Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Πνευμονική υπέρταση: σύγχρονη φυσιοπαθολογική και θεραπευτική προσέγγιση
Η Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ) χαρακτηρίζεται από αύξηση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας που προκαλείται από παθολογικά αυξημένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις ως αποτέλεσμα πνευμονικής αγγειακής αναδόμησης (remodeling) και αγγειοσύσπασης. Το κύριο παθολογανατομικό εύρημα της ΠΑΥ είναι η υπερτροφία όλων των χιτώνων των πνευμονικών αρτηριών και η «πλεξοειδής βλάβη» (plexiform lesion). Κατά την ανάπτυξη ΠΑΥ, προκύπτουν σημαντικές αλλοιώσεις στο ενδοθήλιο των προτριχοειδικών πνευμονικών αγγείων, όπως η μείωση των επιπέδων της συνθάσης της προστακυκλίνης, με συνοδό μείωση της τελευταίας και η αυξημένη σύνθεση της θρομβοξάνης και της ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1). Η πτώση των επιπέδων του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και της προστακυκλίνης (PGI2) και η αύξηση της θρομβοξάνης και της ET-1 προάγουν την αγγειοσύσπαση και τον πολλαπλασιασμό υποπληθυσμών λείων μυϊκών κυττάρων και ινοβλαστών από τον μέσο και εξωτερικό χιτώνα των αγγείων αντίστοιχα. Στη λίστα των πιθανών ερεθισμάτων που πυροδοτούν τις αλλοιώσεις αυτές περιλαμβάνονται οι γενετικές μεταλλάξεις, το shear stress (η βλάβη δηλαδή που προκαλείται λόγω αυξημένης ροής παράλληλης με την επιφάνεια του αγγείου), μηχανισμοί αυτοανοσίας, η φλεγμονή, φάρμακα και οι ιοί. Σήμερα διαθέτουμε τρεις κατηγορίες εξειδικευμένων φαρμάκων για την καταπολέμηση της ΠΑΥ: τα προστανοειδή, τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης και τους αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης- 5. Σημασία έχει και η βασική υποστηρικτική αγωγή με οξυγόνο και αντιπηκτικά, ενώ θα πρέπει να τονισθεί οτι πνευμονική υπέρταση, λόγω αριστερής καρδιακής νόσου, δεν χρήζει αγωγής με ειδικά φάρμακα, εκτός εάν επιμένει για ικανό χρόνο μετά την αντιμετώπιση του καρδιακού αιτίου. Η συνεχιζόμενη έρευνα και κατανόηση της φύσης των βλαβών στην πνευμονική υπέρταση αναμένεται να βοηθήσει σημαντικά στη θεραπευτική αντιμετώπιση της καταστρεπτικής αυτής διαταραχής. Πνεύμων 2006, 19(4):290-302.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η Πνευμονική Υπέρταση χαρακτηρίζεται από αύξηση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας άνω των 25mmHg σε ηρεμία και των 30mmHg σε άσκηση, με την προϋπόθεση οτι η μέση πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών και η τελοδιαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας της καρδιάς είναι μικρότερες από 15mmHg.1 Στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ), η αύξηση της πίεσης προκαλείται από παθολογικά αυξημένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις, που είναι αποτέλεσμα πνευμονικής αγγειακής αναδόμησης (remodeling) και αγγειοσύσπασης. Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (Π.Ο.Υ), σε συνέδριο που διοργανώθηκε στη Βενετία το 2003, υιοθέτησε την τρέχουσα ονοματολογία και κατάταξη της πνευμονικής υπέρτασης, ταξινομώντας την σε 5 μεγάλες κατηγορίες, ανάλογα με τα υπάρχοντα παθοφυσιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά. (Πίνακας 1).2,3 Πρέπει να τονισθεί ότι η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση είναι σπάνια νόσος. Σε ανεπτυγμένες χώρες διαγιγνώσκονται περί τα 1-5 περιστατικά ιδιοπαθούς (ΙΠΑΥ) και οικογενούς ΠΑΥ/ εκατομμύριο κατοίκων ετησίως. Σε αυτές τις χώρες, η ύπαρξη αριστερής καρδιακής νόσου είναι η κύρια αιτία δημιουργίας πνευμονικής υπέρτασης.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Το κύριο παθολογανατομικό εύρημα της ΠΑΥ είναι η σημαντική απόφραξη που παρατηρείται στις πνευμονικές αρτηρίες «αντίστασης», αποτέλεσμα του πολλαπλασιασμού ενδοθηλιακών κυττάρων και λείων μυϊκών ινών και της υπερτροφίας-πάχυνσης όλων των αγγειακών χιτώνων (Εικόνα 1). Ειδικό παθολογανατομικό εύρημα αποτελεί η «πλεξοειδής βλάβη» (plexiform lesion), που δημιουργείται από εστιακό πολλαπλασιασμό ενδοθηλιακών διαύλων και προσομοιάζει με εντοπισμένο ενδοθηλιακό «όγκο» (Εικόνα 2). Όλες οι ανωτέρω αλλοιώσεις τυπικά απαντώνται στις ομάδες 1.1, 1.2 και 1.3 του Πίνακα 1.

ΦΥΣΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Τα βασικά ιστοπαθολογικά ευρήματα της πνευμονικής υπέρτασης περιλαμβάνουν την υπερτροφία του μέσου χιτώνα (λείες μυϊκές ίνες) και του εξωτερικού χιτώνα Εικόνα 1. Ιστολογικό παρασκεύασμα ενός πνευμονικού αρτηριολίου μεσαίου μεγέθους από ασθενή με πνευμονική υπέρταση. Καταδεικνύεται η υπερτροφία/υπερπλασία όλων των χιτώνων του αγγειακού τοιχώματος. Τα βέλη αναδεικνύουν το ενδοθήλιο και οι αστερίσκοι τον υπερτροφικό μέσο χιτώνα. (Κατόπιν αδείας από το περιοδικό Chest 2005; 128:558S-564S). (ινοβλάστες) των αγγείων της πνευμονικής κυκλοφορίας με επέκταση των λείων μυϊκών ινών σε περιφερικότερα αγγεία τα οποία υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν φέρουν μυϊκό χιτώνα.4 Σε αυτά τα μεγάλου και μεσαίου μεγέθους προτριχοειδικά αγγεία έχουν διαπιστωθεί σημαντικές διαταραχές στη λειτουργία του ενδοθηλίου.5 Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το πνευμονικό ενδοθήλιο επάγει τη ρευστότητα του αίματος, ενώ υπό συνθήκες ενεργοποίησης ή βλάβης επάγει τη δημιουργία προθρομβωτικού μικροπεριβάλλοντος. Πιο αναλυτικά, τα ενδοθηλιακά κύτταρα χάνουν την ιδιότητα του φραγμού και κατά συνέπεια εκθέτουν τα υποκείμενα κύτταρα του τοιχώματος των αγγείων σε μιτογόνες ουσίες της κυκλοφορίας.6 Όπως ήδη αναφέρθηκε, στη σοβαρή πνευμονική υπέρταση, η βασική βλάβη που ανιχνεύεται στα περιφερικά αγγεία είναι μία αποφρακτικού και αγγειοϋπερπλαστικού τύπου αλλοίωση (η πλεξοειδής βλάβη).

Εικόνα 1. Ιστολογικό παρασκεύασμα ενός πνευμονικού
αρτηριολίου μεσαίου μεγέθους από ασθενή με πνευμονική
υπέρταση. Καταδεικνύεται η υπερτροφία/υπερπλασία όλων
των χιτώνων του αγγειακού τοιχώματος. Τα βέλη αναδει-
κνύουν το ενδοθήλιο και οι αστερίσκοι τον υπερτροφικό
μέσο χιτώνα. (Κατόπιν αδείας από το περιοδικό Chest 2005;
128:558S-564S).

Η αλλοίωση αυτή διαπιστώνεται σε αγγεία διαμέτρου 25μm περίπου, συχνότερα στο διχασμό αυτών, και μπορεί να επεκταθεί σε μεγαλύτερου μεγέθους προτριχοειδικά αρτηριόλια.7-9 Τα κύτταρα στις βλάβες αυτές πιστεύεται οτι είναι ενδοθηλιακής προέλευσης. Παρόλα αυτά έχουν χάσει την ιδιότητα να διατάσσονται σε ένα μονό στρώμα, διαταράσσοντας με τον τρόπο αυτό τη βατότητα του αγγείου και έχουν χαρακτήρες κυττάρων ανθεκτικών στην απόπτωση.10 Όλες οι προσπάθειες να υποστρέψουν οι συγκεκριμένες αλλοιώσεις έχουν μέχρι σήμερα αποτύχει.

Ενδοθηλιακή μεταβολική δυσλειτουργία

Η διαρκώς αυξανόμενη επίγνωση του σημαντικού ρόλου των ενδοθηλιακών κυττάρων στη δημιουργία της πνευμονικής υπέρτασης έχει οδηγήσει στην αναζήτηση των ερεθισμάτων που ελέγχουν τον φαινότυπο και τη λειτουργία τους. Το πνευμονικό ενδοθήλιο παράγει και αποκαθαίρει από την κυκλοφορία αγγειοδραστικές ουσίες, η εξισορροπούμενη δράση των οποίων διατηρεί τη φυσιολογική ομοιοστασία τόσο στην πνευμονική, όσο και στη συστηματική κυκλοφορία. Μεταξύ άλλων παράγει τις αγγειοδιασταλτικές ουσίες προστακυκλίνη (PGI2) και μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) που έχουν επιπλέον αντιαιμοπεταλιακή και αντιϋπερπλαστική δράση. Κύριες αγγειοσυσπαστικές ουσίες είναι η αγγειοτενσίνη ΙΙ, η θρομβοξάνη και η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1). Η ΕΤ-1 δρα μέσω δύο υποδοχέων, των ΕΤΑ και ΕΤΒ. Ο πρώτος βρίσκεται κυρίως στις λείες μυϊκές ίνες και επάγει αγγειοσύσπαση. Ο δεύτερος βρίσκεται κυρίως στο ίδιο το ενδοθηλιακό κύτταρο και κατά μείζονα λόγο επάγει παροδική αγγειοδιαστολή, ενώ είναι υπεύθυνος και για την κάθαρση της κυκλοφορούσας ΕΤ-1 από την πνευμονική κυκλοφορία. Η ΕΤ-1, πέραν της αγγειοσύσπασης, προκαλεί υπερτροφία των συστατικών του αγγειακού τοιχώματος, επάγει δε την ίνωση και τη φλεγμονή.

Υπάρχουν ενδείξεις φαινοτυπικής ενδοθηλιακής ετερογένειας στο πνευμονικό αγγειακό δίκτυο, συμπεριλαμβανομένων και των αρτηριακών και μικρών προ-τριχοειδικών τμημάτων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης.11,12 Παραδείγματος χάρη, φαίνεται οτι το ενδοθήλιο των πνευμονικών αρτηριών εκφράζει περισσότερη ενδοθηλιακή συνθάση του μονοδειδίου του αζώτου (eNOS) και κατά συνέπεια περισσότερο ΝΟ από το ενδοθήλιο των τριχοειδών, γεγονός που αντανακλά τη σπουδαιότητα του NO στη διατήρηση χαμηλού αγγειακού τόνου.13,14 Έχει αποδειχτεί οτι η μειωμένη παραγωγή eNOS αυξάνει την αντιδραστικότητα του αγγειακού δικτύου και τον κίνδυνο για ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης, ενώ αντίθετα η υπερέκφραση της eNOS προστατεύει από την ανάπτυξη υποξικής πνευμονικής υπέρτασης.15,16

Εικόνα 2. Ιστολογικά παρασκευάσματα πλεξοειδών βλαβών που αποφράσσουν πλήρως τον αυλό αγγείων από ασθενείς με βαριά ΠΑΥ. Οι κεφαλές των βελών καταδεικνύουν τα επιθηλιακά κύτταρα, ενώ το μεγάλο βέλος δεξιά αναδεικνύει ένα σημείο στο τοίχωμα του αγγείου όπου τα επιθηλιακά κύτταρα φαίνεται να έχουν χάσει την επαφή με αυτό και αναπτύσσονται εντός του αυλού. (Κατόπιν αδείας από το περιοδικό Chest 2005; 128:558S-564S).

Μία άλλη πολύ σημαντική μεταβολική αλλοίωση του πνευμονικού ενδοθηλίου στην πνευμονική υπέρταση είναι η μείωση των επιπέδων της συνθάσης της προστακυκλίνης με συνοδό μείωση της τελευταίας, και η αυξημένη σύνθεση της θρομβοξάνης και της ΕΤ-1.17-19 Η πτώση των επιπέδων του ΝΟ και της PGI2 και η αύξηση της θρομβοξάνης και της ET-1 προάγουν την αγγειοσύσπαση και τον πολλαπλασιασμό υποπληθυσμών λείων μυϊκών κυττάρων και ινοβλαστών από τον μέσο και εξωτερικό χιτώνα των αγγείων αντίστοιχα. Το γεγονός αυτό υποβοηθάται από την κατάργηση του φραγμού των ενδοθηλιακών κυττάρων που επιτρέπει την πρόσβαση των διαφόρων παραγόντων ανάπτυξης από την κυκλοφορία στο τοίχωμα του αγγείου.6

Πίνακας 1. Διαγνωστική ταξινόμηση της Πνευμονικής υπέρ-
τασης (World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension,
Venice 2003)
1. Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
1.1 Ιδιοπαθής
1.2 Οικογενής
1.3 Σχετιζόμενη με:
(α) Αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα
(β) Συγγενή βραχυκυκλώματα (shunts) από τη συστη-
ματική προς την πνευμονική κυκλοφορία
(γ) Πυλαία υπέρταση
(δ) Λοίμωξη με HIV
(ε) Φάρμακα (κυρίως ανορεξιογόνα)/Τοξίνες
(στ) Άλλα (θυρεοειδική νόσος, κληρονομική αιμορρα-
γική τηλεαγγειεκτασία, νόσος Gaucher, κ.α.)
1.4 Σχετιζόμενη με σημαντική φλεβική ή τριχοειδική
συμμετοχή
(α) Φλεβοαποφρακτική νόσος
(β) Τριχοειδική αιμαγγειωμάτωση
1.5 Εμμένουσα πνευμονική υπέρταση του νεογνού
2. Πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με αριστερή καρδι-
ακή νόσο
2.1 Νόσος των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων
2.2 Νόσος της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας
3. Πνευμονική υπέρταση που συνδέεται με παθήσεις του
αναπνευστικού συστήματος και/ή υποξαιμία
3.1 Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια
3.2 Διάμεση πνευμονοπάθεια
3.3 Σύνδρομο άπνοιας στον ύπνο
3.4 Παθήσεις με κυψελιδικό υποαερισμό
3.5 Χρόνια παραμονή σε μεγάλο υψόμετρο
3.6 Διαταραχές της ανάπτυξης
4. Πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε χρόνια θρομβωτική
ή εμβολική νόσο
4.1 Θρομβοεμβολική απόφραξη εγγύς πνευμονικών αρ-
τηριών
4.2 Θρομβοεμβολική απόφραξη περιφερικών πνευμονι-
κών αρτηριών
4.3 Μη-θρομβωτική πνευμονική εμβολή (όγκος, παράσιτα,
ξένο σώμα)
5. Διάφορα αίτια
Σαρκοείδωση, ιστιοκύτωση Χ, λεμφαγγειωμάτωση, πίεση
εκ των έξω πνευμονικών αγγείων (ίνωση του μεσοθωρα-
κίου, λεμφαδενοπάθεια, όγκοι)

Διαταραχές ενδοθηλιακού φραγμού

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των πνευμονικών αρτηριών και των μικρότερων κλάδων της πνευμονικής κυκλοφορίας διαθέτουν διαφορετικές ιδιότητες για τη δημιουργία φραγμού που εξαρτώνται κυρίως από τη μοριακή τους ανατομία και τις πρωτεΐνες σύνδεσης που διαθέτουν.20-22 Έτσι, στη φυσιολογική πνευμονική κυκλοφορία, έχει αποδειχτεί οτι η διήθηση υγρού είναι 28 φορές μεγαλύτερη στο αρτηριακό σκέλος και 56 φορές μεγαλύτερη στο φλεβικό σκέλος σε σχέση με τη μικροκυκλοφορία. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών φαίνεται οτι διαθέτουν περισσότερα μόρια καντερίνης (cadherin) και μορίων προσκόλλησης των ενεργοποιημένων λευκοκυττάρων, αντανακλώντας έτσι τον σημαντικό ρόλο που μπορεί να διαδραματίζουν στην κυτταρο-κυτταρική αναγνώριση και τη σταθερότητα των συνδέσεων σε αυτά τα τμήματα της πνευμονικής κυκλοφορίας.23,24 Στην πνευμονική υπέρταση παρατηρείται αυξημένη ροή (flux) υγρού κατά μήκος του ενδοθηλίου χωρίς τη συνοδό ανάπτυξη παρεγχυματικού ή κυψελιδικού οιδήματος. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στη διαφορετική συμπεριφορά των ενδοθηλιακών κυττάρων των πνευμονικών αρτηριών και τριχοειδών, τα κυκλοφορούντα μόρια της φλεγμονής και τους αυξητικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των πνευμονικών αρτηριών έρχονται σε επαφή με μεικτό φλεβικό αίμα και υπέρκεινται μιας πεπαχυσμένης βασικής μεμβράνης που τα συνδέει με διάφορα κύτταρα του μέσου χιτώνα. Αντίθετα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών αγγείων έρχονται σε επαφή με τα αέρια του αρτηριακού αίματος και υπέρκεινται ενός πολύ λεπτού πρωτεϊνικού στρώματος που συνδέεται με τα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι.25 Μελέτες δείχνουν οτι, σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση, το χημικό μικροπεριβάλλον μπορεί να αυξήσει τη διαπερατότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων των πνευμονικών αρτηριών χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδικών ενδοθηλιακών κυττάρων με αποτέλεσμα να μην προκύπτει διάμεσο και κυψελιδικό οίδημα.11,20 Το όριο μεταξύ εξωκυψελιδικών και κυψελιδικών ενδοθηλιακών κυττάρων έχει βρεθεί να εντοπίζεται σε αγγεία διαμέτρου 25μm περίπου. Τυπικά και υπό κανονικές συνθήκες, αγγεία αυτού του μεγέθους διαθέτουν φτωχό μυϊκό χιτώνα αλλά στην πνευμονική υπέρταση αποκτούν όλο και περισσότερα μυϊκά κύτταρα. Εκτεταμένες μελέτες έχουν αποδείξει οτι οι πλεξοειδείς αλλοιώσεις αναπτύσσονται σε αυτό το σημείο του αγγειακού δικτύου και οτι άρχονται από κάποιο είδος ενδοθηλιακού κυττάρου.26 Κατά πάσα πιθανότητα πρόκειται για ενδοθηλιακά κύτταρα που προέρχονται από τη μικροκυκλοφορία και αναπτύσσονται πολύ γρηγορότερα από τα αντίστοιχα κύτταρα αρτηριακής προέλευσης.25

Η ΙΠΑΥ είναι ένα προ-τριχοειδικό φαινόμενο, αν και δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί γιατί συμβαίνει αυτό. Εντούτοις, η κατανόηση της διαφορετικότητας της συμπεριφοράς των ενδοθηλιακών κυττάρων στα επιμέρους τμήματα της πνευμονικής κυκλοφορίας μπορεί να ερμηνεύσει μερικώς γιατί μία νόσος αναπτύσσεται σε ειδικό τμήμα της πνευμονικής κυκλοφορίας.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Γενετικές μελέτες έχουν ενοχοποιήσει τον υποδοχέα 2 της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών (bone morphogenetic protein receptor 2) για την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. Φυσιολογική ενεργοποίηση του υποδοχέα αυτού επάγει σήματα που αναστέλλουν την υπερπλασία, ιδιαίτερα των πνευμονικών λείων μυϊκών ινών. Μέχρι στιγμής έχουν εντοπισθεί περισσότερες από 40 μεταλλάξεις που οδηγούν όλες σε απώλεια της προαναφερθείσας αναστολής της κυτταρικής υπερπλασίας. Υπάρχουν ενδείξεις οτι υφίστανται μεταλλάξεις και σε άλλα γονίδια που επιπρόσθετα επάγουν την εμφάνιση της νόσου.27 Η δυσλειτουργία του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα-β (transforming growth factor-β) και της κινάσης Ι που προσομοιάζει με τον υποδοχέα της ακτιβίνης (activin receptor-like kinase I) θεωρούνται καθοριστικές στην ανάπτυξη της κληρονομικής αιμορραγικής τηλεαγγειεκτασίας και της πνευμονικής υπέρτασης.5 Ιδιαίτερα η κινάση του υποδοχέα της ακτιβίνης εκφράζεται στο αρτηριακό τμήμα της πνευμονικής κυκλοφορίας κατά την ανάπτυξη, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει κατά ένα μέρος γιατί η κυτταρική προσαρμογή δεν επεκτείνεται στο τριχοειδικό σκέλος της κυκλοφορίας.28,29 Στοιχεία ενισχυτικά υπέρ του γεγονότος οτι η πνευμονική υπέρταση είναι μία αγγειοϋπερπλαστική νόσος αποτελούν οι μεταλλάξεις στον υποδοχέα ΙΙ του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα και η απώλεια του γονιδίου καταστολής των όγκων (tumor suppressor gene) και του PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ) στους ασθενείς με σοβαρού βαθμού πνευμονική υπέρταση.30 Το μόριο PPAR-γ έχει γνωστές αντιϋπερπλαστικές, αντιαποπτωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και αναστέλλει την αγγειογένεση.31 Άλλοι δείκτες σοβαρής αγγειοϋπερπλαστικής δραστηριότητας στις πλεξοειδείς βλάβες των ασθενών με σοβαρή πνευμονική υπέρταση περιλαμβάνουν την έκφραση της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης σουρβιβίνης (survivin),32 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF),33 του υποδοχέα του VEGF,33 της αγγειοποιητίνης 1,34 της 5-λιποξυγενάσης,35 του παράγοντα ενεργοποίησης της 5-λιποξυγενάσης,35 της ΕΤ-1,19 των γονιδίων HOX,36 και του παράγοντα RANTES (regulated upon expression, normal T-cell expressed and secreted).37

ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Σχετικά με την παθογένεια της ΠΑΥ, ένα βασικό ερώτημα που πρέπει να απαντηθεί είναι, τί ενεργοποιεί την υπερπλασία και τον πολλαπλασιασμό ενός φαινοτυπικά παθολογικού ενδοθηλιακού κυττάρου. Στη λίστα των πιθανών ερεθισμάτων περιλαμβάνονται οι γενετικές μεταλλάξεις (π.χ. BMPR2), το shear stress (η βλάβη δηλαδή που προκαλείται λόγω αυξημένης ροής παράλληλης με την επιφάνεια του αγγείου), μηχανισμοί αυτοανοσίας (π.χ. στις νόσους του συνδετικού ιστού), η φλεγμονή, φάρμακα και οι ιοί. Σε ό,τι αφορά στον τελευταίο παράγοντα, τρεις ιοί έχουν ενοχοποιηθεί στην ανάπτυξη σοβαρής πνευμονικής υπέρτασης: ο ιός HIV, της ηπατίτιδας Β και του σαρκώματος Kaposi ή αλλιώς HHV-8 (human herpes virus-8). Αν και υπάρχει σαφής σχέση HIV λοίμωξης και ανάπτυξης πνευμονικής υπέρτασης, ο ιός HIV δεν έχει ανιχνευτεί στους πνεύμονες ασθενών με πνευμονική υπέρταση. Το γεγονός αυτό ενισχύει την άποψη οτι η λοίμωξη παίζει έμμεσο ρόλο, μέσω επαγωγής κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων.38 Η πνευμονική υπέρταση αποτελεί ακόμα σοβαρή επιπλοκή της χρόνιας ηπατικής νόσου, χωρίς να έχει διευκρινιστεί ο ρόλος της πυλαίας υπέρτασης ή της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή του συνδυασμού και των δύο παραγόντων. Έχει αποδειχτεί οτι ο ιός της ηπατίτιδας Β προάγει την αγγειογένεση μέσω σταθεροποίησης του παράγοντα 1α της υποξίας (hypoxia-inducible factor 1α).39 Ο παράγοντας αυτός μεσολαβεί στη μεταγραφή του γονιδίου του VEGF. Η υπερέκφρασή του σχετίζεται με αγγειογένεση και ανάπτυξη όγκων.40

Σε ό,τι αφορά στον ιό HHV-8, αυτός έχει απομονωθεί πρόσφατα σε πνεύμονες ασθενών με πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση.41 Πρόκειται για έναν γ-ερπητοϊό που προκαλεί σάρκωμα Kaposi, Β-λεμφώματα σε HIV ασθενείς και ενοχοποιείται για το 50% περίπου των περιπτώσεων της νόσου του Castleman.42,43 Στην πνευμονική υπέρταση, η λοίμωξη από HHV-8 θεωρείται οτι πυροδοτεί τη μονοκλωνική ανάπτυξη των κυττάρων στις πλεξοειδείς αλλοιώσεις παράλληλα με άλλους μηχανισμούς που διαδραματίζουν ρόλο στην αλληλουχία των γεγονότων που οδηγούν στη βλάβη αυτή.44

ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ


Παθολογική λειτουργία των διαύλων καλίου στις λείες μυϊκές ίνες μπορεί να οδηγήσει σε αγγειοσύσπαση και αναστολή της απόπτωσης με συνέπεια μη ελεγχόμενο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αγγειακή αναδόμηση.45 Παθολογικός μεταβολισμός της σεροτονίνης και γενετικοί πολυμορφισμοί του συστήματος μεταφοράς της φαίνεται οτι αποτελούν τον μηχανισμό δημιουργίας ΠΑΥ μετά λήψη ανορεξιογόνων φαρμάκων (παραγώγων της αμφεταμίνης).46 Συγγενείς καρδιοαγγειακές ανωμαλίες αυξάνουν την πνευμονική ροή αίματος, οδηγώντας σε αύξηση του shear stress, ενδοθηλιακή ενεργοποίηση, αγγειακή αναδόμηση και πνευμονική υπέρταση.47


ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Το 1982 οι Rubin και συνεργάτες48 δημοσίευσαν το πρώτο άρθρο σχετικά με τη χορήγηση ενδοφλέβιας προστακυκλίνης σε ασθενείς με την τότε καλούμενη πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση, αναδεικνύοντας τα ευεργετικά αποτελέσματα του φαρμάκου σε αιμοδυναμικό επίπεδο. Ακολούθησε περιγραφή περιστατικού που κατέδειξε το μακροχρόνιο όφελος λήψης προστακυκλίνης ενδοφλεβίως σε βαρειά πνευμονική υπέρταση.49 Η εισαγωγή της ενδοφλέβιας προστακυκλίνης στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης στη δεκαετία του '90 απετέλεσε σημείο καμπής στην πορεία της νόσου που μέχρι τότε εμφάνιζε διάμεση επιβίωση 2,8 χρόνια.50 Εκτοτε υπήρξε μια θεαματική προσθήκη φαρμακευτικών ουσιών στο οπλοστάσιο κατά της νόσου, από τις πλέον ταχείες σ΄όλο το ιατρικό φάσμα, που ακολούθησε κατά πόδας τις προόδους στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου. Σήμερα διαθέτουμε τρεις κατηγορίες εξειδικευμένων φαρμάκων για την καταπολέμηση της ΠΑΥ, όλων σχετιζομένων με προαναφερθείσες πάσχουσες μεταβολικές οδούς του νοσούντος πνευμονικού ενδοθηλίου: τα προστανοειδή, τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, και τους αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-5. Σημασία έχει και η βασική υποστηρικτική αγωγή, ενώ θα πρέπει να τονισθεί οτι πνευμονική υπέρταση λόγω αριστερής καρδιακής νόσου (Πίνακας 1, κατηγορία 2) δεν χρήζει αγωγής με ειδικά φάρμακα, εκτός εαν επιμένει για ικανό χρόνο μετά την αντιμετώπιση του καρδιακού αιτίου.

ΒΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Συνιστάται διατήρηση ενεργού τρόπου ζωής κατά περίπτωση, αλλά αποφυγή δραστηριοτήτων που αυξάνουν απότομα το καρδιακό έργο.51 Οι ασθενείς χρήζουν επίσης θεραπείας με άναλο δίαιτα, διουρητικά με προσοχή προς αποφυγήν ανεπαρκούς πλήρωσης δεξιάς καρδίας, αντιαρρυθμικά κατά περίπτωση και δικουμαρινικά. Τα τελευταία έχει δειχθεί οτι αυξάνουν την επιβίωση σε ασθενείς με ιδιοπαθή ΠΑΥ. Στόχος είναι η επίτευξη τιμών INR 2 έως 3, ή 1,5 έως 2 εαν συνυπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες αιμορραγίας. Σημαντική επίσης είναι η χορήγηση οξυγόνου σε ασθενείς που αναπτύσουν υποξυγοναιμία σε ηρεμία, στη διάρκεια άσκησης ή στον ύπνο κατά περίπτωση. Κατ'αυτόν τον τρόπο αντιμετωπίζεται η υποξική πνευμονική αγγειοσύσπαση που ευοδώνει την πνευμονική υπέρταση.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Υψηλές δόσεις αναστολέων διαύλων ασβεστίου έχουν ευεργετική δράση στους ασθενείς που ανταποκρίνονται (responders) στην οξεία δοκιμασία αγγειοδιαστολής. Στη δοκιμασία αυτή χορηγείται βραχέως δρώσα αγγειδιασταλτική ουσία είτε ενδοφλεβίως (προστακυκλίνη ή αδενοσίνη) είτε με εισπνοή (ΝΟ ή ιλοπρόστη). Σύμφωνα με τα τρέχοντα κριτήρια, θετική ανταπόκριση θεωρείται η μείωση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας κατά 10 mmHg τουλάχιστον, σε τελική τιμή μικρότερη ή ίση με 40 mmHg, υπό φυσιολογική καρδιακή παροχή.51 Ολίγοι ασθενείς έχουν ουσιαστική πιθανότητα ανταπόκρισης στη δοκιμασία και ανήκουν είτε στην ομάδα της ιδιοπαθούς ΠΑΥ ή ανέπτυξαν πνευμονική υπέρταση μετά λήψη ανορεξιογόνων. Από αυτούς μόνον οι μισοί φαίνεται να έχουν μακροχρόνιο όφελος από τη χορήγηση των αναστολέων.52

ΠΡΟΣΤΑΝΟΕΙΔΗ

Εποπροστενόλη (Προστακυκλίνη)

Η εποπροστενόλη θεωρείται ως το πλέον αποτελεσματικό και ισχυρό φάρμακο για τη θεραπεία της ΠΑΥ και αποτελεί πάντα τη θεραπεία αναφοράς (gold standard) της νόσου. Εχει ένδειξη στη θεραπεία ασθενών που βρίσκονται σε λειτουργικό στάδιο ΙΙΙ και ΙV σύμφωνα με την κατάταξη της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (World Health Organization - WHO, που προέκυψε από την κατάταξη της New York Heart Association - NYHA). Αρχικά χρησιμοποιήθηκε και μελετήθηκε σε ασθενείς με ΙΠΑΥ53 και εν συνεχεία στην ΠΑΥ από σκληρόδερμα, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, λοίμωξη με HIV, πυλαιοπνευμονική υπέρταση και σύνδρομο Eisenmenger.51

Βασικό μειονέκτημα της εποπροστενόλης είναι η δυσκολία στη χορήγηση. Απαιτεί φορητή συσκευή έγχυσης για συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση μέσω κεντρικού ενδαγγειακού καθετήρα (συνήθως καθετήρα Hickman), εξ αιτίας του πολύ σύντομου χρόνου ημίσειας ζωής (2-3 λεπτά). Διακοπή της χορήγησης της έστω και για λίγα λεπτά επιφέρει σημαντική οξεία επιβάρυνση στη δεξιά καρδία, ενώ έχουν αναφερθεί και θάνατοι. Επιπλέον, η εποπροστενόλη είναι ασταθής σε θερμοκρασία δωματίου και χρειάζεται συνεχή ψύξη. Η λοίμωξη-σήψη που σχετίζεται με τον καθετήρα καθώς και η θρόμβωση αποτελούν επίσης σημαντικές επιπλοκές στη θεραπεία.

Ανάλογα της προστακυκλίνης

Στην προσπάθεια: 1. Απεξάρτησης από τη συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση - χρήση μόνιμου ενδοφλέβιου καθετήρα και τη σχετιζόμενη νοσηρότητα, 2. Αύξησης του χρόνου ημιζωής και της σταθερότητας των σκευασμάτων, για μεγαλύτερη ασφάλεια και 3. Μείωσης του κόστους, αναπτύχθηκαν ανάλογα της προστακυκλίνης που χορηγούνται δι' άλλης οδού.

Ιλοπρόστη (Iloprost)

Η ιλοπρόστη χορηγείται με μορφή εισπνοών (απαιτείται ειδική συσκευή-νεφελοποιητής υπερήχων), ενώ στην Ευρώπη χορηγείται και ενδοφλέβια, εχει δε χρόνο ημιζωής περί τα 30 λεπτά. Η εισπνοή προκαλεί εκλεκτική αγγειοδιαστολή στην πνευμονική κυκλοφορία και ειδικότερα σε περιοχές του πνεύμονα με ικανοποιητικό αερισμό, ελαχιστοποιώντας με αυτόν τον τρόπο τις διαταραχές αερισμού/αιμάτωσης. Ο ασθενής λαμβάνει 6-9 εισπνοές ημερησίως. Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) μελέτη AIR, που έγινε σε ασθενείς λειτουργικού σταδίου III και IV που έπασχαν από ιδιοπαθή και δευτεροπαθή ΠΑΥ (από ανορεξιογόνα, σκληρόδερμα) και από χρόνια θρομβοεμβολική νόσο, η εισπνεόμενη ιλοπρόστη επέφερε σημαντική βελτίωση στη λειτουργική ικανότητα, την ικανότητα για άσκηση, τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWT) καθώς και τις αιμοδυναμικές παραμέτρους.54

Τρεπροστινίλη (Treprostinil)

Πρόκειται για σταθερό παράγωγο της προστακυκλίνης σε θερμοκρασία δωματίου με χρόνο ημίσειας ζωής 55-117 λεπτά. Χορηγείται σε συνεχή υποδόρια έγχυση μέσω αντλίας μικροέγχυσης και μικρών υποδορίων καθετήρων, όπως χορηγείται η ινσουλίνη σε διαβητικούς ασθενείς. Απαιτείται η εναλλαγή στα σημεία έγχυσης για την ελαχιστοποίηση των τοπικών ερεθιστικών δερματικών αντιδράσεων. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα ανέδειξε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη, ελεγχόμενη με placebo, σε ασθενείς λειτουργικού σταδίου ΙΙ έως IV, που έπασχαν από ΙΠΑΥ και ΠΑΥ σχετιζόμενη με νοσήματα του συνδετικού ιστού και με συγγενή ύπαρξη βραχυκυκλώματος της συστηματικής προς την πνευμονική κυκλοφορία.55 Παρατηρήθηκε βελτίωση στο 6MWT, στην κλίμακα εκτίμησης δύσπνοιας κατά Borg (Borg scale) και τις αιμοδυναμικές παραμέτρους (πίεση δεξιού κόλπου, πιέσεις στην πνευμονική αρτηρία, καρδιακή παροχή, πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και κορεσμό σε οξυγόνο του μεικτού φλεβικού αίματος). Το θεραπευτικό όφελος φαίνεται να συνεχίζεται μετά από 24 μήνες θεραπείας, υπερέχει δε της εποπροστενόλης κατά το οτι, τυχόν διακοπή της έγχυσης, δεν επιφέρει καταστροφικά αποτελέσματα, ενώ δεν απαιτείται μόνιμος ενδαγγειακός καθετήρας και συνεχής ψύξη. Το φάρμακο εχει δοκιμαστεί και σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση, σε δόσεις παρεμφερείς με της υποδόριας χορήγησης, υπάρχουν δε ήδη αρκετά περιστατικά επιτυχούς αλλαγής θεραπείας από εποπροστενόλη σε υποδόρια τρεπροστινίλη. Μειονέκτημα της τρεπροστινίλης είναι η πιθανότητα εμφάνισης έντονου πόνου στο σημείο έγχυσης, ο οποίος μπορεί να ελεγχθεί με τοπική αναλγητική θεραπεία. Η χορήγηση με τη μορφή εισπνοών ερευνάται, ενώ αναμένεται έναρξη μελετών για από του στόματος χορήγηση.

Βεραπρόστη (Beraprost)

Η βεραπρόστη είναι το μοναδικό επί του παρόντος παράγωγο της προστακυκλίνης που χορηγείται από το στόμα, χρησιμοποιείται δε στην Ιαπωνία από το 1995. Δυο τυχαιοποιημένες μελέτες ελεγχόμενες με placebo, στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ, σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής τάξεως ΙI και ΙΙΙ, ανέδειξαν μόνο βραχυχρόνια οφέλη της χορήγησης του φαρμάκου χωρίς να αποδειχθεί διατήρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος σε 9-12 μήνες.56,57 Δεν έχει λάβει έγκριση χορήγησης στις ΗΠΑ και την Ευρώπη και η απουσία μακροχρόνιου οφέλους φαίνεται να σχετίζεται και με φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ-1

Οι ενδοθηλίνες αποτελούν τις πλέον ισχυρές, φυσιολογικά εκλυόμενες αγγειοσυσπαστικές ουσίες. Τρείς ισομορφές έχουν ταυτοποιηθεί: η ΕΤ-1, η ΕΤ-2 και η ΕΤ-3, όλες παραγόμενες από τη «μεγάλη ενδοθηλίνη» (big endothelin), μέσω του μετατρεπτικού ενζύμου της ενδοθηλίνης.58

Οπως ήδη αναφέρθηκε, η ΕΤ-1 δρα μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων Α και Β. Οι ΕΤΑ υποδοχείς εκφράζονται στις λείες μυικές ίνες των αγγείων ενώ οι ΕΤΒ υποδοχείς εκφράζονται τόσο στις λείες μυικές ίνες όσο και στο ενδοθήλιο. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΕΤΑ οδηγεί σε ισχυρή αγγειοσύσπαση (μέσω αύξησης των επιπέδων του ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα). Η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΕΤΒ που βρίσκονται στις λείες μυικές ίνες οδηγεί σε αγγειοσύσπαση, όμως μέσω των ΕΤΒ του ενδοθηλίου απελευθερώνονται προστακυκλίνη και ΝΟ, και αποκαθαίρεται η κυκλοφορούσα ΕΤ-1 από την πνευμονική κυκλοφορία.58 Αριθμός μελετών συνηγορεί υπέρ του αποκλεισμού και των δυο υποδοχέων επί πνευμονικής υπέρτασης προκειμένου να επιτευχθεί μέγιστο αποτέλεσμα, ενώ αντίθετα άλλες μελέτες υποστηρίζουν ότι πρέπει να διατηρείται ο προστατευτικός ρόλος των ΕΤΒ με εκλεκτικό αποκλεισμό του ΕΤΑ.51

Μποσεντάνη (Bosentan)

Η μποσεντάνη είναι το πρώτο από του στόματος χορηγούμενο σκεύασμα για τη θεραπεία της ΠΑΥ είναι δε διπλός ανταγωνιστής των ΕΤΑ και ΕΤΒ υποδοχέων. Μια αρχική μελέτη σε ασθενείς με ΙΠΑΥ και ΠΑΥ από σκληρόδερμα, έδειξε σημαντική βελτίωση στη δοκιμασία βάδισης επί 6 λεπτά (6MWT), στην κλίμακα δύσπνοιας Borg, στη λειτουργική ταξινόμηση κατά WHO και στις αιμοδυναμικές παραμέτρους.59 Επακολούθησε η δεύτερη και μεγαλύτερη μελέτη BREATHE-1 που περιέλαβε ασθενείς με ΙΠΑΥ και ΠΑΥ που σχετίζεται με νοσήματα του συνδετικού ιστού. Εκτός από τη βελτίωση του 6MWT και της δύσπνοιας των ασθενών, η μποσεντάνη καθυστέρησε χρονικά την κλινική επιδείνωση καθώς και την έκπτωση της λειτουργίας των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων.60 Η τελευταία μελέτη καθόρισε το δοσολογικό σχήμα που ισχύει σήμερα δηλαδή έναρξη με 62,5 mg δυο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες και, εάν η δόση αυτή είναι ανεκτή χωρίς παρενέργειες, τότε αύξηση στα 125 mg δυο φορές την ημέρα.60 Η απομάκρυνση του φαρμάκου γίνεται αποκλειστικά μέσω του ηπατικού μεταβολισμού και από τις οξειδάσες του κυτοχρώματος P450 γι' αυτό μπορεί να μειώσει τα επίπεδα άλλων φαρμάκων όπως αντισυλληπτικών ή κουμαρινικών αντιπηκτικών. Η σπουδαιότερη παρενέργεια αφορά στην ηπατοκυτταρική βλάβη. Συγκεκριμένα, παρατηρείται αύξηση της αμινοτρανσφεράσης τρεις φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια στο 5-10% των ασθενών και γι' αυτό το λόγο είναι απαραίτητη η μηνιαία παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων. Η συγκεκριμένη παρενέργεια είναι δοσοεξαρτώμενη και αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου.

Μεταγενέστερες μελέτες σε ασθενείς με ΠΑΥ και HIV λοίμωξη, σε ασθενείς με σύνδρομο Eisenmenger και σε ασθενείς με πυλαιοπνευμονική υπέρταση δείχνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα Δοκιμάζεται επίσης σε ασθενείς με χρονία θρομβοεμβολική νόσο. Πρόσφατη μελέτη μακροχρόνιας χορήγησης κατέδειξε επιβίωση 96%, 89%, 86% μετά 1, 2 και 3 χρόνια αντίστοιχα.61 Μετά 2 χρόνια, 70% των ασθενών παρέμειναν σε μονοθεραπεία με μποσεντάνη, ενώ 39 ασθενείς της μελέτης απαίτησαν μεταγωγή ή επιπρόσθετη θεραπεία με ενδοφλέβια εποπροστενόλη.

Σιταξσεντάνη (Sitaxsentan)

Είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα ΕΤΑ. Εχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, και χορηγείται σε μια ημερήσια δόση. Μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη, ελεγχόμενη με placebo (STRIDE-1), περιέλαβε ασθενείς σταδίων ΙΙ-ΙV κατά WHO, που έπασχαν από ΙΠΑΥ και ΠΑΥ σχετιζόμενη με νοσήματα του συνδετικού ιστού και συγγενείς καρδιοπάθειες. Οι ασθενείς έλαβαν σιταξσεντάνη σε δόσεις 100 και 300 mg την ημέρα.62 Παρατηρήθηκε βελτίωση σε κλινικές και αιμοδυναμικές παραμέτρους, μελέτη δε που παρακολούθησε μέρος από αυτούς τους ασθενείς έδειξε οτι η βελτίωση των κλινικών παραμέτρων παραμένει μετά από ένα χρόνο χορήγησης. Το φάρμακο, στη δόση των 100 mg ημερησίως, που αποτελεί και το δοσολογικό σχήμα χορήγησης, αυξάνει τα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης χωρίς να έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης. Αντίθετα με τη μποσεντάνη, αναστέλλει τη δράση των οξειδασών του κυτοχρώματος, προκαλώντας αύξηση των επιπέδων των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Η σιταξσεντάνη πήρε πρόσφατα έγκριση για μελλοντική κυκλοφορία από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκου (European Medicines Agency-ΕΜΕΑ) και αναμένεται σύντομα η κυκλοφορία της και στη χώρα μας.

Αμπρισεντάνη (Ambrisentan)

Είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα Α της ενδοθηλίνης και βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΠΑΥ με αρκετά ενθαρρυντικά αποτελέσματα.51

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ της ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ-5

Η κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP), που συντίθεται και μέσω δράσης του ΝΟ, ασκεί αγγειοδιασταλτική και αντιϋπερπλαστική δράση στη λεία μυική ίνα. Η cGMP αδρανοποιείται από τη φωσφοδιεστεράση-5 (PDE-5), ένζυμο που βρίσκεται σε αφθονία στον πνευμονικό ιστό (όπως και στο σηραγγώδες σώμα του πέους). Αναστολή της PDE-5 παρεμποδίζει την αποδόμηση του cGMP και ευοδώνει τη δράση του.63

Σιλδεναφίλη (Sildenafil)

Πρόκειται για αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης-5. Η δράση του στην ΠΑΥ μελετήθηκε στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, μελέτη SUPER-1, που περιέλαβε ασθενείς λειτουργικού σταδίου II και ΙΙΙ που έπασχαν από ΙΠΑΥ και ΠΑΥ σχετιζόμενη με νοσήματα του συνδετικού ιστού και συγγενείς καρδιοπάθειες. Υπήρξε σημαντική βελτίωση στο 6MWT καθώς και στην καρδιακή παροχή με παράλληλη μείωση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων.64 Το φάρμακο έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ σε δόση 20 mg τρεις φορές την ημέρα για τη θεραπεία της ΠΑΥ ανεξαρτήτως λειτουργικής τάξης. Η σιλδεναφίλη μπορεί να αποτελεί εναλλακτική επιλογή πρώτης γραμμής για τους ασθενείς λειτουργικής τάξης ΙΙΙ και σε συνδυασμό με ανταγωνιστή του υποδοχέα της ενδοθηλίνης ή προστανοειδή. Ο πονοκέφαλος είναι η συχνότερη παρενέργεια του φαρμάκου, ενώ σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα νιτρώδη μπορεί να προκαλέσει σοβαρά υποτασικά επεισόδια.

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ

Με τον όρον αυτό υποδηλώνεται χορήγηση συνδυασμού φαρμάκων που στοχεύουν σε διαφορετικές παθοφυσιολογικές οδούς. Ηδη χορηγούνται θεραπείες που περιλαμβάνουν συνδυασμούς όπως: μποσεντάνη και εποπροστενόλη, σιλδεναφίλη και εποπροστενόλη, μποσεντάνη και εισπνεόμενη ιλοπρόστη, σιλδεναφίλη και εισπνεόμενη ιλοπρόστη, και μποσεντάνη με σιλδεναφίλη.51 Αντίστοιχες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη. Πρέπει εντούτοις να σημειωθεί ότι, μέχρι στιγμής, χορήγηση πρόσθετου φαρμάκου επισυμβαίνει επί αποτυχίας ή επιδείνωσης ασθενούς που ήδη λαμβάνει θεραπεία. Συνδυαστικά θεραπευτικά σχήματα χορηγούμενα εξ αρχής πιθανώς να μεγιστοποιήσουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Μέχρι σήμερα, η τρέχουσα ειδική φαρμακευτική αγωγή βασίζεται κατά κύριο λόγο στην ευόδωση της δράσης της προστακυκλίνης και του ΝΟ και στην αναστολή της δράσης της ΕΤ-1. Εχουν ήδη δοκιμασθεί σε μικρού μεγέθους μελέτες παράγοντες όπως στατίνες, το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο και η αδρενομεδουλίνη. Επαναστατικές μελέτες με χορήγηση κατάλληλα επεξεργασμένων πρώιμων ενδοθηλιακών κυττάρων θα εφαρμοσθούν σύντομα σε ασθενείς. Τέλος, αν οι προαναφερθείσες στο πρώτο μέρος του άρθρου θεωρίες για την παθοφυσιολογία της πνευμονικής υπέρτασης επαληθευθούν, τότε η επέκταση της φαρμακογενετικής στην κλινική πράξη θα έχει ως αποτέλεσμα τη θεραπεία της νόσου με φάρμακα ειδικά για κάθε τμήμα του πνευμονικού αγγειακού δικτύου. Κατά συνέπεια, η συνεχιζόμενη έρευνα και κατανόηση της φύσης των βλαβών στην πνευμονική υπέρταση αναμένεται να βοηθήσει σημαντικά στη θεραπευτική αντιμετώπιση της καταστρεπτικής αυτής διαταραχής.

ΒΙΒΛΙΟΦΡΑΦΙΑ

  1. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2004; 351:1655-1665.
  2. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:5S-12S.
  3. Barst R, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S40-S47.
  4. Stevens T. Molecular and Cellular Determinants of Lung Endothelial Cell Heterogeneity. Chest 2005; 128:558S- 564S.
  5. Budhiraja R, Tuder RM, Hassoun PM. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004; 109:159-165.
  6. Rabinovitch M. Pulmonary hypertension: pathophysiology as a basis for clinical decision making. J Heart Lung Transpant 1999; 18:1041-1053.
  7. Cool CD, Stewart JS, Werahe
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE