Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Καρκίνος του πνεύμονα: Ανοσοεπιτήρηση, ανοσοδιαμόρφωση ή ανοσοεπιγενετική;
Ο καρκίνος του πνεύμονα συγκαταλέγεται ανάμεσα στις συχνότερες αλλά και κακοηθέστερες νεοπλασίες. Κατέχοντας, μεταξύ όλων των μορφών του καρκίνου, την πρώτη θέση σε θνητότητα, ευθύνεται σε παγκόσμιο επίπεδο για περισσότερους από 1.000.000 θανάτους το χρόνο. Πέραν τούτου, τη νόσο χαρακτηρίζει μια σειρά από βιολογικές και κλινικές ιδιαιτερότητες, οι οποίες τη φέρνουν στο επίκεντρο του ερευνητικού ενδιαφέροντος. Ανάμεσα σ’ αυτές, σημειώνεται η πολύ μικρή, συγκριτικά με άλλους καρκίνους, αποτελεσματικότητα των ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων, που έχουν επιχειρηθεί μέχρι στιγμής.

ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΕΠΙΤΗΡΗΣΗ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ

 


Γενικώς, η ανοσοθεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου, στο σύνολό της, απέχει πολύ από το να μπορεί να θεωρηθεί κλινικά αποτελεσματική4,5. Εντούτοις, έστω και η μικρή ανταπόκριση ορισμένων όγκων στην ανοσοθεραπεία (10-15%) υποδεικνύει τα περιθώρια που υπάρχουν και δικαιολογεί την επίμονη και τεράστια ερευνητική προσπάθεια που καταβάλλεται για την επινόηση ευρηματικότερων λύσεων6. Στόχος αυτής της αμείωτης προσπάθειας είναι η αντιμετώπιση των διαδοχικών εμποδίων που εμφανίζονται καθημερινά, από τη συνεχή αποκάλυψη νεώτερων πτυχών της πολύπλοκης σχέσης ανοσιακού συστήματος και καρκίνου. Ο κομβικός ρόλος των μηχανισμών της φυσικής ανοσίας7,8, η αποδοχή ορισμένων τουλάχιστον από τις προτάσεις της Θεωρίας του Κινδύνου9, η μάλλον αδιευκρίνιστη ακόμη σημασία των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων (Tregs)10 και η αναθεώρηση των απόψεων για την εξέλιξη της ανοσιακής μνήμης11-13 είναι μερικές από αυτές τις πτυχές, που, μέσα σε πολύ λίγα χρόνια, εξανάγκασαν σε αναπροσανατολισμό την ανοσοθεραπευτική προσέγγιση του καρκίνου.

 

Το θεωρητικό, εντούτοις, πλαίσιο όλης αυτής της προσπάθειας παραμένει το ίδιο και δεν είναι άλλο από τη θεωρία της ανοσοεπιτήρησης του καρκίνου (cancer immunosurveillance), που διατυπώθηκε, για πρώτη φορά, στα μέσα της δεκαετίας του '50, από τους McFarlane Burnet και Lewis Thomas. Είναι γνωστή η αμφισβήτηση που δέχθηκε αρχικά αυτή η θεωρία, ως αποτέλεσμα των αντιφατικών αποτελεσμάτων στα οποία κατέληξαν οι πρώτες ερευνητικές προσπάθειες ελέγχου της εγκυρότητάς της. Άλλο τόσο, όμως, είναι γνωστή και η απόλυτη επιβεβαίωσή της που επιτεύχθηκε, τελικά, στα πρώτα χρόνια της δεκαετίας του '80, κυρίως με τη χρήση γενετικά τροποποιημένων (knock-out) πειραματοζώων. Είναι πια βέβαιο οτι το ανοσιακό σύστημα διαθέτει μηχανισμούς για την αντιμετώπιση και την καταστροφή των κακοήθως εξαλλασσομένων κυττάρων, που δημιουργούνται συνεχώς στον οργανισμό, ως αποτέλεσμα του πλήθους των αυτόματων μεταλλάξεων, οι οποίες επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής. Αυτούς ακριβώς τους μηχανισμούς επιχειρεί να χρησιμοποιήσει η ανοσοθεραπεία, ώστε ενισχύοντάς τους να επιτύχει τη λύση των όγκων. Το πρόβλημα, όμως, είναι οτι οι όγκοι κατορθώνουν και αναπτύσσουν μηχανισμούς διαφυγής από τη δράση του ανοσιακού συστήματος, οι οποίοι τελικά ακυρώνουν το αποτέλεσμα της ανοσοθεραπείας. Η διερεύνηση των μηχανισμών, με τους οποίους οι όγκοι επιτυγχάνουν να γίνονται ανεκτοί ή και βλαπτικοί για το ανοσιακό σύστημα, αποτελούν ένα επίσης θερμό πεδίο έρευνας, αλλά και στόχο θεραπευτικών προσεγγίσεων14-16.

 

Μέσα στο παραπάνω πλαίσιο, η αναγνώριση των όγκων από το ανοσιακό σύστημα και η κινητοποίηση των έναντι αυτών ανοσιακών απαντήσεων είναι απόλυτα κατανοητοί. Οι όγκοι παράγουν σήματα κινδύνου (danger signals) και εκφράζουν αντιγόνα (tumor antigens), που αναγνωρίζονται ως ξένα, με αποτέλεσμα την επαγωγή ανοσιακών απαντήσεων14. Το ίδιο κατανοητές, όμως, δεν είναι και οι βιολογικές διεργασίες, που υπόκεινται της διαφυγής των όγκων από τη δράση αυτών των απαντήσεων. Το επεξηγηματικό πλαίσιο της θεωρίας της ανοσοεπιτήρησης αφήνει το θέμα εντελώς ακάλυπτο.

 

Από παλιά είχε διατυπωθεί η άποψη οτι η δράση του ανοσιακού συστήματος, κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης, οδηγεί σε επιλογή ποικιλιών των όγκων, οι οποίες διαθέτουν την ικανότητα να αναπτύσσονται ευκολότερα μέσα σε υγιές ανοσιακό περιβάλλον, όπως περίπου συμβαίνει με τα διάφορα παθογόνα. Η άποψη αυτή ενισχύθηκε από πειράματα μεταμόσχευσης όγκων, που είχαν αναπτυχθεί σε ανοσοεπαρκή και ανοσοανεπαρκή πειραματόζωα, σε πειραματόζωα με λειτουργικά ακέραιο ή ανεπαρκές ανοσιακό σύστημα17,18. Τα πειράματα αυτά έδειξαν οτι η ανοσογονικότητα και, κατά συνέπεια, η εξέλιξη των μεταμοσχευμένων όγκων είναι συνάρτηση της λειτουργικής ακεραιότητας του ανοσιακού συστήματος, μέσα στο οποίο είχαν αναπτυχθεί19. Η γενετική αστάθεια των καρκινικών κυττάρων αφήνει σημαντικά περιθώρια δημιουργίας βλαβών, τελική συνέπεια των οποίων μπορεί να είναι η παράκαμψη της δράσης διαφόρων ανοσοδραστικών στοιχείων και η διαφοροποίηση της ανοσογονικότητας των όγκων. Και μόνο ως αποτέλεσμα της χρωμοσωμιακής αστάθειας, εκτιμάται οτι μπορεί να επισυμβεί απώλεια ποσοστού 25-50% των αλληλίων του γενώματος του καρκινικού κυττάρου20. Ισχυρές πειραματικές ενδείξεις υποδεικνύουν οτι στόχους τέτοιων βλαβών ενδέχεται να αποτελούν τουλάχιστον τα γονίδια που κωδικοποιούν την παραγωγή των καρκινικών αντιγόνων, στοιχείων που εμπλέκονται στην επεξεργασία και παρουσίαση αυτών των αντιγόνων προς τα Τ-κύτταρα του ξενιστή21, ή στοιχείων που μεσολαβούν στη μεταβίβαση του μηνύματος του υποδοχέα της IFN-γ22.

 

Στη βάση αυτών των δεδομένων, η ομάδα του Robert D. Schreider προχώρησε, στις αρχές της δεκαετίας, στη διατύπωση μιας διαφορετικής, πιο ολοκληρωμένης θεωρίας για τη σχέση ανοσιακού συστήματος και καρκίνου, εισάγοντας τον όρο ανοσοδιαμόρφωση του καρκίνου (cancer immunoediting)23-26. Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία, η σχέση ανοσιακού συστήματος και καρκίνου ακολουθεί μια εξελικτική πορεία τριών φάσεων, η οποία οδηγεί τελικά στην καρκινογένεση ("the three Es of cancer immunoediting"). Η πρώτη από αυτές τις φάσεις αντιπροσωπεύει την περίοδο, κατά την οποία το ανοσιακό σύστημα ασκεί αποτελεσματική ανοσοεπιτήρηση καταστρέφοντας τα εξαλλαγμένα κύτταρα και παρεμποδίζοντας την ανάπτυξη των όγκων (elimination). Κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης αρχίζουν βαθμηδόν να επικρατούν τα καρκινικά κύτταρα, που αναπτύσσουν ικανότητες παράκαμψης των μηχανισμών ανοσοεπιτήρησης (equilibrium). Είναι αναμενόμενο οτι τα επικρατούντα καρκινικά κύτταρα διαμορφώνουν ανοσογονικό φαινότυπο, ο οποίος χαρακτηρίζεται από πλήρη αντιστοιχία προς τους ανοσοδραστικούς μηχανισμούς του ξενιστή. Μετά από κάποιο σημείο, η ισορροπία μεταξύ ανοσοεπιτήρησης και ογκογένεσης, που επικρατεί κατά τη διάρκεια της προηγούμενης φάσης, αρχίζει να κλίνει υπέρ της ογκογένεσης. Έτσι, η διαδικασία εισέρχεται σε μια τρίτη φάση, κατά την οποία η ανοσοεπιτήρηση δεν είναι πλέον ικανή να ελέγξει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την πλήρη επικράτησή τους, την ανάπτυξη και την κλινική εκδήλωση των όγκων (escape).

 

Τον πυρήνα αυτής της θεωρίας αποτελεί η θέση οτι το ανοσιακό σύστημα, αφενός προστατεύει τον οργανισμό από τον καρκίνο, αφετέρου, όμως, διαμορφώνει και την ανοσογονική ταυτότητα των όγκων. Από τη στιγμή κατά την οποία, σε πραγματικές συνθήκες, αυτό που ενδιαφέρει, είναι η ανάπτυξη των όγκων στα κατά τεκμήριο ανοσοϊκανά άτομα, συνεπάγεται οτι η ανοσογονική ταυτότητα κάθε όγκου αντικατοπτρίζει τις λεπτές διαφορές που υπόκεινται τών, κατά τα άλλα, ανοσοεπαρκών μηχανισμών του συγκεκριμένου ξενιστή. Μια άλλη, εξίσου βασική, θέση της θεωρίας, είναι οτι οι μηχανισμοί διαφυγής των όγκων από τη δράση του ανοσιακού συστήματος δεν αναπτύσσονται κατά την περίοδο της κλινικά έκδηλης νόσου, αλλά αντιπροσωπεύουν το τελικό αποτέλεσμα της μακροχρόνιας αλληλεπίδρασης των εξαλλαγμένων κυττάρων με το ανοσιακό σύστημα, κατά τη διάρκεια της δεύτερης από τις παραπάνω φάσεις της ανοσοδιαμόρφωσης.

 

Είναι ευνόητο οτι η θεωρία της ανοσοδιαμόρφωσης εισάγει μια εντελώς διαφορετική αντίληψη, όχι μόνο για τη σχέση ανοσιακού συστήματος και καρκίνου, αλλά και για την καρκινογένεση στο σύνολό της. Μια αντίληψη, που μπορεί να επηρεάσει ριζικά τη μέχρι τώρα προσέγγιση αλλά και την προοπτική της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, αρκεί, φυσικά, να συνεχίσουν να αθροίζονται ισχυρές ενδείξεις για την εγκυρότητα της θεωρίας. Κάτι, που πρέπει να σημειωθεί οτι είναι αρκετά δύσκολο, αφού το επίκεντρο του ενδιαφέροντος μετακινείται προς τη μακρά προκλινική φάση επιλογής των ανοσοανθεκτικών καρκινικών κλώνων.

 

Στο μεταξύ, όμως, η θεωρία της ανοσοδιαμόρφωσης εγείρει πλήθος ερωτημάτων αναφορικά με τη σχέση ανοσιακού συστήματος και καρκίνου. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η δυνατότητα των καρκινικών κυττάρων να αναπτύξουν, εξελικτικά, τον απαραίτητο για την ογκογένεση ανοσοανθεκτικό φαινότυπο (mutator phenotype), εδράζεται στην τεράστια ετερογένεια και γενετική αστάθεια που τα χαρακτηρίζει. Ποιές είναι, όμως, οι εξελικτικές "πιέσεις", που ασκούνται από την πλευρά του ανοσιακού συστήματος ("editor") και οι οποίες καθορίζουν την εκάστοτε κατεύθυνση της διαμόρφωσης αυτού του φαινότυπου;

 

ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΕΠΙΤΗΡΗΣΗ  ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ

 

Η ανοσοεπάρκεια του ξενιστή, όπως κλασικά ορίζεται κατά κλινικό τεκμήριο, αποτελεί γενική παραδοχή για το σύνολο της μέχρι σήμερα διερεύνησης της σχέσης ανοσιακού συστήματος και καρκίνου, αλλά και το προκείμενο, πάνω στο οποίο στηρίζονται οι διάφορες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις. Είναι γεγονός οτι οι πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες δεν μπορούν να αποτελέσουν κάποιο ανάλογο πλαίσιο, αφού ο επιπολασμός τους είναι τεραστίως μικρότερος από αυτόν του καρκίνου. Παρομοίως, οι καταστάσεις ιατρογενούς ανοσοκαταστολής, καθώς και τα μοντέλα επαγόμενης ανοσοκαταστολής σε πειραματόζωα, που τόσα έχουν προσφέρει στη σχετική έρευνα, απέχουν πολύ από το να αποτελούν ισοδύναμα του ανοσιακού μικροπεριβάλλοντος, μέσα στο οποίο εξελίσσεται η καρκινογένεση.
Από την άλλη πλευρά, εντούτοις, είναι γνωστό οτι το ανοσιακό σύστημα, με την τεράστια πολυπλοκότητα που το χαρακτηρίζει, εμφανίζεται με σημαντικού βαθμού δομικές και λειτουργικές διαφορές από άτομο σε άτομο, οι οποίες δεν καταλήγουν σε κλινικά έκδηλη ανοσοανεπάρκεια, λόγω της αντιρροπιστικής δράσης που, επίσης, χαρακτηρίζει τους αμυντικούς μηχανισμούς του οργανισμού. Στο ανοσογενετικό επίπεδο, για παράδειγμα, ένας πολύ μεγάλος αριθμός αλληλομόρφων, που αποδεδειγμένα οδηγούν σε μειωμένη παραγωγή των αντίστοιχων πρωτεϊνών, σπανίως συνεπάγονται κλινική ανοσοανεπάρκεια ή, έστω, προδιάθεση σε ανοσιακής αιτιολογίας νοσήματα (π.χ. αυτοάνοσα)27. Επιπλέον, αρκετές από τις ανοσολογικές διαταραχές που παρατηρούνται στον καρκίνο, όπως, π.χ., η μείωση της παραγωγής IFN-γ28 και της έκφρασης των ζ-αλυσίδων στα Τ-κύτταρα29, είναι δύσκολο να εξηγηθούν ως δευτεροπαθές αποτέλεσμα των διαδικασιών της διαφυγής ή των ανοσιακών δράσεων των καρκινικών κυττάρων30. Το ερώτημα που προκύπτει, κατόπιν αυτών, είναι μήπως η συνδυασμένη παρουσία κάποιων τέτοιων διαφορών δημιουργεί ένα ανοσιακό μικροπεριβάλλον που ευοδώνει ή επηρεάζει, διαφορετικά κατά περίπτωση, την ανοσοδιαμόρφωση των καρκινικών κυττάρων.

 

Μια τέτοια υπόθεση, θεωρητικά τουλάχιστον, θα μπορούσε να ελεγχθεί σχετικά εύκολα, αρκεί η έρευνα να περιοριστεί σε μια στατική, "ποσοτικού" χαρακτήρα, προσέγγιση (π.χ. ανοσογενωμική). Το ανοσιακό περιβάλλον του οργανισμού, όμως, είναι κατ' εξοχήν δυναμικό και μάλιστα όχι μόνο στο φαινοτυπικό επίπεδο. Η έκφραση των γονιδίων, που υπόκεινται των ανοσιακών λειτουργιών, ελέγχεται, εκτός των άλλων, και από μια σειρά αμιγώς πυρηνικών παραγόντων, όπως είναι οι επιγενετικοί31-33, οι οποίοι, με τη σειρά τους, μεταβάλλονται κάτω από διάφορες, σε σημαντικό βαθμό άγνωστες, περιβαλλοντικές συνθήκες. Έτσι, αρκετά βάσιμα μπορεί να θεωρηθεί οτι το ανοσιακό μικροπεριβάλλον, μέσα στο οποίο συντελείται η ανοσοδιαμόρφωση του καρκίνου, είναι πολύ πιο "ασταθές" απ' όσο υποδηλώνει ακόμη και η τεράστια γενωμική του πολυπλοκότητα.

 

Εστιάζοντας τον παραπάνω προβληματισμό στις ενδεχόμενες επιγενετικές μεταβολές των γονιδίων του ανοσιακού συστήματος, γεννάται το ερώτημα μήπως τα καρκινικά κύτταρα διαθέτουν τη δυνατότητα να τις επάγουν και, σε μια πιθανώς καταφατική απάντηση, από ποιο στάδιο της ογκογένεσης; Η πορεία, δηλαδή, της καρκινογένεσης διέρχεται αναγκαστικά από το μονόδρομο της ανοσοδιαμόρφωσης ή πρόκειται για μια αμφίδρομη σχέση, που αρχίζει να διαμορφώνεται πολύ πριν καταστούν ανιχνεύσιμοι οι μηχανισμοί διαφυγής των όγκων από την ανοσιακή απάντηση;

 

Το ίδιο ερώτημα αποκτά ιδιαίτερη βαρύτητα, αν εξεταστεί αφενός μέσα στο πλαίσιο της αποδεδειγμένης εμπλοκής της DNA-μεθυλίωσης στις διεργασίες οντογένεσης των ανοσιακών απαντήσεων και, ειδικότερα, στην έκφραση των HLA-αντιγόνων, στην ωρίμανση και τη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων, καθώς και στη διαδικασία των TcR-αναδιατάξεων31-33 και, αφετέρου, υπό το πρίσμα της εκτεταμένης μεθυλιωτικής διαταραχής, που χαρακτηρίζει τον καρκίνο34-37. Κατ' αυτή την έννοια και από τη στιγμή, κατά την οποία τα αίτια των επιγενετικών διαταραχών που συνοδεύουν τον καρκίνο, παραμένουν ακόμη άγνωστα, γιατί αυτές να περιορίζονται σε συγκεκριμένα κύτταρα ή σε συγκεκριμένα γονίδια και να μην αντιπροσωπεύουν μια γενικότερη βλάβη, που επέρχεται ως αποτέλεσμα κοινών αιτιακών παραγόντων και θίγει, εξίσου με τα καρκινικά, και τα ανοσοϊκανά κύτταρα;

 

Σποραδικές βιβλιογραφικές ενδείξεις υποστηρίζουν οτι ορισμένα τουλάχιστον γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο, εμφανίζονται με αλλοιώσεις της DNA-μεθυλίωσης των εκκινητών τους στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος, όπως, π.χ., το p53 στον καρκίνο του πνεύμονα38,39. Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις οτι, στα πειραματόζωα, η παρατηρούμενη προοδευτική μείωση της έκφρασης του Fas στα ειδικά έναντι του όγκου κυτταρολυτικά κύτταρα εξαρτάται από τη μεθυλίωση του γονιδίου40.

 

Γενικότερα, η σχέση καρκίνου, αυτοανοσίας και γήρατος αφήνει σημαντικά περιθώρια για ένα τέτοιο ενδεχόμενο. Είναι γνωστό οτι ο καρκίνος συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα αυτοδραστικών απαντήσεων, οι οποίες στρέφονται έναντι καρκινικών αντιγόνων, αλλά και έναντι φυσιολογικών πυρηνικών και κυτταροπλασματικών στοιχείων41. Αν και η αυτοάνοση απάντηση στον καρκίνο θεωρείται δευτεροπαθής, μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις γι' αυτό42. Το ίδιο γνωστό είναι οτι η επίπτωση, τόσο των ιογενών, όσο και των μη ιογενών όγκων, είναι αυξημένη στους ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα43,44. Παράλληλα, συρρέουσες ενδείξεις των τελευταίων ετών υποστηρίζουν την ευθύνη επιγενετικών διαταραχών ορισμένων γονιδίων του ανοσιακού συστήματος (π.χ. CD11a/CD18) για την εκδήλωση της αυτοανοσίας45,46. Είναι, κατά συνέπεια, αναμενόμενο ο καρκίνος να συνοδεύεται από μεθυλιωτικές διαταραχές γονιδίων του ανοσιακού συστήματος, οι οποίες όμως, προς το παρόν, δεν έχουν αναζητηθεί. Πολύ περισσότερο, μάλιστα, από τη στιγμή που, τόσο ο καρκίνος, όσο και η αυτοανοσία, αντιπροσωπεύουν νοσήματα του γήρατος, το οποίο επίσης χαρακτηρίζεται από επιγενετικές διαταραχές γονιδίων που εμπλέκονται στην καρκινογένεση [π.χ. τα γονίδια του υποδοχέα των οιστρογόνων και του ανάλογου της ινσουλίνης αυξητικού παράγοντα 2 (IGF2)], αλλά και γονιδίων του ανοσιακού συστήματος47,48.

 

Στην περίπτωση που η παραπάνω υπόθεση αποδειχθεί βάσιμη, αναμένεται να δώσει απαντήσεις ή να επηρεάσει σημαντικά αρκετές από τις τρέχουσες πτυχές του καρκίνου. Για παράδειγμα, κάποιες μορφές καρκίνου (π.χ. μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα) έχουν καλή ανταπόκριση στην κυκλοσπορίνη Α49,50. Παραμένει, όμως, ανοικτό το ερώτημα αν αυτό είναι αποτέλεσμα της ανοσοκατασταλτικής δράσης του φαρμάκου, της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού των κυτταροτοξικών, που χορηγούνται παράλληλα ή της παράκαμψης της έκφρασης των γονιδίων που ευθύνονται για τη φαρμακευτική αντοχή (multidrug resistance)51. Πολύ περισσότερο, ενδέχεται να επηρεαστεί η προσέγγιση της χρήσης των απομεθυλιωτικών παραγόντων, που πρόσφατα έχουν εισαχθεί στη θεραπευτική φαρέτρα εναντίον του καρκίνου52. Θεωρητικά, η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων στηρίζεται στην άρση της αποσιώπησης (silencing) των υπερμεθυλιωμένων ογκοκατασταλτικών γονιδίων, αποτέλεσμα της οποίας πιθανολογείται οτι είναι η δημιουργία των όγκων. Έχοντας όμως υπόψη οτι η δράση των απομεθυλιωτικών παραγόντων δεν είναι ειδική, δημιουργείται το ερώτημα ποιές μπορεί να είναι οι συνέπειες της χορήγησής τους, αναφορικά με την επίταση της γενικευμένης υπομεθυλίωσης (global hypomethylation) που χαρακτηρίζει τα καρκινικά κύτταρα, και ειδικότερα αναφορικά με την κατάσταση μεθυλίωσης γονιδίων του ανοσιακού συστήματος53.

 

Επίσης, στο βαθμό που η επιγενετική, γενικώς, αναμένεται να δώσει απαντήσεις για τους ασαφείς μοριακούς μηχανισμούς δράσης πολλών περιβαλλοντικών καρκινογόνων, όπως το κάπνισμα και το αλκοόλ,54,55 ενδεχόμενη εμπλοκή επιγενετικών μεταβολών των γονιδίων του ανοσιακού συστήματος προσδίδει στον προβληματισμό μια επιπλέον διάσταση. Η διάσταση, μάλιστα, αυτή πιθανόν να είναι ιδιαίτερα σημαντική υπό το φως της επίδρασης που έχουν στη DNA-μεθυλίωση εξωγενείς παράγοντες, οι οποίοι μέχρι στιγμής δεν θεωρούνται καρκινογόνοι (epimutagens)47,56.

 

Γενικώς, η παραπάνω θεώρηση επιπροσθέτει στην πρόσφατα διατυπωμένη θεωρία της ανοσοδιαμόρφωσης και στη μέχρι τώρα αντίληψη για τη σχέση ανοσιακού συστήματος και καρκίνου, την υπόθεση έρευνας οτι το ανοσιακό σύστημα δεν αποτελεί μια σταθερή εξελικτική πίεση που κατευθύνει τη δημιουργία του ανοσοανθεκτικού φαινότυπου των καρκινικών κυττάρων, αλλά μια μεταβαλλόμενη κατάσταση που εξαναγκάζει τα τελευταία στην απαραίτητη για την ανάπτυξή τους προσαρμογή.

 

ΕΣΤΙΑΖΟΝΤΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

 

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ένας από τους πρώτους όγκους, στους οποίους διαπιστώθηκε υπερμεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Σημαντικός αριθμός μελετών έχουν επιβεβαιώσει οτι, όπως όλοι οι κακοήθεις όγκοι, έτσι και ο καρκίνος του πνεύμονα χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες διαταραχές της μεθυλίωσης των γονιδίων που σχετίζονται με την ογκογένεση, όπως π.χ. τα APC, CDH13, RARβ, FHIT, RASSFIA, p16, p14 κ.ά.57,58. Βάσιμα, κατά συνέπεια, ισχύει και στην περίπτωση του συγκεκριμένου όγκου, η άποψη, που διατυπώθηκε στα προηγούμενα, οτι δηλαδή, μια τόσο γενικευμένη, άγνωστης αιτιολογίας, επιγενετική διαταραχή δεν αποκλείεται να επεκτείνεται και σε γονίδια που σχετίζονται με την ανοσιακή απάντηση.

 

Ο καρκίνος του πνεύμονα, εντούτοις, δεν αποτελεί απλώς μια υπόθεση εργασίας για τον έλεγχο της παραπάνω άποψης. Το ενδιαφέρον για το συγκεκριμένο όγκο έγκειται στη σχέση του με το κάπνισμα και τα φλεγμονώδη νοσήματα των πνευμόνων και συγκεκριμένα με τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Είναι πολύ καλά γνωστό οτι το κάπνισμα αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου, τόσο για τον καρκίνο του πνεύμονα59, όσο και για τη ΧΑΠ. Όπως είναι, επίσης, γνωστό οτι η συσχέτιση των δύο νοσημάτων είναι ισχυρότερη από εκείνη που αναμένεται μόνο λόγω του καπνίσματος60,61. Οι περισσότερες μελέτες, σχετικά με την επίδραση του καπνίσματος στη μεθυλίωση του DNA, αφορούν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο και έχουν γίνει μέσα στο πλαίσιο προσδιορισμού προκαρκινωματωδών αλλοιώσεων. Υπάρχουν, όμως, ενδείξεις οτι το κάπνισμα προκαλεί διαταραχές της DNA-μεθυλίωσης ακόμη και σε μη καρκινωματώδεις ιστούς62.

 

Το θέμα των επιγενετικών διαταραχών, που συνοδεύουν τη ΧΑΠ, είναι πολύ πιο πολύπλοκο. Η χρόνια φλεγμονή προκαλεί επίταση της DNA-μεθυλίωσης σε γονίδια, που ενδέχεται να είναι διαφορετικά και ειδικά για τα συγκεκριμένα είδη φλεγμονής63. Αποτέλεσμα αυτής της μεθυλίωσης είναι η διαταραχή της ακετυλίωσης των ιστονών, που συνεπάγεται την ενεργοποίηση φλεγμονωδών μεσολαβητών στα επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων. Το οξειδωτικό stress, εξάλλου, και οι μεσολαβητές της φλεγμονής, η παρουσία των οποίων χαρακτηρίζει τη ΧΑΠ, επάγουν ακετυλίωση των ιστονών, στα ίδια κύτταρα, πιθανόν μέσω ενεργοποίησης της οδού των MAP-κινασών, με τελικό αποτέλεσμα την περαιτέρω ενίσχυση των φλεγμονωδών φαινομένων64. Από την άλλη πλευρά, μια σειρά μοριακών μηχανισμών, που ενεργοποιούνται στη χρόνια φλεγμονή, έχουν βάσιμα ενοχοποιηθεί για την καρκινογένεση στον πνεύμονα65.

 

Από τα παραπάνω, είναι σαφές οτι ο καρκίνος του πνεύμονα αντιπροσωπεύει μια κατάσταση, στην οποία συγκλίνει μια σειρά γεγονότων που, για διάφορους λόγους και μέσα από διαφορετικές οδούς, ευοδώνουν τις επιγενετικές διαταραχές. Ως εκ τούτου, στον καρκίνο του πνεύμονα, περισσότερο ίσως από κάθε άλλη μορφή καρκίνου, είναι πιθανό οι διαταραχές αυτές να επεκτείνονται σε γονίδια που συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση. Αυτή η ενδεχόμενη ανοσοεπιγενετική αλλοίωση μπορεί να συμβάλει στη δημιουργία ενός εξαιρετικά δυναμικού πλαισίου διαμόρφωσης του ανοσογονικού φαινότυπου του όγκου. Το υποθετικό πλαίσιο λειτουργίας αυτού του φαινομένου, όπως λεπτομερέστερα περιγράφεται στο προηγούμενο κεφάλαιο, αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη εκδοχή της θεωρίας της ανοσοδιαμόρφωσης και, εφόσον επαληθευτεί, ίσως ανοίξει έναν ακόμη μεγάλο κύκλο γύρω από το τόσο επίμαχο θέμα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, γενικώς.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦIΑ

 

1. Jemal Α, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A et al. Cancer Statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55:10-30.
2. Pluygers E, Sadowska A, Chyczewski L, Niklinski J, Niklinska W, Chyczewska E. The impact of immune responses on lung cancer and the development of new treatment modalities. Lung Cancer 2001; 34:S71-S77.
3. Maione P, Rossi A, Airoma G, Ferrara C, Castaldo V, Gridelli C. The role of targeted therapy in non-small cell lung cancer. Crit Rev Oncol/Hematol 2004; 51:29-44.
4. Davis ID, Jefford M, Parente P, Cebon J. Rationale approaches to human cancer immunotherapy. J Leuk Biol 2003; 73:3-29.
5. Pardoll D, Allison J. Cancer immunotherapy: breaking the barriers to harvest the crop. Nat Med 2004; 10:887-892.
6. Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med 2004; 10:909-913.
7. Ikeda H, Chamoto K, Tsuji T, Suzuki Y, Wakita D, Takeshima T, Nishimura T. The critical role of type-1 innate and acquired immunity in tumor immunotherapy. Cancer Sci 2004; 95:697-703.
8. Palucka AK, Laupeze B, Aspord C, Saito H, Jego G, Fay J et al. Immunotherapy via dendritic cells. Adv Exp Med Biol 2005; 560:105-114.
9. Fuchs EJ, Matzinger P. Is cancer dangerous to the immune system? Semin Immunol 1996; 8:271-280.
10. Fehervari Z, Sakaguchi S. CD4+ Tregs and immune control. J Clin Invest 2004,; 114:1209-1217.
11. Woodland DL, Dutton RW. Heterogeneity of CD4+ and CD8+ T cells. Curr Opin Immunol 2003; 15:336-342.
12. Lanzavecchia A, Sallusto F. Understanding the generation and function of memory T cell subsets. Curr Opin Immunol 17:326-332.
13. Coulie PG, Connerotte T. Human tumor-specific T lymphocytes: does function matter more than number? Curr Opin Immunol 2005; 17:320-325.
14. Smyth MJ, Godfrey DI, Trapani JA. A fresh look at tumor immunosurveillance and immunotherapy. Nat Immunol 2001; 2:293-299.
15. Ochsenbein AF. Principles of tumor immunosurveillance and implications for immunotherapy. Cancer Gene Ther 2002; 9:1043-1055.
16. Pawelec G. Tumour escape: antitumour effectors too much of a good thing? Cancer Immunol Immunother 2004; 53:262-274.
17. Svane IM, Engel AM, Nielsen MB, Ljunggren HG, Rygaard J, Werdelin O. Chemically induced sarcomas from nude mice are more immunogenic than similar sarcomas from congenic normal mice. Eur J Immunol 1996; 26:1844-1850.
18. Engel AM, Svane IM, Rygaard J, Werdelin O. MCA sarcomas induced in scid mice are more immunogenic than MCA sarcomas induced in congenic immunocompetent mice. Scand J Immunol 1997; 45:463-470.
19. Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ, Schreiber RD. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001; 410: 1107-1111.
20. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers. Nature 1998; 396:643-649.
21. Rees RC, Mian S. Selective MHC expression in tumours modulates adaptive and innate antitumour responses. Cancer Immunol Immunother 1999; 48:374-381.
22. Smyth MJ. Type I interferon and cancer immunoediting. Nat Immunol 2005; 7:646-648.
23. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002; 3:991-998.
24. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 2004; 22:329-360.
25. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 2004; 21:137-148.
26. Schreiber RD. Cancer Vaccines 2004 opening address: The molecular and cellular basis of cancer immunosurveillance and immunoediting. Cancer Immunity 2005; 5(Suppl 1):1-8.
27. Jin P, Wang E. Polymorphism in clinical immunology - From HLA typing to immunogenetic profiling. J Translation Med 2003; 1:8.
28. Caras I, Grigorescu A, Stavaru C, Radu DL, Mogos I, Szegli G, Salageanu A. Evidence for immune defects in breast and lung cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2004; 53:1146-1152.
29. Whiteside TL. Down-regulation of ζ-chain expression in T-cells: a biomarker of prognosis in cancer? Cancer Immunol Immunother 2004; 53:865-878.
30. Blanck G. Mutations and regulatory anomalies effecting tumor cell immune functions. Cancer Immunol Immunother 2004; 53:1-16.
31. Teitell M, Richardson B. DNA methylation in the immune system. Clin Immunol 2003; 109:2-5.
32. Fitzpatrick DR, Wilson CB. Methylation and demethylation in the regulation of genes, cells, and responses in the immune system. Clin Immunol 2003; 109:37-45.
33. Reiner SL. Epigenetic control in the immune response. Hum Mol Genet 2005; 14:R41-R46.
34. Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenetics. Nat Rev Cancer 2004; 4:143-153.
35. Laird PW. Cancer epigenetics. Hum Mol Genet 2005; 14:R65-R76.
36. Jones PA. Overview of cancer epigenetics. Semin Hematol 2005; 42:S3-S8.
37. Belinsky SA. Silencing of genes by promoter hypermethylation: key event in rodent and human lung cancer. Carcinogenesis 2005; 26:1481-1487.
38. Woodson K, Mason J, Choi SW, Hartman T, Tangrea J, Virtamo J et al. Hypomethylation of p53 in peripheral blood DNA is associated with the development of lung cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10:69-74.
39. Russo AL, Thiagalingam A, Pan H, Califano J, Cheng KH, Ponte JF et al. Differential DNA hypermethylation of critical genes mediates the stage-specific tobacco smoke-induced neoplastic progression of lung cancer. Clin Cancer Res 2005; 11:2466-2470.
40. Walker ΠΡ, Calzascia Τ, Schnuriger V, Chalmers D, Saas P, Dietrich P-Y. Loss of Fas (CD95/APO-1) expression by antigen-specific cytotoxic T cells is reversed by inhibiting DNA methylation. Cell Immunol 2000; 206:51-58.
41. Abu-Shakra M, Buskila D, Ehrenfeld M, Conrad K, Shoenfeld Y. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies. Ann Rheum Dis 2001; 60:433-440.
42. Tan EM, Shi F-D. Relative paradigms between autoantibodies in lupus and autoantibodies in cancer. Clin Exp Immunol 2003; 134:169-177.
43. Leandro MJ, Isenberg DA. Rheumatic diseases and malignancy - is there an association? Scand J Rheumatol 2001; 30:185-188.
44. Ramos-Casals M, Brito-Zerσn P, Lσpez-Soto A, Font J. Systemic autoimmune diseases in elderly patients: Atypical presentation and association with neoplasia. Autoimmun Rev 2004; 3:376-382.
45. Richardson B. DNA methylation and autoimmune disease. Clin Immunol 2003; 109:72-79.
46. Januchowski R, Prokop J, Jagodzinski PP. Role of epigenetic DNA alterations in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Appl Genet 2004; 45:237-248.
47. Richardson BC. Role of DNA methylation in the regulation of cell function: Autoimmunity, aging and cancer. J Nutr 2002; 132:2401S-2405S.
48. Jiang Y, Bressler J, Beaudet AL. Epigenetics and human diseases. Ann Rev Hum Genet 2004; 5:479-510.
49. Asano Y, Maeda M, Uchida N, Yokoyama T, Osaki K, Shimoda K et al. Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia. Ann Hematol 2001; 80:634-638.
50. Sugimori C, Kaito K, Nakao S. Persistent remission after immunosuppressive therapy of hairy cell leukemia mimicking aplastic anemia: two case reports. Int J Hematol 2003; 77:391-394.
51. Ravandi F, Kantarjian H, Giles F, Cortes J. New agents in acute myeloid leukemia and other myeloid disorders. Cancer 2004; 100:441-454.
52. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 2004; 429:457-463.
53. Esteller M. Relevance of DNA methylation in the management of cancer. Lancet Oncol 2003; 4:351-358.
54. Carbone M, Klein G, Gruber J, Wong M. Modern criteria to establish human cancer etiology. Cancer Res 2004; 64:5518-5524.
55. Pφschl G, Stickel F, Wang XD, Seitz HK. Alcohol and cancer: genetic and nutritional aspects. Proc Nutr Soc 2004; 63:65-71. 56. Vercelli D. Genetics, epigenetics, and the environment: Switching, buffering, releasing. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:381-386.
57. Minna JD, Fong K, Zφchbauer-Mόller S, Gazdar AF. Molecular pathogenesis of lung cancer and potential translational applications. Cancer J 2002; 8(Suppl. 1):S41-S46.
58. Zφchbauer-Mόller S, Minna JD, Gazdar AF. Aberrant DANN methylation in lung cancer: Biological and clinical implications. Oncologist 2002; 7:451-457.
59. Miller YE. Pathogenesis of lung cancer. 100 year report. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33:216-223.
60. Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk of lung cancer. Ann Intern Med 1987; 106:512-518.
61. Islam SS, Schottenfeld D. Declining FEV1 and chronic productive cough in cigarette smokers: a 25-year prospective study of lung cancer incidence in Tecumseh, Michigan. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3:289-298.
62. Hammons GJ, Yan Y, Lopatina NG, Jin B, Wise C, Blann EB et al. Increased expression of hepatic DNA methyltransferase in smokers. Cell Biol Toxicol 1999; 15:389-394.
63. Ushijima T, Okochi-Takada E. Aberrant methylations in cancer cells: Where do they come from? Cancer Sci 2005; 96:206-211.
64. Rahman I. Oxidative stress and gene transcription in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: Antioxidant therapeutic targets. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2002; 1:291-315.
65. Ballaz S, Mulshine JL. The potential contributions of chronic inflammation to lung carcinogenesis. Clin Lung Cancer 2003; 5:46-62.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE