28, με την τελευταία τιμή να παρουσιάζει στατιστική σημαντικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στην ίδια μελέτη, η συγκέντρωση του TNF-a στο ορό ως δείκτης δραστηριότητας των φλεγμονωδών κυττάρων μειώθηκε κατά 21% ύστερα από χορήγηση roflumilast και παρέμεινε σταθερή ύστερα από χορήγηση εικονικού φαρμάκου25.

Η αξιολόγηση βραχυχρόνιων/μακροχρόνιων παρατηρήσεων της επίδρασης του cilomilast στην αναπνευστική λειτουργία υπήρξε μη ικανοποιητική. Στη μέγιστη δόση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, το cilomilast δεν βελτίωσε στατιστικά σημαντικά τη FEV1.26

Τα ευρήματα για το roflumilast στο άσθμα είναι περισσότερο ενθαρρυντικά λόγω της μεγαλύτερης ειδικότητάς του. Η αύξηση της FEV1 ήταν στατιστικά σημαντική στις διάφορες μελέτες ασθενών σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η αύξηση ήταν μεγαλύτερη με την αύξηση της χορηγούμενης δόσης (τα 500μg υπερτερούν των 100μg). Το roflumilast οδήγησε επίσης σε σημαντική δοσοεξαρτώμενη βελτίωση τόσο της πρωινής όσο και της απογευματινής PEFR με το χαρακτηριστικό της άμεσης κλινικής ανταπόκρισης.27

Σε μελέτη, στην οποία συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του με χαμηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοστερο- ειδούς, παρατηρήθηκαν ανάλογες βελτιώσεις σε κλινικό και λειτουργικό επίπεδο. Το βασικό μειονέκτημα των μέχρι τώρα μελετών αφορά στο σχεδιασμό τους, μιας και δεν έχει χρησιμοποιηθεί μεθοδολογία τυχαιοποιημένης διπλής τυφλής μελέτης.28

Εξακολουθεί να προβληματίζει η συγκριτική αξιολόγηση των εκλεκτικών αναστολέων της PDE4 ή του συνδυασμού των αναστολέων PDE3/4 όσον αφορά στην αποτελεσματικότητά τους στη βρογχοδιαστολή.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-4 εμφανίζουν κάποιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις, ειδικά με την από του στόματος χορήγηση, γεγονός που είναι αναμενόμενο δεδομένης της ευρείας κατανομής της φωσφοδιεστεράσης-4 στο σώμα.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι η ναυτία και ο εμετός. Οι αναστολείς της PDE4 αυξάνουν την έκκριση οξέος από τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου γεγονός το οποίο ευθύνεται για τις γαστρεντερικές διαταραχές που αναφέρονται στην κλινική πράξη. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες αποτελούν η αυχεναλγία και το άλγος ράχης.

Παρ' όλο που, από τοξικολογικές μελέτες σε ποντίκια, υπάρχουν αναφορές για ισχαιμική κολίτιδα σε μεγάλες δόσεις συγκεκριμένων αναστολέων PDE4, δεν υπάρχουν έως σήμερα δημοσιευμένα ανάλογα στοιχεία με τη χρήση των roflumilast και cilomilast στις συγκεκριμένες δόσεις και χρειάζεται επαγρύπνηση για τους ασθενείς που εμφανίζουν επίμονο κοιλιακό άλγος και διάρροια.7,8

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων της PDE4 στους ασθενείς με ΧΑΠ ήταν ήπιες έως μέτριες σε ένταση και αυτοπεριοριζόμενες με ή χωρίς διακοπή της θεραπείας. Οι συχνότερα αναφερόμενες ήταν ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, απώλεια βάρους και ζάλη.20,21

Όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες του roflumilast στους ασθενείς με άσθμα, οι συχνότερες παρατηρήθηκαν στη δόση των 500μg και ήταν κεφαλαλγία, διάρροια, ναυτία και κοιλιακό άλγος. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν πρώιμες και δοσοπεριοριζόμενες γι' αυτό και, στις μακροχρόνιες μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης τους ήταν μειωμένη.27

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ-ΣΧΟΛΙΑ

Στους ασθενείς με ήπιο και μέτριο άσθμα (ταξινόμηση κατά GINA) οι μέχρι σήμερα μελέτες δεν είχαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να καθοριστούν οι δράσεις των αναστολέων της PDE4 σε σημαντικές κλινικές παραμέτρους που μπορεί να αντιπροσωπεύουν καλύτερα την υποκείμενη φλεγμονώδη διαδικασία, όπως οι παροξύνσεις και η υποκείμενη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Παρόμοιες μελέτες θα χρειαστούν για να συγκρίνουν τους αναστολείς της PDE4 με τη δράση των εισπνεόμενων στεροειδών (ICS). Επίσης, στο μέτριο προς σοβαρό άσθμα, πρέπει να διευκρινιστεί ο ρόλος των αναστολέων της PDE4 ως συμπληρωματική θεραπεία με σκοπό τη μείωση υψηλών δόσεων ICS καθώς και η αποτελεσματικότητά τους σε σύγκριση με συμπληρωματικές θεραπείες όπως οι β2-διεγέρτες μακράς δράσης και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των λευκοτριενίων.

Στη ΧΑΠ απαιτούνται περαιτέρω έρευνες προς την κατεύθυνση της επίδρασης τους στη απώλεια αναπνευστικής λειτουργίας με το χρόνο καθώς και στη θνητότητα από τη νόσο. Θα πρέπει επίσης να συγκριθούν με άλλες θεραπείες, όπως τα μακράς δράσης αντιχολινεργικά φάρμακα και το συνδυασμό ICS και β2-διεγερτών μακράς δράσης. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα, τόσο στο άσθμα όσο και στη ΧΑΠ , η χρήση των αναστολέων της PDE4 να βελτιώνουν τη δράση των β2 διεγερτών μακράς δράσης μέσω της αύξησης του ενδοκυττάριου cAMP, άρα και της ενεργοποίησης της αδενυλικής κυκλάσης κι έτσι να δρουν συνεργικά ή ακόμα να ενεργοποιούν σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι η θεοφυλλίνη την αναστολή της αποακετυλίωσης της ιστόνης, άρα και τη διαδικασία μεταφοράς φλεγμονωδών παραγόντων. Η πρόσφατη in vivo μελέτη που δείχνει αποτελεσματικότητα του roflumilast στην αναστολή και εξέλιξη εμφυσήματος, αν και ελπιδοφόρα, θα πρέπει να έχει και κλινική τεκμηρίωση.29

Τα επόμενα χρόνια πρέπει να απαντηθούν σημαντικές ερωτήσεις για το δυνητικό ρόλο αυτών των φαρμάκων ως από του στόματος μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη θεραπεία για το άσθμα και τη ΧΑΠ. Ίσως θα πρέπει να κατευθυνθούμε σε μικρότερα μόρια με ευρύτερη ειδικότητα στο επίπεδο της φωσφοδιεστεράσης. Καταστολή PDE4 και PDE1, PDE3, PDE5 ή PDE7 θα μπορούσε να θεωρηθεί πιο ιδανική στη θεραπευτική αντιφλεγμονώδη προσέγγιση. Ανεξάρτητα όμως από αυτά, οι κλινικοί θα πρέπει να γνωρίζουν αν οι αναστολείς της PDE4 είναι αποτελεσματική παρέμβαση ή απλά μία ακριβή θεοφυλλίνη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Global strategy for asthma management and prevention: National Institutes of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH Publication No. 02-3659, 2005 update.
  2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, April 2001; Update of the Management Sections, GOLD website (www. goldcopd.com). Date updated: July 2005.
  3. Barnes PJ. Theophylline: new perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:813-818.
  4. Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock IM, Barnes PJ. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages. JEM 2004; 200(5):689-695.
  5. Τρακατέλλης Α. Βιοχημεία, 1994. Τόμος Α΄: μέρος 2, σελ. 330-333.
  6. Torhy TJ. Phosphodiesterase isozymes: molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:351-370.
  7. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2005; 365:167-175.
  8. Souness JE, Aldous D, Sargent C. Immunosuppressive and antiinflammatory effects of cyclic AMP phosphodiesterase (PDE) type 4 inhibitors. Immunopharmakology 2000; 47:127-162.
  9. Gibson JG, Geddes DM, Costabel U, Sterk PJ, Corrin B. Πνευμονολογία, 2004. Τόμος 2, σελ. 1367-1377.
  10. Zussman BD, Benincosa LJ, Webber DM, et al. An overview of the pharmacokinetics of cilomilast (Ariflo), a new, orally active phosphodiesterase 4 inhibitor, in healthy young and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2001; 41:950-958.
  11. Kelly J, Murdoch RD, Clark Dj, Webber DM, Fuder H. Warfarin pharmacodynamics unaffected by cilomilast. Pharmacotherapy 2001; 35:1535-1539.
  12. Zussman BD, Kelly J, Murdoch RD, Clark Dj, Schubert C, Collie H. Cilomilast: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions with digoxin. Clin Ther 2001; 23:921-931.
  13. Manegold A, Hauns B, David M, Zech K, Bethke T, Wurst W. Pharmacokinetic characteristics of roflumilast administered in gradually increasing doses of 500mcg to 1000mcg are dose linear in healthy subjects. Eur Respir J 2002; 20(suppl 38):108S.
  14. Weimar C, Bethke T, Wetphal K, Zech K, Siegmund W, Wurst W. Roflumilast and its active metabolite, roflumilast N-oxide do not interact with inhaled salbutamol. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A594.
  15. Hunnemeyer A, Bethke M, David M, Wetphal K, Siegmund W, Wurst W. No interaction of roflumilast and its active metabolite, roflumilast N-oxide with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: A595.
  16. Hidi R, Timmermans S, Liu E, Schudt C, Dent G, Holgate ST, Djucanovits R. Phosphodiesterase and cyclic adenosine monophosphate-dependent inhibition of T-lymphocyte chemotaxis. Eur Respir J 2000; 15:342- 349.
  17. Mata M, Sarria B, Buenestado A, Cartijo J, Cerda M, Morcillo EJ. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells. Thorax 2005; 60:144-152.
  18. Underwood DC, Matthews JK, Osborn RR, Bochnowicz S, Torphy TJ. The influence of endogenous catecholamines on the inhibitory effects of rolipram against early-phase and late-phase response to antigen in the guinea-pig. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:210-219.
  19. Griswold DE, Webb EF, Breton J, White JR, Marshall PJ, Torphy TJ. Effect of the selective phosphodiesterase type IV inhibitor, rolipram on the fluid and cellular phases of the inflammatory response. Inflammation 1993; 17:333-334.
  20. Rabe FK, Bateman ED, O' Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke DT. Roflumilast- an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:563-571.
  21. Rennard SI, Schachter N, Strek M, Rickard K, Amit O. Cilomilast for COPD. Results of a 6-month, placebo controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest 2006; 129:56-66.
  22. Celli B. COPD, inflammation and its modulation by phosphodiesterase 4 inhibitors. Chest 2006; 129(editorial): 5-6.
  23. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu Y, Zhu J, Parker D, matin D, Majumdar S, Vignola AM, Kroegel C, Morell F, Hansel TT, Rennard SI, Compton C, Amit O, Tat T, Edelson J, Pavord ID, Rabe KF, Barnes NC, Jeffery PK. Anti-inflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:976-982.
  24. Van Schalkwyk EM, van Heerden K, Bredenbroker D, et al. Dose dependent inhibitory effect of roflumilast, new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor on allergen induced early and late asthmatic reaction. Eur Respir J 2002; 20(suppl 38):110S.
  25. Timmer W, Leclerc V, Birraux G, Neuhauser M, Hatzelmann A, Bethke T, Wurst W. The new phosphodiesterase 4 inhibitor Roflumilast is efficacious in exercise- induced Asthma and leads to suppression of LPS-stimulated TNF-a Ex vivo. J Clin Pharmacol 2002; 42:297-303.
  26. Compton CH, Duggan M, Cedar E, et al. Ariflo efficacy in a 12-month study of patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:A505.
  27. Leichtl S, Schmid-Wirlitch C, Brendenbroker D, Rathgeb F, Wurst W. Roflumilast, a new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor is effective in the treatment of asthma. Eur Respir J 2002; 20(suppl 38):303S.
  28. Albrecht A, Leichtl S, Bredenbroker D, Bethke T, Wurst W. A new orally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, with beclomethasone propionate in asthma control. Eur Respir J 2002; 20(suppl 38):304S.
  29. Martorana PA, Beume R, Lucattelli M, Wollin L, Lungarella G. Roflumilast Fully Prevents Emphysema in Mice Chronically Exposed to Cigarette Smoke. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:248-253.
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE