Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Καρκίνος τον πνεύμονα, χημειοπροστασία και βιταμίνη Α
Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί το δεύτερο πιο συχνό νεόπλασμα και τη σημαντικότερη αιτία θανάτου μεταξύ των κακοηθειών τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες στις ΗΠΑ. Ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου είναι αποτέλεσμα της σχέσης έκθεσης σε επιβαρυντικούς ή προστατευτικούς παράγοντες και της ατομικής ευαισθησίας του ατόμου. Το ενεργητικό και παθητικό κάπνισμα, οι εργασιακοί παράγοντες, η ραδιενέργεια, η μόλυνση του περιβάλλοντος, η ενδοοικιακή ρύπανση είναι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Όσον αφορά στο ρόλο της διατροφής, ο προστατευτικός ρόλος της κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών έναντι του καρκίνου του πνεύμονα έχει παρατηρηθεί σε πολλές μελέτες. Ειδικά για το ρόλο των βιταμινών και των ιχνοστοιχείων στην προστασία έναντι του καρκίνου του πνεύμονα, οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί στο ρόλο της βιταμίνης Α και C, στα ολικά καρωτινοειδή και στο β καρωτένιο. Ως χημειοπροστασία ορίζεται η χρήση φυσικών ή συνθετικών παραγόντων προκειμένου να εμποδίσει την ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου, δεσμεύοντας τη βλάβη του DNA από την οποία ξεκινά η καρκινογένεση ή καταστέλλοντας την εξέλιξη προκακοήθων κυττάρων. Έχουν δοκιμαστεί πολλοί πιθανοί χημειοπροστατευτικοί παράγοντες όπως αναστολείς COX-2, αναστολείς EGFR, ρετινοειδή, αναστολείς λιποξυγενάσης, αναστολείς αγγειογένεσης, αναστολείς κυτταρικού κύκλου και σελήνιο. Ειδικά για το ρόλο των ρετινοειδών ως χημειοπροστατευτικού παράγοντα, αν και είχε δημιουργήσει μεγάλες προσδοκίες στις αρχές της δεκαετίας του 1990, φαίνεται τελικά οτι μόνον η καλύτερη γνώση της βιολογίας των ρετινοειδών στον καρκίνο του πνεύμονα θα διευκρινήσει τη δράση και τη χρήση τους. Πνεύμων 2006, 19(2):99-111.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

O καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί το δεύτερο συχνότερο νεόπλασμα και τη σημαντικότερη αιτία θανάτου μεταξύ των κακοηθειών τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες στις ΗΠΑ1. Ήταν αρκετά σπάνιος μέχρι το 1930, ενώ στα μέσα του αιώνα εμφάνισε αιχμή, ιδιαίτερα μεταξύ των γυναικών. Τα επιδημιολογικά στοιχεία μεταξύ ανδρών και γυναικών είναι τελείως διαφορετικά. Στις μεγαλύτερες ηλικίες η επίπτωση της νόσου εξακολουθεί να αυξάνει και στα δυο φύλα, αλλά ο ρυθμός της αύξησης φθίνει περισσότερο στους άνδρες από οτι τις γυναίκες2.
Η επίπτωση της νόσου μειώνεται σταδιακά στις νεότερες ηλικίες, μείωση που είναι πάλι εμφανέστερη στους άνδρες. Ο κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου είναι το αποτέλεσμα της σχέσης έκθεσης σε επιβαρυντικούς ή προστατευτικούς παράγοντες και της ατομικής ευαισθησίας σε αυτούς τους παράγοντες.

 

Το κάπνισμα του τσιγάρου έχει ενοχοποιηθεί για περισσότερο από το 90% των περιπτώσεων του καρκίνου του πνεύμονα. Οι καπνιστές φαίνεται να έχουν 20 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν καρκίνο του πνεύμονα σε σχέση με τους μη καπνιστές. Η πιθανότητα αυτή αυξάνει με τη διάρκεια του καπνίσματος και τον αριθμό των τσιγάρων ημερησίως. Η διακοπή του τσιγάρου φαίνεται οτι ωφελεί σε οποιαδήποτε ηλικία και αν γίνει, αν και ο κίνδυνος για ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα φαίνεται να παραμένει αυξημένος συγκριτικά με μη καπνιστές ακόμη και 40 χρόνια μετά τη διακοπή του3-5.

 

Σε πολλές επιδημιολογικές μελέτες μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται και μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί στην Αθήνα από τον κ. Τριχόπουλο και συνεργάτες του6, το παθητικό κάπνισμα έχει αποδεδειγμένα συσχετιστεί με την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα.

 


Διάφοροι εργασιακοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με την καρκινογένεση του πνεύμονα. Αδιαμφισβήτητα όμως σε κάθε περίπτωση το κάπνισμα του τσιγάρου έχει τον πρωτεύοντα ρόλο συγκριτικά με τα γνωστά καρκινογόνα του πνεύμονα στους χώρους εργασίας8. Ουσίες που έχουν ενοχοποιηθεί για ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα είναι τα βενζοπυρένια, διάφορα μέταλλα όπως το αρσενικό, το χρώμιο, το νικέλιο, ενώ δεν έχει τεκμηριωθεί η καρκινογόνος δράση του πυριτίου9,10. Ο αμίαντος αποτελεί μία αδιαμφισβήτητα καρκινογόνο ουσία της οποίας η καρκινογόνος δράση έχει τεκμηριωθεί από το 195011,12. Η επίπτωση του καρκίνου φθάνει στην κορύφωση του 30-35 χρόνια μετά την αρχική έκθεση, ενώ η συνεργική δράση της έκθεσης στον αμίαντο και του καπνίσματος είναι πολλαπλή13.

 


Όσον αφορά στο ρόλο της ραδιενέργειας στην πρόκληση καρκίνου του πνεύμονα, διακρίνονται δύο μορφές ραδιενέργειας: η χαμηλής γραμμικής ενέργειας (x-ακτίνες και γ-ακτίνες) και η υψηλής γραμμικής ενέργειας ραδιενέργεια(νετρόνια και ραδόνιο). Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει το ρόλο του στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα14,15 σε εργάτες ουρανίου (προϊόν του οποίου είναι το ραδόνιο). Η έκθεση στο ραδόνιο έχει και ευρύτερες κοινωνικές προεκτάσεις λόγω της ανεύρεσης του και σε εσωτερικούς χώρους. Η ακτινοβολία χαμηλής γραμμικής ενέργειας έχει ενοχοποιηθεί στην πρόκληση καρκίνου του πνεύμονα σε τρεις πληθυσμούς: τους επιζώντες από την ατομική βόμβα στην Ιαπωνία, σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ή φυματίωση που έλαβαν ακτινοβολία για θεραπευτικούς λόγους, και σε αυτούς που για επαγγελματικούς λόγους είναι εκτεθειμένοι σε αυτό το είδος της ακτινοβολίας16-18. Η διαφορά μεταξύ των δύο ειδών ακτινοβολίας στην παθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα είναι η διαφορετική σχέση δόσης-ρυθμού και αποτελέσματος18.

 


Όσον αφορά στο ρόλο της ρύπανσης του περιβάλλοντος στην αιτιοπαθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα, φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της βιομηχανοποίησης και της θνητότητας από τον καρκίνο του πνεύμονα19-22. Το 1981 οι Doll και Peto σε μια ανασκόπηση των αιτιών του καρκίνου κατέληξαν στο συμπέρασμα οτι πιθανόν το 1-2% των περιπτώσεων του καρκίνου του πνεύμονα να μπορούσαν να αποδοθούν στη ρύπανση του περιβάλλοντος23.

 


Η ενδοοικιακή μόλυνση πηγάζει από διάφορους παράγοντες όπως το παθητικό κάπνισμα, το ραδόνιο, και τα προϊόντα καύσης όπως το κάρβουνο που χρησιμοποιούνται ακόμη ως πηγές ενέργειας για θέρμανση και μαγείρεμα στις αναπτυσσόμενες χώρες22-24.

 


Τέλος έχει μελετηθεί ο ρόλος της διατροφής στην προστασία έναντι του καρκίνου του πνεύμονα. Ο προστατευτικός ρόλος της κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών έναντι του καρκίνου του πνεύμονα έχει παρατηρηθεί σε πολλές μελέτες25-27. Ειδικά για το ρόλο των βιταμινών και των ιχνοστοιχείων στην προστασία έναντι του καρκίνου του πνεύμονα, οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί στο ρόλο της βιταμίνης Α και C, στα ολικά καρωτινοειδή και στο β καρωτένιο. Για το ρόλο της ρετινόλης στην προστασία έναντι του καρκίνου του πνεύμονα τα αποτελέσματα των μελετών ήταν απογοητευτικά26-35. Αντίθετα τα αποτελέσματα των μελετών για τα ολικά καρωτινοειδή, το β καρωτένιο, και τη βιταμίνη C είναι πιο ενθαρρυντικά, όπως τεκμηριώθηκαν από μελέτες με ερωτηματολόγια σχετικά με τη λήψη ιχνοστοιχείων ή με τη μέτρηση των ιχνοστοιχείων σε δείγματα αίματος34,36-41.

 

 

1 ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

1.1. Η έννοια της χημειοπροστασίας.


Ο αγώνας για την καταπολέμηση της θνητότητας από τον καρκίνο του πνεύμονα έχει επικεντρωθεί στα ακόλουθα τέσσερα σημεία:

1. τη θεραπεία της νόσου,

2. την πρώιμη διάγνωση,

3. τη χημειοπροστασία,

4. την αποφυγή ή τη διακοπή του καπνίσματος.

 


Χημειοπροστασία είναι η χρήση φυσικών ή συνθετικών παραγόντων οι οποίοι εμποδίζουν την ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου, δεσμεύοντας τη βλάβη στο DNA που προάγει την καρκινογένεση ή καταστέλλουν την εξέλιξη προκακοήθων κυττάρων42. Οι στρατηγικές της χημειοπροστασίας διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες: στους ανθρώπους εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου (πρωτοπαθής χημειοπροστασία), στους ανθρώπους εκείνους με ενδείξεις της νόσου (δευτεροπαθής χημειοπροστασία), ή τέλος σε ανθρώπους με καρκίνο του πνεύμονα που έχουν λάβει θεραπεία με σκοπό την ίαση (τριτοπαθής χημειοπροστασία).


1.2 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο του πνεύμονα

Σε ιστό με καρκίνο του πνεύμονα ή σε μη κακοήθη ιστικά τεμαχίδια που έχουν απομονωθεί από ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα συμβαίνουν σύνθετες κυτταρικές ή μοριακές γενετικές μεταβολές. Η κτήση ή η απώλεια ειδικών για την ανάπτυξη επιτόπων του DNA είναι συχνή στη διαδικασία της καρκινογένεσης43-47. Οι αλλαγές περιλαμβάνουν τοπικά γενετικά φαινόμενα με την ενεργοποίηση ογκογονιδίων ή την αδρανοποίηση κατασταλτικών γονιδίων. Θεωρητικά οι μεταβολές αυτές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτης για την παρακολούθηση της κλινικής ανταπόκρισης στους χημειοπροστατευτικούς παράγοντες έναντι του καρκίνου του πνεύμονα.

 


Τα πλακώδη νεοπλάσματα συχνά συνυπάρχουν με περιοχές μεταπλασίας, δυσπλασίας ή καρκινώματος in situ. Βασισμένοι σε αυτή την παρατήρηση ο Sacomanno και οι συνεργάτες του το 1974 εισήγαγαν ένα μοντέλο που έδινε έμφαση στις προοδευτικές μεταβολές του πλακώδους κυττάρου από τη μεταπλασία, τη μεταπλασία με ατυπία η οποία μπορεί να είναι ήπια, μέτρια ή εκσεσημασμένη και το καρκίνωμα in situ το οποίο οδηγεί στην ανάπτυξη διηθητικού πλακώδους καρκινώματος48. Ανάλογα μοντέλα έχουν παρατηρηθεί και στην ανάπτυξη του αδενοκαρκινώματος. Αυτή η χρόνια και πολυπαραγοντική διαδικασία της καρκινογένεσης του πνεύμονα κάνει ελκυστική τη χημειοπροστατευτική προσέγγιση η οποία θα καταστείλει ή θα αναστρέψει μία ή περισσότερες καρκινογόνες μεταβολές, δεσμεύοντας τη βλάβη του DNA ή αναστέλλοντας την ανάπτυξη προνεοπλασμαστικών κυττάρων που έχουν ήδη υποστεί ζημιά στο γενετικό τους υλικό. Μερικοί από αυτούς τους παράγοντες, με διαφορετικές δομές και μηχανισμούς δράσης, έχουν δοκιμαστεί σε μελέτες για την προστασία εναντίον του καρκίνου του πνεύμονα. Οι παράγοντες αυτοί είναι:

- Αναστολείς COX-2
- Αναστολείς EGFR
- Ρετινοειδή
- Αναστολείς λιποξυγενάσης
- Αναστολείς αγγειογένεσης
- Αναστολείς κυτταρικού κύκλου
- Παράγοντες απομεθυλίωσης
- Αναστολείς mTOR
- Ανάλογα προστακυκλίνης
- Τριτερπενοειδή
- Αγωνιστές PPARγ
- Αναστολείς Ras
- Βουδεσονίδη
- Αναστολείς πρωτεασόμης
- Αναστολείς ΡΚ^πρωτεϊνική κινάση)
- Σελήνιο

 


1.3. Τρόπος δράσης ορισμένωνχημειοπροστατευτικών παραγόντων

Είναι γνωστό οτι η κυκλοοξυγενάση-2 προάγει τη σύνθεση προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ κατά τη διάρκεια φλεγμονής. Υπάρχουν ενδείξεις οτι οι αναστολείς της COX-2 δρουν ανασταλτικά στην πνευμονική καρκινογένεση. Επιπλέον, προκλινικές μελέτες έχουν δείξει οτι η υπερέκφραση COX-2 αποτρέπει την απόπτωση των κυττάρων και ακόμη οτι η κυκλοοξυγενάση εμπλέκεται στη ρύθμιση της αγγειογένεσης49,50. Στη φάση αυτή διάφοροι επιλεκτικοί αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης-2 όπως οι celecoxib και rofecoxib δοκιμάζονται στις χημειοπροστατευτικές μελέτες για τον καρκίνο του πνεύμονα.

 


Προκλινικές και κλινικές μελέτες δείχνουν οτι οι αναστολείς του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα(ΕΟΡΚ) μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη χημειοπροστασία του καρκίνου του πνεύμονα. Υπερέκφραση του EGFR έχει βρεθεί σε κακοήθη και προκακοήθη προνεοπλασματικά κύτταρα. In vitro μελέτες για τον επιθηλιακό παράγοντα ανάπτυξης έδειξαν οτι μπορεί να προάγει τη μιτογένεση ενώ οι φαρμακολογικοί αναστολείς του παράγοντα αυτού αναστέλλουν τη δραστηριότητα αυτή51. Ισχυρή ένδειξη για τον EGFR ως στόχου για την προστασία έναντι του καρκίνου του πνεύμονα προκύπτει ακόμη από την αυξημένη έκφραση του παράγοντα αυτού όταν τα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα εκτίθενται στην καρκινογόνο ουσία Ν-νιτροσαμινο-4-(μεθυλνιτροσαμινο)-1-(3πυριδιλ)-1 μπουτανόνη(Ν-ΝΚ).

 

Επιπλέον ενδείξεις για το σημαντικό ρόλο του EGFR ως χημειοπροστατευτικού παράγοντα προέκυψαν από κλινικές μελέτες που έδειξαν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα από τη χρήση αναστολέων του EGFR στη θεραπεία περιπτώσεων καρκίνου προχωρημένου σταδίου ακόμη και ανθεκτικών στα συνήθη χημειοθεραπευτικά σχήματα. Τελευταίες μελέτες δείχνουν την ύπαρξη μετάλλαξης σε συγκεκριμένο επίτοπο του EGFR σε περιπτώσεις ασθενών με αδενοκαρκίνωμα, μετάλλαξη που πιθανόν να αποβεί χρήσιμη ως πρώιμος δείκτης διάγνωσης του καρκίνου ή ως πιθανός χημειοπροστατευτικός στόχος53.
Eπιπλέον, η ενεργοποίηση του EGFR ακολουθεί την ενεργοποίηση της οικογένειας ras. Οι πρωτεΐνες αυτές παρουσιάζουν μετάλλαξη στο 40% των περιπτώσεων με μη μικροκυτταρικό καρκίνο και η ενεργοποίηση τους απαιτεί τη δράση του ενζύμου farnesyltransferase. Οι ανταγωνιστές της τρανσφεράσης είναι και αυτοί δυνητικοί χημειοπροστατευτικοί παράγοντες που εξετάζονται σε κλινικές μελέτες54.

 


Άλλοι υποψήφιοι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αυτούς που δρουν μέσω πυρηνικών υποδοχέων όπως ο υποδοχέας της βιταμίνης D, τα συνθετικά τριτερπενοειδή που είναι παράγωγα συνθετικών παραγόντων με δράση στη διαφοροποίηση των κυττάρων, αντιπολλαπλασιαστική και αντιφλεγμονώδη, και άλλοι που αναφέρονται στον ανωτέρω πίνακα.

 

 

2. ΒΙΤΑΜΙΝΗ Α ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

 

2.1. Ιστορική αναδρομή

Η σύνδεση μεταξύ της βιταμίνης Α και της ανάπτυξης του καρκίνου έγινε αμέσως μετά την ανακάλυψη της βιταμίνης και της χημικής της δομής. Οι Wolbach και Hwe σε πιλοτικές μελέτες το 1925 έδειξαν οτι η έλλειψη της βιταμίνης Α ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων55. Μεταξύ του 1950 και 1960, μια σειρά μελετών έδειξε οτι η έλλειψη της βιταμίνης Α ευθύνονταν για την αύξηση των αυτόματων και προκλητών καρκίνων στα ζώα55-58.

 

Επιπλέον, μεταξύ του 1950 και 1960, μια σειρά μελετών ανέφερε οτι η εξωγενής χορήγηση της βιταμίνης Α μείωνε την επίπτωση του τεχνητά προκαλούμενου καρκίνου στα ζώα59-61. Κατά την περίοδο αυτή κατεβλήθη μεγάλη προσπάθεια για την ανακάλυψη των φυσιολογικών μεταβολιτών της βιταμίνης Α και τον τρόπο κυκλοφορίας της στον οργανισμό. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν τον πρωταγωνιστικό ρόλο του ήπατος στην αποθήκευση και τη μεταφορά της βιταμίνης Α στο κυκλοφορικό σύστημα. Οι μελέτες αυτές απέδειξαν οτι το οξύ της βιταμίνης Α, δηλαδή το ρετινοϊκό οξύ, είναι το πιο σημαντικά ενεργό ρετινοειδές. Η ρετινόλη κυκλοφορεί στο πλάσμα ως σύμπλοκο με ειδική πρωτεΐνη. Προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και συνδέεται με ειδική ενδοκυττάρια πρωτεΐνη με την οποία και μεταφέρεται σε διάφορα σημεία του κυττάρου για να μετατραπεί σε ρετινοϊκό οξύ.

 


Μία θεμελιώδης παρατήρηση έγινε από τους Strickland και Mahdani το 1978 οι οποίοι υποστήριξαν οτι το ρετινοϊκό οξύ μπορεί να προάγει τη διαφοροποίηση των κυττάρων του τερατοκαρκινώματος in vitro και in vivo62. Την ίδια χρονική περίοδο, οι Nicholson και Lotan επιβεβαίωσαν οτι το ρετινοϊκό οξύ εμποδίζει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων σε καλλιέργειες63. Το 1980-1981 ο Breitman και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν οτι το ρετινοϊκό οξύ μπορεί να προκαλέσει τη διαφοροποίηση κακοήθων λευχαιμικών κυττάρων, ενώ μπορεί ακόμη να προάγει τη διαφοροποίηση φρέσκων λευχαιμικών κυττάρων από ασθενείς με προμυελοκυταρική αναιμία σε ώριμα κοκκιοκύτταρα64,65.

 


Όλες αυτές οι παρατηρήσεις χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική πράξη το 1988 όταν οι Huang και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν το ρετινοϊκό οξύ στη θεραπεία ασθενών με προμυελοκυτταρική αναμία66. Κατά τη χρονική περίοδο 1985-1995 έγιναν διάφορες μελέτες για την αποτελεσματικότητα του σε ποικιλία καρκίνων. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες ανέφεραν οτι το ρετινοϊκό οξύ, συνήθως το 13 cis, είχε μικρή ή και καθόλου ανταπόκριση. Μόνη εξαίρεση ήταν η μελέτη των Lippman και συνεργατών του που ανέφεραν οτι το ρετινοϊκό οξύ μείωσε την επίπτωση των δεύτερων πρωτοπαθών όγκων σε ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους κεφαλής τραχήλου που είχαν χειρουργηθεί67 ενώ δεν μείωσε την πρόοδο ή την επίπτωση της υποτροπής του ίδιου του πρωτοπαθούς όγκου. Φαίνεται επομένως οτι το ρετινοϊκό οξύ δρα περισσότερο ως χημειοπροστατευτικός παράγοντας παρά ως χημειοθεραπευτικός.

 


2.1. Βιταμίνη Α και καρκίνος του πνεύμονα

Οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούσαν στη χρήση ερωτηματολογίων για την κατανάλωση των ρετινοειδών ή η μέτρηση των ιχνοστοιχείων στο περιφερικό αίμα άφησαν ανοιχτή την προσδοκία για πιθανή προστατευτική δράση των ρετινοειδών στον καρκίνο του πνεύμονα. Οι μελέτες αυτές, σε συνδυασμό με μία δημοσίευση το 1981, ώθησαν στην πραγματοποίηση δύο μεγάλων μελετών: της ATBC στη Φινλανδία και της CARET στις ΗΠΑ που έγιναν αρκετά χρόνια μετά.

 


Στη μελέτη CARET, το 1996, δοκιμάστηκε ο συνδυασμός 30 mg β-καρωτένιου και 25000 IU παλμιτικής ρετινόλης καθημερινά σε σχέση με placebo σε 18.314 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 50

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE