Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Άσθμα και κάπνισμα
Στις ανεπτυγμένες χώρες περίπου 25% των ασθενών με άσθμα καπνίζουν. Στους ασθματικούς ασθενείς το κάπνισμα προκαλεί βαρύτερα συμπτώματα, ταχύτερη έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας και μικρότερη ανταπόκριση στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Παρόλο που λίγα στοιχεία έχουν δημοσιευτεί γύρω από την παθολογία των αεραγωγών σε καπνιστές με άσθμα, φαίνεται οτι το κάπνισμα μάλλον τροποποιεί τη φλεγμονή που εμπλέκεται στη νόσο, οδηγώντας σε ένα συνδυασμό αύξησης και/ή ελάττωσης διαφόρων φλεγμονωδών απαντήσεων στους καπνιστές, σε σχέση με τους ασθενείς με άσθμα που δεν καπνίζουν. Οι μηχανισμοί με τους οποίους δημιουργείται ανσταση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή δεν έχουν εξηγηθεί, θα μπορούσαν όμως να αποτελούν μεταβολές στους φαινότυπους των φλεγμονωδών κυττάρων των αεραγωγών (π.χ. αύξηση των ουδετερόφιλων ή ελάττωση των ηωσινόφιλων), αλλαγές στην αναλογία των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων τύπου α ή β ή ελαττωμένη δραστηριότητα της δεακετυλάσης της ιστόνης. Είναι προφανές, οτι είναι αναγκαία η ενθάρρυνση των ασθενών με άσθμα που καπνίζουν να διακόψουν το κάπνισμα, παρόλο που ακόμη δεν έχει αποσαφηνιστεί το όφελος από τη διακοπή του καπνίσματος ως προς τον έλεγχο του άσθματος, την απάντηση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και την παθοφυσιολογία των αεραγωγών. Φαίνεται δε οτι, στους ασθματικούς ασθενείς που δεν μπορούν να διακόψουν το κάπνισμα, για τον καλύτερο έλεγχο της νόσου, απαιτούνται και άλλες θεραπείες σε συνδυασμό με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Πνεύμων 2006, 19(3):202-215

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο επιπολασμός του καπνίσματος στην Ευρώπη ανέρχεται σε 31% του πληθυσμού, ενώ με στοιχεία της Eurostat για το 2003, δύο στους τρεις Έλληνες (58,1%) και μία στις τρεις Ελληνίδες (32,2%) καπνίζουν. Συνολικά, το 44,9% του πληθυσμού της Ελλάδας είναι καπνιστές u954 και στην Ε.Ε. κατέχουν την πρώτη θέση στο κάπνισμα. Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ) εκτιμά οτι το ένα τρίτο του παγκόσμιου πληθυσμού, δηλ. περίπου 1,25 δισεκατομμύρια άνθρω- ποι, είναι καπνιστές, με τα δύο τρίτα περίπου να ζουν σε αναπτυσσόμενες χώρες. Στις ανεπτυγμένες χώρες, τουλάχιστον ένας στους τέσσερις ενήλικες καπνίζει, με το συνολικό ποσοστό των καπνιστών να ποικίλλει μεταξύ των Ευρωπαϊκών χωρών και των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής (π.χ. 26% στην Αγγλία, 38% στη Γερμανία, 30% στη Γαλλία, 29% στην Ιταλία, 18% στη Σουηδία, 25% στις ΗΠΑ). Στις αναπτυσσόμενες χώρες και γενικότερα στις χώρες με χαμηλό κατά κεφαλή εισόδημα, ο επιπολασμός του καπνίσματος είναι μεγαλύτερος.

Τα στοιχεία που υπάρχουν για τους ενήλικες με άσθμα που καπνίζουν είναι πολύ λίγα. Γενικά όμως, το κάπνισμα σε αυτήν την ομάδα ασθενών είναι συχνό και πλησιάζει σε συχνότητα αυτήν του γενικού πληθυσμού. Στοιχεία που υπάρχουν από το Ηνωμένο Βασίλειο και τις ΗΠΑ σχετικά με τα ποσοστά καπνίσματος στους ασθενείς με άσθμα δίνουν ποσοστά καπνίσματος που κυμαίνονται από 17-35%1-4. Υψηλός είναι και ο αριθμός των ασθενών με άσθμα που ήταν πρώην καπνιστές, με ποσοστό που κυμαίνεται από 22 έως 43%1,2. Έτσι, στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες, τουλάχιστον οι μισοί από τους ενήλικες ασθενείς με άσθμα είναι πιθανό να είναι καπνιστές ή πρώην καπνιστές.


ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΕΚΔΗΛΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν καπνίζουν, τόσο η θνητότητα, όσο και η θνησιμότητα αυξάνονται στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν. Οι ασθματικοί καπνιστές έχουν βαρύτερα συμπτώματα άσθματος1,2, μεγαλύτερη ανάγκη για φάρμακο ανακούφισης5 και χειρότερους δείκτες βαρύτητας της νόσου συγκριτικά με τους μη καπνιστές3,5. Ο καπνός του τσιγάρου μπορεί να προκαλέσει άμεσο βρογχόσπασμο σε ορισμένους ασθενείς6, όχι όμως σε όλους. Η τιμή του FEV1 έχει ευθέως συσχετισθεί με την άμεση απάντηση στην εισπνοή καπνού7 και οι ασθενείς με σοβαρότερο άσθμα που καπνίζουν μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στην άμεση δράση του καπνού.

Σε πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί οτι ο συνδυασμός άσθματος και καπνιστικής συνήθειας επιταχύνει την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας περισσότερο από οτι ο κάθε παράγοντας ξεχωριστά8-12. Σε μια μελέτη που περιελάμβανε τη μέτρηση του FEV1 για διάστημα 15 ετών, ο μέσος όρος της ετήσιας έκπτωσης του '46EV1 σε άνδρες μη καπνιστές με άσθμα, ηλικίας 40-59 ετών ήταν 33 ml, ενώ σε καπνιστές ασθενείς με άσθμα ήταν 58 ml (p <0,001). Επιπλέον, η χρόνια υπερέκκριση βλέννης και το κάπνισμα έχουν συσχετισθεί με μεγαλύτερη ελάττωση του FEV19 .

Οι επισκέψεις στα επείγοντα ιατρεία των νοσοκομείων και οι εισαγωγές στο νοσοκομείο ή στις μονάδες εντατικής θεραπείας αφορούν συχνότερα στους βαρύτερους καπνιστές3,13-16. Ωστόσο, τα στοιχεία που υπάρχουν για το αν το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για το απειλητικό για τη ζωή άσθμα ή το μοιραίο άσθμα είναι αντικρουόμενα15-17,18. Φαίνεται όμως οτι τα ποσοστά θνησιμότητας μετά από σοβαρή, απειλητική για τη ζωή, παρόξυνση άσθματος, είναι υψηλότερα στους καπνιστές από ό,τι στους μη καπνιστές ασθενείς με άσθμα19.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΣΘΜΑ

Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν, οτι το κάπνισμα τροποποιεί τη φλεγμονή των αεραγωγών στους μη ασθματικούς καπνιστές χωρίς απόφραξη, σε σύγκριση με τους μη καπνιστές20,23. Οι υγιείς καπνιστές έχουν αυξημένο αριθμό Τ λεμφοκυττάρων, κυρίως CD8+24 και μακροφάγων στο τοίχωμα των αεραγωγών, μεγαλύτερο αριθμό ουδετερόφιλων στις βρογχικές εκκρίσεις20 και διήθηση των περιφερικών αεραγωγών από μονοπύρηνα κύτταρα και μακροφάγα20. Τα περιφερικά πνευμονικά τμήματα των καπνιστών παρουσιάζουν αυξημένη υβλεννογόνια διήθηση από ηωσινόφιλα, σε σχέση με τους μη καπνιστές25.

Τα στοιχεία που έχουμε για το είδος της φλεγμονής των αεραγωγών σε καπνιστές με άσθμα, περιορίζονται μόνο στις πληροφορίες που έχουμε συλλέξει από τα προκλητά πτύελα και την ανάλυση του συμπυκνώματος του εκπνεόμενου αέρα των ασθενών αυτών ενώ δεν υπάρχουν στοιχεία στη βιβλιογραφία από βιοψίες βρόγχων ή πνεύμονα.

Στα προκλητά πτύελα καπνιστών με ήπιο άσθμα ανιχνεύεται ελαττωμένος αριθμός ηωσινόφιλων σε σχέση με τους μη καπνιστές26. Δεν έχει διευκρινιστεί ο λόγος για τον οποίον ελαττώνεται ο αριθμός των ηωσινόφιλων στα πτύελα, μια πιθανή εξήγηση όμως είναι οτι το εξωγενές μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) του καπνού των τσιγάρων αυξάνει την απόπτωση των ενεργοποιημένων ηωσινόφιλων27. Η νικοτίνη που περιέχεται στα τσιγάρα μπορεί να έχει δευτερογενή ανοσοτροποποιητική επίδραση στα ηωσινόφιλα, αναστέλλοντας την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα μακροφάγα28,29. Μελέτες που έχουν γίνει σε ποντίκια με άσθμα, τα οποία έχουν ευαισθητοποιηθεί με OVA (οβαλμπουμίνη), έχουν δείξει οτι η βραχυπρόθεσμη έκθεση σε καπνό οδηγεί σε ελάττωση του αριθμού των ηωσινόφιλων και των μακροφάγων στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (ΒAL), σε σύγκριση με τα ποντίκια που δεν έχουν εκτεθεί σε καπνό30. Ωστόσο, άλλες μελέτες σε ποντίκια με άσθμα έχουν δείξει οτι, μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο, ο καπνός αυξάνει τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα, την ηωσινοφιλία και την έκφραση των Th-2 κυτταροκινών31,32. Επιπλέον, στα προκλητά πτύελα καπνιστών με ήπιο άσθμα, ανιχνεύεται αυξημένος αριθμός μακροφάγων σε σχέση με τα πτύελα ασθματικών ασθενών που δεν καπνίζουν26.

Στους υγιείς καπνιστές, ο συνολικός αριθμός των κυττάρων στο BAL, καθώς και η συγκέντρωση των κυψελιδικών μακροφάγων, των λεμφοκυττάρων, των ουδετερόφιλων και των ηωσινόφιλων επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα σε διάστημα 9 μηνών μετά τη διακοπή του καπνίσματος33. Στους ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), έχει φανεί οτι η πρώην καπνιστική συνήθεια προκαλεί επίμονη φλεγμονή στους πνεύμονες και αυτό έχει τεκμηριωθεί τόσο από την εξέταση προκλητών πτυέλων, όσο και από βρογχικές βιοψίες που έχουν γίνει σε αυτές τις ομάδες ασθενών (καπνιστές και πρώην καπνιστές με ΧΑΠ)335,36. Δεν έχει διερευνηθεί ωστόσο, πώς εξελίσσεται η φλεγμονή των αεραγωγών σε ασθενείς με άσθμα, μετά τη διακοπή του καπνίσματος.


ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟΥΣ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΚΑΙ ΤΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

Τα επίπεδα του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (eNO) είναι ελαττωμένα στους ασθενείς με ήπιο άσθμα που δεν λαμβάνουν στεροειδή, σε σχέση με τους ασθενείς με άσθμα που δεν καπνίζουν37. Ο καπνός του τσιγάρου πιθανόν να ελαττώνει το εκπνεόμενο ΝΟ αναστέλλοντας την επαγωγική συνθάση του ΝΟ (iNOS), είτε άμεσα εξαιτίας της μεγάλης συγκέντρωσης του καπνού σε u949 εξωγενές ΝΟ38, είτε έμμεσα μέσω του μονοξειδίου του άνθρακα του καπνού που αλληλεπιδρά με τις πρωτεϊνες της αίμης39. Στους υγιείς καπνιστές, τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ αυξάνονται μετά τη διακοπή του καπνίσματος40.

Στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν, τα επί- πεδα της της IL-8 αυξάνονται και η αύξηση αυτή είναι ανάλογη του ποσοστού των ουδετερόφιλων στα πτύελα και της καπνιστικής συνήθειας (πακέτα χρόνια) και αντιστρόφως ανάλογη του προβλεπόμενου FEV1 26. Τα ευρήματα αυτά παρέχουν ενδείξεις για τη σχέση που υπάρχει ανάμεσα στο κάπνισμα, τη φλεγμονή των αεραγωγών και την πνευμονική λειτουργικότητα. Στα πτύελα, τα επίπεδα της ηωσινοφιλικής πρωτεΐνης είναι όμοια μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών ασθματικών ασθενών26.

Στους καπνιστές, ασθματικούς και υγιείς, ανευρίσκεται σημαντικά ελαττωμένη και η IL-18, σε σχέση με τους μη καπνιστές, μια κυτταροκίνη η οποία συμμετέχει στις απαντήσεις των Th-1 λεμφοκυττάρων και έχει πιθανά ρυθμιστικό ρόλο στο άσθμα, αναστέλλοντας τις απαντήσεις των Th-2 λεμφοκυττάρων41. Αυτή η πληροφορία υποδεικνύει την πιθανή επίδραση του καπνού στη φλεγμονή των αεραγωγών μέσω αλλαγής στο ισοζύγιο της έκκρισης κυτταροκινών Th-1/ Th-2. Επιπλέον, οι ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν έχουν αυξημένα επίπεδα λιποκορτίνης-1 στο BAL, συγκριτικά με τους μη καπνιστές με άσθμα42. Η λιποκορτίνη-1 έχει αντιφλεγμονώδη δράση και πιθανολογείται οτι αυξάνεται αντιρροπιστικά, ως αυτοπροστατευτικός μηχανισμός για την καταστολή της φλεγμονής των αεραγωγών. Το οξειδωτικό στρες είναι αυξημένο σε ασθενείς με ΧΑΠ, με άσθμα, καθώς και στους καπνιστές χωρίς απόφραξη των αεραγωγών43,44 άρα λογικά και στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν.

Επιπλέον, σε αυτή την κατηγορία ασθενών, δεν αποκλείεται να συνυπάρχει και νευρογενής επαγωγή της φλεγμονής των αεραγωγών.



ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

Παρόλον οτι οι διεθνείς οδηγίες για την αντιμετώπιση του άσθματος θέτουν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή ως θεραπεία εκλογής για τον έλεγχο της νόσου (με βάση ωστόσο, μεγάλες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με άσθμα που δεν καπνίζουν)45, διάφορες μελέτες έχουν δείξει οτι, στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν, η ανταπόκριση σε αυτή τη θεραπεία δεν είναι επαρκής46-49.

Έχει αποδειχτεί οτι το κάπνισμα αποτελεί προγνωστικό παράγοντα φτωχής ανταπόκρισης στα εισπνεόμενα ή από του στόματος κορτικοστεροειδή, ως προς τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας (FEV1) σε ασθενείς με ήπιο, ασταθές άσθμα, όχι όμως ως προς τη βελτίωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (PC20), ή της ποιότητας ζωής50.

Σειρά μελετών έχει δείξει επίσης οτι, σε ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν, η βελτίωση στη μέση πρωϊνή μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF), ο μέσος FEV1, η γεμετρική μέση συγκέντρωση μεταχολίνης για πρόκληση πτώσης του FEV1 ≥20% και η ελάττωση των ηωσινόφιλων στα πτύελα, είναι σημαντικά μικρότερη από αυτή των μη καπνιστών με άσθμα, μετά από θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή επι 2-3 εβδομάδες48.

Φαίνεται οτι οι ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν αναπτύσσουν κάποιο είδος αντίστασης στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Παραμένει ωστόσο να καθορισθεί αν η διάρκεια χορήγησης των κορτικοστεροειδών επηρεάζει την ανταπόκριση στην εισπνεόμενη θεραπεία. Οι μελέτες μέχρι τώρα έχουν δείξει οτι οι ασθενείς με άσθμα που κάπνιζαν και οι οποίοι έλαβαν είτε βραχυχρόνια (3 εβδομάδες48) είτε μακροχρόνια (ένα χρόνο47) θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, παρουσίασαν αντίσταση στις θετικές αντιφλεγμονώδεις δράσεις στον τομέα των κορτικοστεροειδών, των συμπτωμάτων και της πνευμονικής λειτουργίας. Δεν έχουν γίνει μελέτες που να εξετάζουν και άλλες παραμέτρους ανταπόκρισης στη θεραπεία σε αυτή την ομάδα ασθενών, όπως για παράδειγμα, τη συχνότητα των παροξύνσεων.

Επίσης, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για το αν στους ασθενείς με άσθμα η βαρύτητα της καπνιστικής συνήθειας επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία. Οι μέχρι τώρα μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με άσθμα, με σχετικά βαρειά καπνιστική συνήθεια (≥10 πακέτα χρόνια)48,49 .Πιθανά οι ασθενείς με μικρότερη καπνιστική συνήθεια να ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία.

Ένας άλλος παράγοντας ο οποίος δυνατόν να επηρεάζει την απάντηση στη θεραπεία είναι η διάρκεια της νόσου, και δεν υπάρχουν στοιχεία, για το πώς ανταποκρίνονται στη θεραπεία ασθενείς με πρόσφατη εγκατάσταση της νόσου.

ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗσ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΣΘΜΑ

Οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις των κορτικοστεροειδών διαμεσολαβούνται από την ενεργοποίηση των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα, οι οποίοι δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται με τη σύνδεση και μεταφέρονται στον πυρήνα, όπου καταστέλλουν ή επάγουν γονίδια στόχους των γλυκοκορτικοειδών. Αυτή η διεργασία επιτυγχάνεται είτε μέσω άμεσης σύνδεσης με αλληλουχίες DNA (transactivation), είτε έμμεσα, αλληλεπιδρώντας με προφλεγμονώδεις μεταγραφικούς παράγοντες (transrepression)51-53 (Σχήμα 1).

Σχήμα 1. Οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις των κορτικοστεροειδών διαμεσολαβούνται από την ενεργοποίηση των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων (GR-α και GR-β) που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα, οι οποίοι δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται με τη σύνδεση και μεταφέρονται στον πυρήνα, όπου καταστέλλουν ή επάγουν γονίδια στόχους των γλυκοκορτικοειδών. Οι GR-α δρουν συνδεόμενοι άμεσα με αλληλουχίες DNA (transacrtivation) ή αλληλεπιδρώντας με προφλεγμονώδεις μεταγραφικούς παράγοντες (transrepression). Οι GR-β που δεν έχουν ικανότητα σύνδεσης, εντοπίζονται κυρίως στον πυρήνα και δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν γονίδια ευαίσθητα στα κορτικοστεροειδή. HDAC: δεακετυλάση της ιστόνης, ΗΑΤ: ακετυλοτρανσφεράση της ιστόνης. Το σχήμα προέρχεται από τη βιβλιογραφική παραπομπή 101.

Στους ασθματικούς ασθενείς που δεν καπνίζουν, καθώς και σε άλλα νοσήματα (φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου, ρευματοειδής αρθρίτις)51, εμπλέκονται διάφοροι μηχανισμοί στην ανάπτυξη αντοχής στα κορτικοστεροειδή. Στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν η αντοχή στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή έχει μελετηθεί ελάχιστα, αλλά πιθανά να εμπλέκονται οι ίδιοι μηχανισμοί που αναφέρονται στους μη καπνιστές και στα άλλα φλεγμονώδη νοσήματα51.

Σχήμα 2. Πιθανοί μηχανισμοί ανάπτυξης αντίστασης στα κορτικοστεροειδή στο
άσθμα. Σε ομάδα ασθενών, κυτταροκίνες όπως η IL-2, -4 και -13 επάγουν την
ενεργοποιούμενη από τη μίτωση p38 πρωτεϊνική κινάση (MAPK), η οποία φω-
σφορυλιώνει τους γλυκοκορτικοειδικούς υποδοχείς (GR) στο κυτταρόπλασμα,
εμποδίζοντας τη μετατόπιση στον πυρήνα. Σε άλλη ομάδα ασθενών, η μετατόπι-
ση των GR στον πυρήνα, ως απάντηση στη θεραπεία με κορτικοειδή είναι φυσι-
ολογική, αλλά υπάρχει ελάττωση στην ακετυλίωση της λυσίνης (Κ)5στην ιστόνη
Η4, εμποδίζοντας έτσι θεωρητικά τη μεταγραφή κάποιων σημαντικών αντιφλεγ-
μονωδών πρωτεϊνών. Το σχήμα προέρχεται από τη βιβλιογραφική παραπομπή
102.

Έχει βρεθεί οτι τα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος ασθματικών ασθενών με αντοχή στα στεροειδή ή με στεροειδοεξαρτώμενη νόσο, εμφανίζουν ελαττωμένη καταστολή της απελευθέρωσης κυτταροκινών, όπως είχε αποδειχτεί παλαιότερα, αλλά παρουσιάζουν επίσης ελάττωση στην ακετυλίωση της ιστόνης Η4 στον πυρήνα, μετά από θεραπεία των κυττάρων με υψηλές συγκεντρώσεις δεξαμεθαζόνης (1μΜ). Σε μια ομάδα ασθενών, η πυρηνική εντόπιση των GR, ως απάντηση στις υψηλές συγκεντρώσεις κορτικοστεροειδών, ήταν ανεπαρκής και αυτό ευθύνεται για την ελαττωμένη ακετυλίωση της ιστόνης, μιας και υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της ακετυλίωσης της ιστόνης και της πυρηνικής εντόπισης των GR. Όμως, σε μια άλλη ομάδα ασθενών βρέθηκε βλάβη στην ακετυλίωση της ιστόνης, παρά τη φυσιολογική πυρηνική εντόπιση των GR. Αυτό μπορεί να είναι απότοκος φωσφορυλίωσης των GR μέσα στον πυρήνα, εξαιτίας της ενεργοποίησης της p38 ΜΑΡ κινάσης, η οποία μπορεί να πυροδοτείται από το συνδυασμό των IL-2/IL-4 ή μόνο από την IL-13, οδηγώντας σε αποτυχία στρατολόγησης ξεχωριστών συνενεργοποιητών. Έτσι, μπορεί να οδηγεί σε αποτυχία των GR να ενεργοποιήσουν τα γονίδια που ανταποκρίνονται στα στεροειδή. Σε αυτή την ομάδα ασθενών, ανεπαρκούσε η ειδική ακετυλίωση της λυσίνης 5 από τα κορτικοστεροειδή. Πιθανά, αυτό να σημαίνει οτι τα κορτικοστεροειδή δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν συγκεκριμένα γονίδια που είναι σημαντικά για την αντιφλεγμονώδη δράση των υψηλών δόσεων τους και δεν είναι γνωστό ακόμη αν αυτή η βλάβη είναι γενετική (Σχήμα 2).

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΣΕ ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ ΜΕ ΑΣΘΜΑ

Οι μηχανισμοί αυτοί συνοψίζονται ως εξής:

α) Στους καπνιστές με φυσιολογική πνευμονική λειτουργικότητα αυξάνεται η διαπερατότητα του βλεννογόνου in vivo56, όπως επίσης και στους ασθματικούς μη καπνιστές σε σύγκριση με υγιή άτομα57. Δεν είναι γνωστό αν υπάρχει αθροιστική ή συνεργική αλληλεπίδραση καπνίσματος και άσθματος στη διαπερατότητα των αεραγωγών, και αν υπάρχει, αν αυτή οδηγεί σε γρήγορη απομάκρυνση των κορτικοστεροειδών στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν σε σχέση με τους μη καπνιστές ασθενείς. Το κάπνισμα προκαλεί χρόνια υπερέκκριση βλέννης τόσο σε υγιή άτομα58, όσο και σε ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν9. Αυτή η επένδυση του βλεννογόνου των αεραγωγών με βλέννη, μπορεί να οδηγεί σε ελάττωση της δράσης των κορτικοστεροειδών, εξαιτίας της κακής τους απορρόφησης. Ωστόσο, πρέπει να συνυπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί, μιας και ασθενείς χωρίς συμπτώματα χρόνιας υπερέκκρισης βλέννης επίσης υποαπαντούν στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή48.

β) Το χρόνιο κάπνισμα ελαττώνει τον αριθμό των β2- αδρενεργικών υποδοχέων στα λεμφοκύτταρα, ελαττώνει τη σύνδεση στους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και τη δημιουργία κυκλικού AMP59. Ο βαθμός της ελάττωσης των β2-αδρενεργικών υποδοχέων ποικίλλει ανάμεσα στα άτομα, ανάλογα με τον τύπο του πολυμορφισμού των β2-αδρενεργικών υποδοχέων τους60. Αυτές οι δράσεις είναι αναστρέψιμες 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή του καπνίσματος59,61. Οι β2-διεγέρτες μπορεί να ενισχύσουν τις δράσεις των κορτικοστεροειδών, αυξάνοντας τους γλυκοκορτικοειδικούς υποδοχείς του πυρήνα62. Έτσι, στους καπνιστές με άσθμα, η μειωμένη λειτουργικότητα των β2-αδρενεργικών υποδοχέων δεν επηρεάζει μόνο την κλινική ανταπόκριση στη χρήση β2-διεγερτών, αλλά και την ευνοϊκή δράση των κορτικοστεροειδών.

γ)

Σχήμα 3. Προτεινόμενος μηχανισμός της αντίστασης των κορτικοστεροειδών σε
ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Η διέγερση των
φυσιολογικών κυψελιδικών μακροφάγων ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα
NF-κΒ και άλλουςμεταγραφικούς παράγοντες να «ανοίξουν το διακόπτη » της
ακετυλοτρανσφεράσης της ιστόνης, οδηγώντας σε ακετυλίωση της ιστόνης
και, κατά συνέπεια, σε μεταγραφή γονιδίων που κωδικοποιούν φλεγμο-
νώδεις πρωτεΐνες, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-α, η
ιντερλευκίνη IL-8 και οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜP)-9. Τα κορτικοστεροειδή
αναστρέφουν αυτή τη δράση συνδεόμενα με τους γλυκοκορτικοειδι-
κούς υποδοχείς (GR) και στρατολογώντας τη δεακετυλάση της ιστόνης (HDAC)2.
Αυτή αναστρέφει την ακετυλίωση της ιστόνης που επάγεται
από τον NF-κΒ και «κλείνει το διακόπτη» των ενεργοποιημένων φλεγμονωδών

γονιδίων.Στους ασθενείς με ΧΑΠ, το κάπνισμα ενεργοποιεί τα μακροφάγα, όπως
και στα υγιή άτομα, αλλά το οξειδωτικό στρες (που δρα μέσω του σχη-
ματισμού νιτρωδών αλάτων υπεροξειδίου ελαττώνει τη δραστηριότητα της HDAC2).
Αυτό μεγεθύνει τη φλεγμονώδη απάντηση από τηνενεργοποίηση του NF-κΒ,
αλλά ελαττώνει επίσης την αντιφλεγμονώδη δράση των κορτικοστεροειδών
καθώς τώρα η HDAC2 δεν μπορεί να αναστρέψει την ακετυλίωση
της ιστόνης. Το σχήμα προέρχεται από τη βιβλιογραφική παραπομπή 102.

Το κάπνισμα τροποποιεί τον αριθμό και τη λειτουγία των φλεγμονωδών κυττάρων των αεραγωγών63,64. Ο ελαττωμένος αριθμός ηωσινόφιλων που ανευρίσκεται στα πτύελα ασθενών με άσθμα που καπνίζουν επί πολλά χρόνια, σε σύγκριση με μη καπνιστές ασθματικούς26,48 μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ελαττωμένη απάντηση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Το ίδιο μπορεί να συμβαίνει και με τον αυξημένο αριθμό ουδετερόφιλων στα πτύελα65. Οι καπνιστές με άσθμα έχουν αυξημένο αριθμό CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων στο BAL, που σχετίζεται άμεσα με τη βαρύτητα της καπνιστικής συνήθειας66. Είναι πιθανό, αν αυξάνεται ο αριθμός των CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων ή η δραστηριότητά τους, να συμβάλλουν και αυτά τα κύτταρα στην αντοχή που αναπτύσσεται στα κορτικοστεροειδή, δεδομένου οτι τα CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα u967 χαρακτηρίζουν τη ΧΑΠ67, η οποία έχει φτωχή ανταπόκριση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Αυτή η έλλειψη ανταπόκρισης στα κορτικοστεροειδή μπορεί να εξηγηθεί, τουλάχιστον εν μέρει, από την ανασταλτική επίδραση του καπνίσματος και την επίδραση του οξειδωτικού στρες στη λειτουργία της HDAC, συμμετέχοντας έτσι στην κρίσιμη αντιφλεγ- μονώδη δράση των κορτικοστεροειδών86. Πράγματι, υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στη δραστηριότητα της HDAC και τις κατασταλτικές δράσεις των κορτικοστεροειδών ως προς την απελευθέρωση κυτταροκινών. Φαίνεται οτι το οξειδωτικό και το νιτρώδες στρες στη ΧΑΠ επιδεινώνουν ειδικά την HDAC2, οδηγώντας σε αντίσταση στα κορτικοστεροειδή (Σχήμα 3)87. Παρόλο που αυτό παρατηρείται σε όλα τα στάδια της ΧΑΠ είναι πιο έντονο σε ασθενείς με σοβαρώτερη νόσο. Ακόμη και σε ασθενείς με ΧΑΠ που έχουν διακόψει το κάπνισμα, η αντίσταση στα στεροειδή επιμένει και αυτοί οι ασθενείς είναι γνωστό οτι έχουν συνεχιζόμενο οξειδωτικό στρες.

δ) Η in vivo ή in vitro έκθεση στον καπνό οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως IL-468, IL-869 και TNF-α70. Οι κυτταροκίνες αυτές έχουν ενοχοποιηθεί για την ελάττωση της απάντησης στα κορτικοστεροειδή, παρόλο που δεν είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός. Ο συνδυασμός IL-2 και IL-4, όταν προστίθεται σε Τ-λεμφοκύτταρα in vitro, οδηγεί σε ελαττωμένη απάντηση στα κορτικοστεροειδή71. Ο TNF-α οδηγεί σε ελαττωμένη απάντηση στα κορτικοστεροειδή in vitro, πιθανά μέσω ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα NF-κβ72. Η ελαττωμένη σύνθεση της αντιφλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-10 (η οποία επάγεται από τα κορτικοστεροειδή) έχει επίσης ενοχοποιηθεί για την αντοχή στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στο άσθμα73. Τα επίπεδα της IL-10 είναι ελαττωμένα στα πτύελα υγιών καπνιστών σε σχέση με τους υγιείς μη καπνιστές74. Όταν προστίθεται συνδυασμός IL-2 και IL-4 in vitro, ελαττώνεται η επαγωγική ικανότητα των κορτικοστεροειδών για απελευθέρωση IL-10 από τα Τ-λεμφοκύτταρα71.

Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) υπάρχει σε μεγάλη συγκέντρωση στον καπνό του τσιγάρου75 και ελαττώνει τη συγγένεια σύνδεσης με τους γλυκοκορτικοειδικούς υποδοχείς in vitro76. Πιθανολογείται οτι αυτή η υπερέκθεση σε εξωγενές και ενδογενές ΝΟ, που υπάρχει στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν, να συμβάλει στην ελαττωμένη απάντηση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

ε) Έχει προταθεί οτι η υπερέκφραση του γλυκοκορτικοειδικού υποδοχέα β (GR-β) του πυρήνα, που δεν έχει ικανότητα σύνδεσης και δεν μπορεί να ενεργοποιήσει ευαίσθητα στα γλυκοκορτικοειδή γονίδια, δυνατόν να ελαττώνει την απάντηση στα κορτικοστεροειδή, αναστέλλοντας τη δράση του GR-α53,77. Το ίδιο μπορεί να συμβεί αν ελαττωθεί ο αριθμός των GR-α78. Η υπερέκφραση του GR-β σε διάφορους τύπους κυττάρων επάγεται από την έκθεση σε καπνό τσιγάρου, καθώς και από έκθεση στο συνδυασμό IL-2 και IL-479. Η IL-8 οδηγεί σε υπερέκφραση του GR-β στα ουδετερόφιλα και αυτό μπορεί να συμβάλλει στη μικρή ανταπόκριση αυτών των κυττάρων στα κορτικοστεροειδή80.

Η ελάττωση της συγγένειας σύνδεσης στους γλυκοκορτικοειδικούς υποδοχείς μπορεί επίσης να συμβάλει στην ελαττωμένη ανταπόκριση σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή στους καπνιστές. Πράγματι, σε καλλιέργειες ανθρώπινων βρογχικών επιθηλιακών κυττάρων βρέθηκε οτι οι γλυκοκορτικοειδικοί u965 υποδοχείς είχαν μικρότερη συγγένεια σύνδεσης στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές81.

στ) Στον καπνό του τσιγάρου περιέχονται πολλά συστατικά, συμπεριλαμβανομένων των βακτηριδιακών λιποπολυσακχαριδών (LPS), που ενεργοποιούν πιθανά τον NF-κΒ. Ο NF-κβ επάγει την παραγωγή πολλών φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως του TNF-α και τηςIL-8. Οι καπνιστές με φυσιολογική πνευμονική λειτουργία, έχουν αυξημένη έκφραση του p65, της κύριας υπομονάδας του NF-κβ στο βρογχικό επιθήλιο, σε σχέση με τους μη καπνιστές83. Οι γλυκοκορτικοειδικοί υποδοχείς μπορούν να αναστείλουν τη σηματοδότηση του NF-κβ, αλλά και αντίστροφα, ο NF-κβ μπορεί να καταστείλει τόσο τη λειτουργία των GR-α φωσφορυλιώντας τους υποδοχείς, όσο και την ικανότητα των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων να συνδέονται με DNA52. Ο NF-κβ έχει ενοχοποιηθεί για την κακή ανταπόκριση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στη νόσο του Crohn84. Δεν αποκλείεται ο συνδυασμός αυξημένης δραστηριότητας του NF-κβ και ελαττωμένης δραστηριότητας των GR-α να παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία με κορτικοστερποειδή στους ασθματικούς καπνιστές. Είναι πιθανό και άλλοι προφλεγμονώδεις μεταγραφικοί παράγοντες, όπως η ενεργοποιητική πρωτεΐνη-1, που υπερεκφράζονται στα κύτταρα των καπνιστών να συμβάλουν στην ανάπτυξη της αντοχής αυτής.

ζ) Για τη μέγιστη καταστολή της επαγωγής των κυτταροκινών, τα κορτικοστεροειδή χρειάζονται δεακετυλάση της ιστόνης (HDAC)85. Οι καπνιστές έχουν ελαττωμένη δραστηριότητα της HDAC2 στα κυψελιδικά μακροφάγα, πιθανά εξαιτίας της υπερέκθεσης σε ΝΟ και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη γονιδιακή έκφραση και ελαττωμένη ευαισθησία στα κορτικοστεροειδή86. Στη ΧΑΠ η αντοχή που παρατηρείται στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή θεωρείται οτι λειτουργεί μέσω αυτού του μονοπατιού87.

Η ενεργοποίηση της p38 MAPK προκύπτει πιο γρήγορα σε βρογχοκυψελιδικά κύτταρα που διεγείρονται με LPS στους υγιείς καπνιστές, σε σχέση με τους μη καπνιστές88. Η p38 MAPK φωσφορυλιώνει τους γλυκοκορτικοειδικούς υποδοχείς, ελαττώνει τη συγγένεια σύνδεσης των κορτικοστεροειδών και την επαγόμενη από τα κορτικοστεροειδή μετακίνηση των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων στον πυρήνα89. Έτσι, το μονοπάτι της p38 MAPK μπορεί να ενεργοποιείται στους ασθενείς με άσθμα που καπνίζουν και να συμβάλλει στην φτωχή ανταπόκριση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή (Πίνακας 1).


ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΑΠΝΙΣΤΩΝ ΜΕ ΑΣΘΜΑ

Από τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν παραπάνω

είναι προφανές οτι στους ασθματικούς ασθενείς που καπνίζουν επισυμβαίνουν σημαντικές αλλαγές στην παθοφυσιολογία της φλεγμονής, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν καπνίζουν. Έτσι, ανακύπτει η αναγκαιότητα εναλλακτικής ή επιπρόσθετης θεραπείας στα κορτικοστεροειδή, αν οι ασθενείς αυτοί δεν μπορούν να διακόψουν το κάπνισμα ή εξακολουθούν να έχουν επίμονα συμπτώματα μετά τη διακοπή του καπνίσματος.

Ο συνδυασμός β2 διεγερτών και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών είναι η θεραπεία εκλογής στο άσθμα και σε μικρότερο βαθμό στη ΧΑΠ89,90. Στις καταστάσεις αυτές, τα δυο αυτά φάρμακα έχουν συνεργική δράση στην καταστολή της φλεγμονής62.

Χαμηλές δόσεις θεοφυλλίνης ενεργοποιούν την HDAC, η οποία χρησιμοποιείται από τα κορτικοστεροειδή για την καταστολή της φλεγμονής91(Σχήμα 1). Η θεοφυλλίνη αναστρέφει τις κατασταλτικές δράσεις του καπνού του τσιγάρου στην HDAC in vitro92 κι έτσι, θα μπορούσε δυνητικά να αποκαταστήσει την ευαισθησία των ασθματικών καπνιστών στα κορτικοστεροειδή.

Η χρήση των εκλεκτικών αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης-4 (σιλομιλάστη, ροφλουμιλάστη) στη ΧΑΠ93 και η ανασταλτική τους δράση στη λειτουργία των ουδετερόφιλων υποδεικνύουν πιθανή αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία ασθματικών που καπνίζουν.

Αυτό το διάστημα, ερευνώνται in vitro διάφοροι εκλεκτικοί αγωνιστές των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων που αλληλεπιδρούν με προφλεγμονώδεις μεταγραφικούς παράγοντες. Αναμένεται να φανεί αν υπάρχουν θετικές δράσεις από την εφαρμογή τους ή αν επηρεάζουν την αντίσταση στα κορτικοστεροειδή.

Το κάπνισμα προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην παραγωγή του κυστεϊνυλικού λευκοτριενίου Ε4 στο ουροποιητικό94, ενώ η δραστηριότητα της 15 λιποξυγενάσης αυξάνεται στους αεραγωγούς των υγιών καπνιστών95. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να υποδεικνύουν κάποιο δυνητικό ρόλο των ανταγωνιστών υποδοχέων λευκοτριενίων στους καπνιστές με άσθμα. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ισταμίνης Η1, όπως η σετιριζίνη και η αζελαστίνη, μειώνουν τη δραστηριότητα του NF-κβ96 και μέσω αυτής της δράσης πιθανά να αναστέλουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες του NF-κβ στην ευαισθησία των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων στους ασθματικούς καπνιστές. Φάρμακα που αναστέλλουν τις δράσεις άλλων μεσολαβητών εμπλεκόμενων στη φλεγμονή των αεραγωγών που επάγεται από το κάπνισμα, όπως ο TNF-α, η IL-8, το LTB4, οξειδωτικές ουσίες, το επαγώγιμο ΝΟ και διάφορες χυμοκίνες, αποτελούν επίσης δυνητικές θεραπείες για ασθενείς που καπνίζουν97,98.

Η θεραπεία με ιντερφερόνη-α βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία και επίσης αυξάνει την ευαισθησία στα κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με κορτικοανθεκτικό άσθμα99.

Ένας αγωνιστής της IL-10 θα μπορούσε να είναι πιθανά μια μελλοντική θεραπεία σε αυτή την κατηγορία ασθενών, μιας και ελαττωμένη σύνθεση της αντιφλεγμονώδους IL-10 από τα Τ λεμφοκύτταρα, φαίνεται να σχετίζεται με το κορτιζονοανθεκτικό άσθμα73.

Οι αναστολείς της p38 MAPK δυνατόν να παίζουν κάποιο ρόλο στη θεραπεία του ανθεκτικού στα κορτικοστεροειδή άσθματος, μιας και αυτή, όπως και άλλες ΜΑΡΚ ελαττώνουν την ενεργοποίηση των γλυκοκορτικοειδικών υποδοχέων από τα κορτικοστεροειδή89,100. Τα φάρμακα που στοχεύουν στην αναστολή του NF-κβ, ο οποίος ενεργοποιείται στους καπνιστές, αντιοξειδωτικά φάρμακα που αναστέλλουν το οξειδωτικό στρες, αντιβιοτικά, όπως οι μακρολίδες που ελαττώνουν την παραγωγή της IL-8, μπορούν επίσης να έχουν θέση στη θεραπεία των νοσημάτων των αεραγωγών που έχουν σχέση με το κάπνισμα97,98 (Πίνακας 2)

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Althuis M, Sexton M, Prybylski D. Cigarette smoking and asthma symptom severity among adult asthmatics. J Asthma 1999; 36:257-264.
  2. Siroux V, Pin I, Oryszcyn MP, Le Moual N, Kauffmann F. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Eur Respir J 2000; 15:470-477.
  3. Sippel JM, Pedula KL, Vollmer WM, Buist AS, Osborne ML. Associations of smoking with hospital-based care and quality of life in patients with obstructive airway disease. Chest 1999; 115:691-696.
  4. Silverman RA, Boudreaux ED, Woodruff PG, Clark S, Camargo CA Jr. Cigarette smoking among asthmatic adults presenting to 64 emergency departments. Chest 2003; 123:1472-1479.
  5. Gallefoss F, Bakke P. Does smoking affect the outcome of patient education and self management in asthmatics? Patient Educ Couns 2003; 49:91-97.
  6. Higenbottam T, Feyeraband C, Clark T. Cigarette smoking in asthma. Br J Dis Chest 1980; 74:279-284.
  7. Jensen E, Dahl R, Steffensen F. Bronchial reactivity to cigarette smoke; relation to lung function, respiratory symptoms, serum-immunoglobulin E and blood eosinophil and leukocyte counts. Respir Med 2000; 94:119-127.
  8. Apostol G, Jacobs D, Tsai A, et al. Early life factors contribute to the decrease in lung function between ages 18 and 40. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:166-172.
  9. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G. A 15 year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194-1200.
  10. Plaschke P, Janson C, Norrman E, Bjornsson E, Ellbjar S, Jarvholm B. Onset and remission of allergic rhinitis and asthma and the relationship with atopic sensitization and smoking. Am J Repir Crit Care Med 2000; 162:920-924.
  11. Kim Y, Kim SH, Tak YJ, et al. High prevalence of current asthma and active smoking effect among the elderly. Clin Exp Allergy 2002; 32:1706-1712.
  12. Toren K, Hermansson B. Incidence rate of adult-onset asthma in relation to age, sex, atopy and smoking: a Swedish population
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE