Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Η τρέχουσα αντοχή του πνευμονιοκόκκου στα αντιβιοτικά
Ο πνευμονιόκοκκος αποτελεί αιτία σοβαρών λοιμώξεων, κυρίως στην κοινότητα, αλλά και σοβαρή αιτία θανάτου. Η θεραπευτική αγωγή των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων αντιμετωπίζει σήμερα σημαντικές δυσκολίες, δεδομένης της αντοχής του μικροβίου στα αντιβιοτικά, κυρίως στα β-λακταμικά και στις μακρολίδες, αλλά και της πολυαντοχής του, δηλαδή της αντοχής σε αρκετές άλλες επιπλέον ομάδες αντιβιοτικών. Το Μικροβιολογικό Εργαστήριο πρέπει να είναι σε θέση να διαγιγνώσκει την αντοχή του πνευμονιοκόκκου, εφαρμόζοντας τις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες, οι δε κλινικοί ιατροί, να αναφέρονται στο εργαστήριο, ώστε να εξασφαλίζεται η επιτυχία του θεραπευτικού σχήματος. Μεταξύ των χωρών καταγράφονται σημαντικές αποκλίσεις στα επίπεδα αντοχής. Για την πενικιλλίνη, τα υψηλότερα ποσοστά αφορούν τις χώρες της ΝΔ και ΒΑ Ευρώπης, καθώς και της Ν. Αφρικής. Για την ερυθρομυκίνη, η ανάπτυξη αντοχής παρουσιάζει ακόμα υψηλότερες τάσεις, με ακραία τα δεδομένα στις χώρες της ΒΑ Ασίας. Η ανάπτυξη πολυαντοχής, βρίσκεται σε συνάρτηση με την αντοχή στην πενικιλλίνη, αλλά και στην ερυθρομυκίνη και περιορίζει ακόμη περισσότερο τα θεραπευτικά περιθώρια. Όλες οι χώρες πρέπει να παρακολουθούν τις συγκεκριμένες εξελίξεις, τόσο σε διεθνές, όσο και σε εθνικό επίπεδο, ώστε να διαμορφώνουν ανάλογα τα εμπειρικά τους σχήματα. Πνεύμων 2005, 18(3):263-274.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

 

Ο πνευμονιόκοκκος αποτελεί το συχνότερο μικροβιακό αίτιο της εξωνοσοκομειακής πνευμονίας, προσβάλλοντας κυρίως άτομα ακραίας ηλικίας, παιδιά μικρότερα των 5 ετών και ηλικιωμένους. Η πνευμονιοκοκκική πνευμονία παρουσιάζει συχνά βαρειά κλινική εικόνα με πιθανότητες 90-95% εισαγωγής στο νοσοκομείο και με πρόγνωση πολλές φορές κακή. Πράγματι, ο πνευμονιοκόκκος θεωρείται το σημαντικότερο αίτιο των δυνητικά απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων της κοινότητας, με ποσοστά θνησιμότητας να πλησιάζουν αυτά της φυματίωσης και τα οποία αριθμητικά μεταφράζονται σε 3.000.000 - 5.000.000 θανάτους ετησίως, σε όλο τον κόσμο. Στις περισσότερες χώρες, οι πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις είναι αρκετά συχνές. Στις ΗΠΑ καταγράφονται περίπου 500.000 περιπτώσεις πνευμονίας, 50.000 μικροβιαιμίας, 5.000 - 6.000 μηνιγγίτιδας και 6.000.000 περιπτώσεις μέσης πυώδους ωτίτιδας κάθε χρόνο1.

 

Στο παρελθόν, η πενικιλλίνη αποτελούσε το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων. Όμως, αυτό το σκηνικό της ευαισθησίας άρχισε σταδιακά να αλλάζει, με την απομόνωση του πρώτου ανθεκτικού στην πενικιλλίνη στελέχους, το 1967, σε ασθενή της φυλής Παπούα της Ν. Γουϊνέας. Τη δεκαετία που ακολούθησε, μόνο σποραδικές περιπτώσεις ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία. Το 1977, όμως, σηματοδότησε μια δραματική ανατροπή των επιδημιολογικών δεδομένων, με την απομόνωση, σε αρκετά νοσοκομεία της Ν. Αφρικής, ανθεκτικών στελεχών πνευμονιοκόκκου, με σημαντικά υψηλότερες ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (MIC) στην πενικιλλίνη και επιπλέον με αντοχή σε αρκετές ομάδες μη β-λακταμικών αντιβιοτικών, όπως η ερυθρομυκίνη, η τετρακυκλίνη, η χλωραμφαινικόλη, η στρεπτομυκίνη, η κλινταμυκίνη, ακόμη και η ριφαμπικίνη. Έτσι, η εποχή που ο πνευμονιόκοκκος αποτελούσε μικρόβιο με προβλέψιμη ευαισθησία είχε οριστικά κλείσει. Τα μόνα αντιβιοτικά που ανθίστανται σθεναρά είναι η βανκομυκίνη και δευτερευόντως η ιμιπενέμη, γι'αυτό, πρέπει να διαφυλάσσονται από την υπερβολική χρήση. Παρά το γεγονός οτι η αντοχή του πνευμονιοκόκκου στην πενικιλλίνη ήρθε με σημαντική χρονική καθυστέρηση 40 ετών, σήμερα, η αντοχή του στα αντιβιοτικά συνιστά ένα από τα φλέγοντα προβλήματα της θεραπευτικής2-4.

Εικόνα 1. Ποσοστά στελεχών, ανθεκτικού στη πενικιλλίνη πνευμονιοκόκοκου, που απομονώθηκαν από ασθενείς με σοβαρές πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις (EARSS).

 

Η ΑΝΤΟΧΗ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΟΥ  ΣΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ

 

Μεταξύ των διαφόρων χωρών καταγράφονται σημαντικές αποκλίσεις στα ποσοστά αντοχής, καθώς και πολλές φαινοτυπικές και γονοτυπικές ποικιλίες. Το γεγονός αποδίδεται στις κατά τόπους ιδιαιτερότητες στη συνταγογράφηση. Γι' αυτό, όλες οι χώρες οφείλουν να διεξάγουν ελέγχους σε εθνικό επίπεδο, ούτως ώστε να έχουν τη δυνατότητα παρακολούθησης της αντοχής του πνευμονιοκόκκου και τροποποίησης των ισχυόντων εμπειρικών σχημάτων2-4. Στην Ευρώπη, σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα του Ευρωπαϊκού Συστήματος Παρακολούθησης της Αντοχής στα Αντιβιοτικά (European Antimicrobial Resistance Surveillance System - EARSS), που αφορούν στην αντοχή στην πενικιλίνη στελεχών που απομονώθηκαν από ασθενείς με σοβαρές πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις (Εικόνα 1), η αντοχή στις βόρειες Ευρωπαικές χώρες, όπως η Νορβηγία, η Σουηδία, η Δανία αλλά και η Ολλανδία και η Γερμανία, κυμαίνεται μεταξύ 1 και 5%. Στην Αγγλία εξάλλου η αντοχή κυμαίνεται μεταξύ 5-10%, στην Ιρλανδία και την Ιταλία μεταξύ 10 και 25%, ενώ στη Γαλλία και την Ισπανία, αλλά και τη Ρουμανία και την Ουγγαρία, μεταξύ 25 και 50%5, στο Βέλγιο και την Αυστρία 5-10%, στην Αγγλία και Γερμανία 10-25%, ενώ στη Γαλλία, Ιταλία και Ισπανία πάνω από 25%5.

 

Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, στην Ισπανία τα ποσοστά πλησιάζουν το 65%, στη Γαλλία το 56%, και στην Ουγγαρία το 68%. Στις ΗΠΑ η αντοχή παρουσιάζει σημαντικές διαφορές από πολιτεία σε πολιτεία, σημειώνοντας πάντως σταδιακή αύξηση κατά τα τελευταία χρόνια. Έτσι, ενώ πριν το 1989 δεν ξεπερνούσε το 5%, σήμερα στις πολιτείες της Νέας Αγγλίας κυμαίνεται στο 11-16%, στις νοτιοατλαντικές περιοχές στο 19,5-24,8%, ενώ σε ορισμένες περιοχές ξεπερνά ακόμη και το 50%4. Αντίθετα, στον Καναδά, η αντοχή κυμαίνεται στο 20%6.

 

Ο συσχετισμός μεταξύ της κατά τόπους αντοχής του πνευμονιοκόκκου στην πενικιλλίνη και της αντίστοιχης κατανάλωσης των πενικιλλινών, είναι ιδιαίτερα αποκαλυπτικός. Σύμφωνα με ενδιαφέρουσα μελέτη, στην Ισπανία, το 1983, μια χρονιά με ιδιαίτερη έξαρση της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στην πενικιλλίνη, η κατανάλωση αμινοπενικινιλλινών σε εκατομμύρια μονάδες, ήταν στη συγκεκριμένη χώρα 27, ενώ στη Γαλλία 18, στην Ιταλία 16 και στην Αγγλία 52. Αξίζει να αναφερθεί οτι στην Ελβετία η αντοχή παραμένει σταθερή από το 1984, ανερχόμενη στο 7%, γεγονός που αποδίδεται στην ιδιαίτερα προσεκτική συνταγογράφηση, αλλά και συμπεριφορά των πολιτών, οι οποίοι τηρούν με αυστηρότητα τις δόσεις και τη διάρκεια της θεραπείας7.

 

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟI ΑΝΤΟΧHΣ

 

Η αντιβακτηριακή δράση της πενικιλλίνης οφείλεται στην ικανότητα της να αναστέλλει πολλά βακτηριδιακά ένζυμα και ιδιαίτερα τη δράση των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεινών (Penicillin-Binding Proteins-PBPs). Οι PBPs είναι ένζυμα που βρίσκονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη του βακτηρίου καταλύοντας την τρανσπεπτιδίωση της πεπτιδογλυκάνης, στα τελικά στάδια της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος8,9. Η διερεύνηση της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στα β-λακταμικά αντιβιοτικά με μοριακές μεθόδους, έδειξε οτι τα ανθεκτικά στελέχη συνθέτουν γενετικά διαφοροποιημένες PBPs, μειωμένης συγγένειας με τα συγκεκριμένα αντιβιοτικά, ενώ τα ευαίσθητα διαθέτουν PBPs υψηλής συγγένειας με τις β-λακτάμες, οπότε σ' αυτά, η σύνδεση με τις PBPs είναι ευκολότερη και η δραστικότητα του φαρμάκου μεγάλη. Ο πνευμονιόκοκκος διαθέτει έξι PBPs, τις 1α, 1β, 2α, 2x, 2β και 3. Απ' αυτές, μόνο οι πέντε πρώτες αποτελούν αποδεδειγμένα σημείο σύνδεσης και συνεπώς στόχο δράσης των β-λακταμικών φαρμάκων. Η σύνθεση των PBPs κωδικοποιείται από αντίστοιχα pbp γονίδια. Η σύνθεση διαφοροποιημένων χαμηλής συγγένειας PBPs κωδικοποιείται από ανασυνδυασμένα pbp γονίδια "μωσαϊκής" δομής στα οποία η νουκλεοτιδική αλληλουχία είναι ετερογενής, σε αντίθεση με τα αντίστοιχα γονίδια των ευαισθήτων στελεχών που παρουσιάζουν μεγάλη ομοιογένεια. Η δημιουργία "μωσαϊκών" γονιδίων είναι αποτέλεσμα οριζόντιας μεταφοράς DNA αλλά και ανασυνδυασμών. Συγκεκριμένα, τμήματα pbp γονιδίων ευαισθήτων στελεχών αντικαθίστανται από τμήματα pbp γονιδίων ανθεκτικών στελεχών πνευμονιοκόκκου ή άλλων στρεπτοκόκκων (π.χ. Streptococcus mitis), τα οποία έχουν αποκτήσει ήδη αντοχή στα β-λακταμικά αντιβιοτικά από προηγούμενους ανασυνδυασμούς. Η παρουσία των ανασυνδυασμένων γονιδίων pbp 1α και 2x, τα οποία κωδικοποιούν τις PBPs 1α και 2x, προσδίδει στα στελέχη μικρού βαθμού αντοχή στην πενικιλλίνη, ενώ η πρόσθετη παρουσία των ανασυνδυασμένων γονιδίων pbp 2β, τα οποία κωδικοποιούν την PBP 2β (pbp 1α, 2x, 2β) προσδίδει στα στελέχη υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη. Η διασπορά της αντοχής είναι είτε οριζόντια, με μεταφορά "μωσαϊκών" pbp γονιδίων από στέλεχος σε στέλεχος, είτε κλωνική, με μετάδοση ανθεκτικών στελεχών από ανθρώπου σε άνθρωπο8-10. Επειδή οι τροποποιημένες PBPs έχουν μειωμένη συγγένεια με τα περισσότερα β-λακταμικά αντιβιοτικά, τα ανθεκτικά στην πενικιλλίνη στελέχη παρουσιάζουν ταυτόχρονη αντοχή στις κεφαλοσπορίνες. Στην πράξη όμως, οι κεφαλοσπορίνες είναι αποτελεσματικότερες της πενικιλλίνης, επειδή επιτυγχάνουν υψηλότερες στάθμες, επί μακρότερο χρόνο στον ορό και το ΕΝΥ10.

 

ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

 

Με αφορμή το γεγονός οτι η ευαισθησία του πνευμονιοκόκκου δεν είναι πλέον δεδομένη, η εφαρμογή εμπειρικής αγωγής είναι επισφαλής. Γι' αυτό, οι κλινικοί ιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι του προβλήματος και οι μικροβιολόγοι ικανοί να διαγιγνώσκουν την αντοχή στο εργαστήριο. Για το σκοπό αυτό, το NCCLS (National Center of Clinical Laboratory Standards) έχει εκδώσει ειδικές κατευθυντήριες οδηγίες, οι οποίες προβλέπουν, σε πρώτο στάδιο, την εφαρμογή της μεθόδου διάχυσης στο άγαρ κατά Kirby-Bauer και την ανίχνευση των μη ευαισθήτων στελεχών στην πενικιλλίνη (Penicillin non susceptible Streptococcus pneumoniae - PNSP), με δίσκους οξακιλλίνης του 1μg, οι οποίοι περιλαμβάνονται στο αντιβιόγραμμα. Ζώνη αναστολής στην οξακιλλίνη ³20mm συνεπάγεται ευαισθησία, τόσο στην πενικιλλίνη, όσο και σε όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, ενώ αντίθετα, ζώνη αναστολής £19mm, συνεπάγεται μη ευαισθησία στην πενικιλλίνη. Σε περίπτωση απομόνωσης PNSP στελεχών, ο έλεγχος πρέπει να προχωρήσει περαιτέρω, προκειμένου να καθορίσει αν τα στελέχη αυτά είναι μετρίως ή πλήρως ανθεκτικά στην πενικιλλίνη, αλλά και για να καθορίσει επί πλέον, αν αυτά τα στελέχη είναι ευαίσθητα ή ανθεκτικά στις 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνες. Αυτό επιτυγχάνεται με προσδιορισμό των MIC τόσο στην πενικιλλίνη, όσο και στην κεφοταξίμη ή κεφτριαξόνη, με εφαρμογή διαφόρων μεθόδων, όπως των αραιώσεων σε άγαρ ή σε ζωμό ή και με εφαρμογή μοριακών τεχνικών. Η ευρύτερα καθιερωμένη μέθοδος, είναι αυτή με ταινίες Ε test.

Εικόνα 2. Ποσοστό στελεχών, ανθεκτικού στην ερυθρομυκίνη πνευμονιοκόκοκου, που απομονώθηκαν από ασθενείς με σοβαρές πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις (EARSS).

Ο προσδιορισμός της MIC, για τον διαχωρισμό των μετρίως και των πλήρως ανθεκτικών στελεχών είναι απαραίτητος, δεδομένου οτι η δοκιμασία με τους δίσκους οξακιλλίνης δεν είναι αρκετή για να επιτύχει κάτι τέτοιο. Σύμφωνα με το NCCLS, τα όρια ευαισθησίας (cut offs) των MIC που αντιστοιχούν σε ευαισθησία, μέτρια ευαισθησία και πλήρη αντοχή για την πενικιλλίνη είναι £0,06μg/ml, 0,12-1μg/ml και ³2μg/ml αντίστοιχα, ενώ για την κεφοταξίμη και την κεφτριαξόνη είναι <0,5μg/ml, 1μg/ml και >2μg/ml, αντίστοιχα. Τα όρια αυτά αφορούσαν σε όλους τους πνευμονιοκόκκους. Η NCCLS πρόσφατα αναθεώρησε τα όρια ευαισθησίας, όσον αφορά στα στελέχη που απομονώνονται από όλες τις πιθανές εστίες λοίμωξης, πλήν του ΕΝΥ ή άλλου υγρού επί εδάφους μηνιγγίτιδας. Τα νέα όρια ευαισθησίας για τα μη μηνιγγιτιδικά στελέχη είναι <1, 2, and >4µg/mL11 (Πίνακας 1). Είναι ευνόητο οτι ο λεπτομερής έλεγχος της αντοχής στην πενικιλλίνη και στις 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνες πρέπει να διεξάγεται πάντα με μεγάλη προσοχή και σχολαστικότητα, προκειμένου να διασφαλισθεί η επιτυχία του θεραπευτικού σχήματος3,12.

 

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ

 

Από πλευράς κλινικής σημασίας, τα μετρίως ευαίσθητα στην πενικιλλίνη στελέχη δεν παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, με μόνη εξαίρεση την περίπτωση της μηνιγγίτιδας. Πράγματι, η θεραπευτική αντιμετώπιση πνευμονίας για την οποία ευθύνονται μετρίως ευαίσθητα στελέχη, δεν επιβάλλει τροποποίηση των ισχυόντων εμπειρικών σχημάτων. Όμως, η περίπτωση της μηνιγγίτιδας, η οποία οφείλεται σε μετρίως ευαίσθητα στην πενικιλλίνη στελέχη (MIC ³0,12μg/ml), απαιτεί άμεση αντιμετώπιση με τρίτης γενεάς κεφαλοσπορίνες. Σε κάθε περίπτωση συστηματικής λοίμωξης από πνευμονιόκοκκο, ο έλεγχος ευαισθησίας πρέπει να περιλαμβάνει εξ αρχής τον προσδιορισμό της MIC12. Τα πλήρως ανθεκτικά στελέχη (MIC ³2μg/ml), αντίθετα με τα μετρίως ευαίσθητα, παρουσιάζουν ιδιαίτερο κλινικό ενδιαφέρον.

 

Οι περισσότερες μελέτες συμφωνούν οτι η πλειοψηφία (>60%) των πνευμονιοκοκκικών στελεχών των προερχομένων από συστηματικές λοιμώξεις είναι ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. Ανθεκτικά στην πενικιλλίνη στελέχη προέρχονται συνήθως από δείγματα του κατωτέρου αναπνευστικού ή από υγιείς φορείς, ιδιαίτερα από παιδιά μικρότερα των 5 ετών. Δεν υπάρχουν ενδείξεις οτι τα ανθεκτικά στελέχη είναι περισσότερο θνησιγόνο από τα ευαίσθητα. Αρκετές μελέτες συνηγορούν οτι, σε περιπτώσεις πνευμονιοκοκκικής βακτηριαιμίας, τα ποσοστά θνησιμότητας είναι παρόμοια μεταξύ ευαισθήτων και ανθεκτικών στελεχών στην πενικιλλίνη, η δε έκβαση εξαρτάται από άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία, η υποκείμενη νόσος, κ.λπ.13. Ποικίλες αίτιες φαίνεται οτι συμβάλλουν στην ανάπτυξη αντοχής στην πενικιλλίνη, όπως προηγηθείσα νοσηλεία, αντιβιοτική αγωγή τους τελευταίους 3 μήνες, πνευμονία, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (COPD), ανοσοκαταστολή με HIV λοίμωξη, καθώς επίσης και η μικρή ή μεγάλη ηλικία των ασθενών. Ενδιαφέρον είναι οτι η απομόνωση ανθεκτικών στελεχών δεν συνδέεται αποκλειστικά με νοσοκομειακούς ασθενείς ή ασθενείς των πόλεων, αλλά αφορά ακόμη και άτομα των αγροτικών περιοχών2-4,14-17.

 

ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ΣΤΕΛΕΧΗ

 

Όπως ήδη αναφέρθηκε, μεγάλος αριθμός πνευμονιοκόκκων ανθεκτικών στην πενικιλλίνη, κυρίως αυτών με MIC ³1μg/ml, είναι ανθεκτικοί και σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών, εκτός των β-λακταμών. Στελέχη με αντοχή σε τρεις τουλάχιστον διαφορετικές ομάδες αντιβιοτικών, καθορίσθηκαν από το CDC (Center of Diseases Control), το 1991, ως πολυανθεκτικά (Multi Drug Resistant - MDR) και ήδη τότε, το 5,5% των στελεχών ήταν MDR, με αντοχή, επιπλέον της πενικιλλίνης, στην ερυθρομυκίνη και την κοτριμοξαζόλη3. Είναι εξαιρετικά ενδιαφέρον οτι, σε αντίθεση με τα MDR στελέχη άλλων μικροβίων, τα οποία απομονώνονται μόνο στο νοσοκομειακό περιβάλλον, οι MDR πνευμονιοκόκκοι αποτελούν πρόβλημα και της κοινότητας, αφού απομονώνονται ευρέως σε παιδικούς σταθμούς και γηροκομεία και από εκεί διασπείρονται εύκολα στην κοινότητα. Έχει επιβεβαιωθεί οτι ο κυριότερος προδιαθεσικός παράγοντας πολυαντοχής είναι η προηγηθείσα εξεσημασμένη έκθεση στα αντιβιοτικά16. Στην Ισπανία, το 33% των περιπτώσεων νοσοκομειακής πνευμονίας αφορά MDR πνευμονιοκόκκους, ενώ πολλές είναι οι χώρες, όπου παρατηρείται ανησυχητική αύξηση της πολυαντοχής2. Η απομόνωση MDR στελεχών απαιτεί επιβολή άμεσων μέτρων για περιορισμό της οριζόντιας διασποράς, τα οποία περιλαμβάνουν απομόνωση των ασθενών και ιδιαίτερα προσεκτική νοσηλευτική φροντίδα3. Παρ' όλον οτι η πολυαντοχή αποτελεί πρωτίστως ιδιότητα των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών και ιδιαίτερα αυτών με υψηλή MIC στην πενικιλλίνη (MIC ³2μg/ml), σήμερα, διεθνώς απομονώνονται στελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη, αλλά πολυανθεκτικά (MDR), με αντοχή στην ερυθρομυκίνη, κλινδαμυκίνη, τετρακυκλίνη, χλωραμφαινικόλη και κοτριμοξαζόλη. Για τα MDR στελέχη με ευαισθησία στην πενικιλλίνη υπάρχει διεθνής εγρήγορση. Πολλά από αυτά ανήκουν στον ορότυπο 6Β, ο οποίος αποικίζει συνήθως υγιή παιδιά στην Ελλάδα, Ιταλία και Ισραήλ18-20. Η διερεύνηση της πολυαντοχής σε μοριακό επίπεδο έδειξε οτι αυτή οφείλεται στο μεταθετό στοιχείο (transposon) Tn 1545, το οποίο φέρει γόνους αντοχής στην ερυθρομυκίνη (erm B), στην τετρακυκλίνη (tet M), στις αμινογλυκοσίδες (aph A3), αλλά και στη χλωραμφαινικόλη (cat), για την οποία ειδικά είναι υπεύθυνο το στοιχείο Pc 1947,19. Το Tn 1545 είναι σε μεγάλο βαθμό ομόλογο με το Tn 916, το οποίο κωδικοποιεί αντοχή και στην τετρακυκλίνη, αλλά όχι στην καναμυκίνη και ερυθρομυκίνη21. Πέραν του επιδημιολογικού ενδιαφέροντος, η πολυαντοχή στην πράξη επιφέρει ευρύτερη χρήση της βανκομυκίνης, γεγονός που έχει ως αλυσιδωτές συνέπειες την αύξηση της αντοχής του εντεροκόκκου στη βανκομυκίνη και στη συνέχεια και του σταφυλοκόκκου, οπότε το θέμα λαμβάνει ιδιαίτερα ανησυχητικές διαστάσεις3.

 

ΑΝΤΟΧΗ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΟΥ ΣΤΙΣ ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ

 

Το δεύτερο φλέγον ζήτημα στο κεφάλαιο της αντοχής του πνευμονιοκόκκου, πέραν της αντοχής στην πενικιλλίνη, είναι η αντοχή στην ερυθρομυκίνη και τις μακρολίδες γενικότερα. Το πρόβλημα αυτό είναι εξ ίσου σημαντικό με την αντοχή στην πενικιλλίνη, δεδομένου οτι η ερυθρομυκίνη αποτελεί συχνά την πρώτη επιλογή στα εμπειρικά σχήματα. Η αύξηση της αντοχής στις μακρολίδες είναι ραγδαία και τα ποσοστά, σε πολλές χώρες, ξεπερνούν αυτά της πενικιλλίνης. Σύμφωνα με δεδομένα του διεθνούς συστήματος παρακολούθησης της αντοχής Alexander project της περιόδου 1992-1995, δώδεκα από τα 19 (63,2%) των κέντρων που συμμετείχαν στο σύστημα δήλωσαν σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά αντοχής στην ερυθρομυκίνη σε σύγκριση με την πενικιλλίνη5,22. Όπως προκύπτει από μελέτες, η αύξηση της αντοχής στις μακρολίδες αποδίδεται στην υπερκατανάλωση των συγκεκριμένων φαρμάκων. Όπως συμβαίνει και με την πενικιλλίνη, καταγράφονται σημαντικές διαφορές στα ποσοστά αντοχής μεταξύ των χωρών, όμως γενικά, όλα τα στοιχεία συγκλίνουν στο οτι, διεθνώς, οι τάσεις είναι ιδιαίτερα αυξητικές23. Στις ΗΠΑ, οι τάσεις είναι επίσης αυξητικές, ξεπερνώντας το 20%, από 0,3% πριν από 25 περίπου χρόνια και συγκεκριμένα κατά την περίοδο 1979-87. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα του EARSS (Πίνακας 1), στις βόρειες Ευρωπαϊκές χώρες, όπως η Σουηδία, η Νορβηγία, η Δανία, αλλά και η Ολλανδία, Γερμανία και Ελβετία, η αντοχή στην ερυθρομυκίνη κυμαίνεται μεταξύ 1 και 5%. Στην Αγγλία η αντοχή κυμαίνεται μεταξύ 10 και 25%, ενώ στην Ισπανία, Γαλλία, Ρουμανία, μεταξύ 25 και 50%5,22,23. Οι μακρολίδες έχουν βακτηριοστατική δράση εμποδίζοντας την πρωτεϊνοσύνθεση του μικροβιακού κυττάρου. Δρουν δεσμευόμενες στην 23S υποομάδα του ριβοσώματος, η οποία αποτελεί τη θέση-στόχο του αντιβιοτικού, παρεμποδίζοντας τη μεταφορά των αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα24. Η αντοχή στις μακρολίδες εμφανίζεται με δύο βασικούς μηχανισμούς και συγκεκριμένα με την τροποποίηση του ριβοσωμιακού στόχου και την ενεργοποίηση της αντλίας εξώθησης (efflux). Η τροποποίηση του στόχου αφορά στη διμεθυλίωση μιας αδενίνης του ριβοσωμιακού 23S rRNA από μία μεθυλάση. Το αποτέλεσμα είναι η μείωση της συγγένειας των μακρολιδών με τη θέση σύνδεσης στο ριβόσωμα. Η τροποποίηση του στόχου επιφέρει διασταυρούμενη αντοχή στις μακρολίδες (M), στις λινκοσαμίδες (L) και στη στρεπτογραμίνη Β (SB), διαμορφώνοντας το φαινότυπο MLS(B). Ο συγκεκριμένος μηχανισμός κωδικοποιείται από το γονίδιο erm(B), το οποίο μεταφέρεται από τα μεταθετά στοιχεία Τn 1545 και Τn 917, τα οποία είναι υπεύθυνα για την ταχεία εξάπλωση της αντοχής. Ο φαινότυπος MLSB χαρακτηρίζεται από υψηλού βαθμού αντοχή στις μακρολίδες, δεν επηρεάζει τις κετολίδες, επικρατεί δε, στην Ευρώπη και τη Νότια Αφρική18,19,23,25,26. Ο δεύτερος μηχανισμός αντοχής στις μακρολίδες, με ενεργοποίηση της αντλίας εξώθησης (efflux), έχει ως αποτέλεσμα το μικρόβιο να εκβράζει σημαντική ποσότητα του αντιβιοτικού προς το περιβάλλον, περιορίζοντας τη στάθμη του φαρμάκου στο εσωτερικό του κυττάρου σε υποτοξικά επίπεδα. Ο μηχανισμός αυτός κωδικοποιείται από τα γονίδια mef(A) και mef(E). Επειδή μεταξύ των δύο γονιδίων η ομολογία είναι >80%, οι δύο γόνοι εκλαμβάνονται ως ένας, υπό την ονομασία mef(A). Ο μηχανισμός efflux εκφράζει τον φαινότυπο Μ, ο οποίος χαρακτηρίζεται από μέτρια αντοχή στις μακρολίδες με 14μελή και 15μελή λακτονικό δακτύλιο, εκ των οποίων γνωστότερες είναι η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη αφ'ενός και η αζιθρομυκίνη αφ'ετέρου, ενώ δεν επηρεάζει τις μακρολίδες με 16μελή δακτύλιο (μυοκαμυκίνη), ούτε και τις λινκοσαμίδες και στρεπτογραμίνες. Ο φαινότυπος Μ επικρατεί στη Β. Αμερική και στην Ιαπωνία, ενώ στην Ευρώπη και στη Ν. Αφρική η συχνότητα του δεν ξεπερνά το 20%18,19,23,25,26. Τελευταία προσδιορίσθηκε και τρίτος μηχανισμός αντοχής, ο οποίος μάλιστα ανιχνεύθηκε στην Ελλάδα και ο οποίος χαρακτηρίζεται από υψηλού βαθμού αντοχή στην ερυθρομυκίνη27. Ο μηχανισμός αυτός κωδικοποιείται από το γονίδιο erm(Α).

 

Πίνακας 1. Τί ορίζεται ως αντοχή του πνευμονιοκόκκου: NCCLS 200211.     
Χαρακτηρισμός
του στελέχους
S. pneumoniae
    MIC
   Πενικιλλίνη   Αμοξικιλίνη ή
Αμοξικιλίνη-Κλαβουλανικό
Κεφοταξίμη ή Κεφτριαξόνη   
   Λοίμωξη
Αναπνευστικού
Λοίμωξη
Αναπνευστικού
Λοίμωξη
Αναπνευστικού 
 Μηνιγγίτιδα
Ευαίσθητο
Ενδιάμεσης ευαισθησίας
Ανθεκτικό
< 0,1 μg/ml
0,1-1 μg/ml
³ 2 μg/ml  
£ 2 μg/ml
4 μg/ml
³ 8 μg/ml
£ 1 μg/ml
2 μg/ml
³ 4 μg/ml
£ 0,5 μg/ml
1 μg/ml
³ 2 μg/ml
MIC: Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα

 

Όσον αφορά στην επικράτηση των τριών τύπων γονιδίων erm(A), erm(B) και mef(A) στη χώρα μας, σύμφωνα με έρευνα του Πανεπιστημίου Πατρών, αυτή είναι 3%, 67% και 30% αντίστοιχα, υποδηλώνοντας την υπεροχή του φαινοτύπου MLS(B), ενώ αντίθετα, σύμφωνα με άλλες ερευνητικές μελέτες οι οποίες αφορούν στελέχη πνευμονιοκόκκου προερχόμενα από Νοσοκομεία της Αθήνας, φαίνεται οτι επικρατέστερα είναι τα γονίδια mef(A) και συνεπώς ο φαινότυπος Μ27,28. Δεδομένου οτι, οι MIC, οι οποίες προσδιορίζουν ευαισθησία, μέτρια ευαισθησία και αντοχή στην ερυθρομυκίνη είναι £1μg/ml, 1-4μg/ml, και ³4μg/ml αντίστοιχα, τιμές MIC ³64μg/ml θεωρούνται ενδεικτικές του φαινοτύπου MLS(B) και MIC 1-32μg/ml ενδεικτικές του φαινοτύπου (M)23.

 

Σημαντικότερα ποσοστά αντοχής στις μακρολίδες καταγράφονται σε στελέχη προερχόμενα από παιδιά ηλικίας <5 ετών, καθώς επίσης σε στελέχη που απομονώνονται από περιπτώσεις μέσης πυώδους ωτίτιδας, από το ρινοφάρυγγα, από το κατώτερο αναπνευστικό και γενικά από κλινικά δείγματα άλλα, εκτός του αίματος. Γενικά, η ένταξη σε παιδικούς σταθμούς, η παραμονή στα νοσοκομεία, οι υποτροπές χρονίας βρογχίτιδας και μέσης πυώδους ωτίτιδας, η κατάχρηση μακρολιδών, αλλά και β-λακταμικών αντιβιοτικών αποτελούν τους σημαντικότερους προδιαθεσικούς παράγοντες αντοχής στις μακρολίδες. Τη σημαντικότερη πάντως δεξαμενή αντοχής εξ όλων, αποτελούν τα μικρά παιδιά23.

 

Η αντοχή στις μακρολίδες είναι συχνότερη μεταξύ στελεχών πνευμονιοκόκκων ανθεκτικών στην πενικιλλίνη. Υπολογίζεται οτι 48-70% των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών είναι ανθεκτικά στις μακρολίδες. Τα δεδομένα αυτά έχουν μεγάλη πρακτική αξία, διότι τυπικά οι μακρολίδες πρέπει να αποφεύγονται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών, εκτός αν το αντιβιόγραμμα συνηγορεί υπέρ του αντιθέτου23. Όμως, παρ'όλα αυτά, αντοχή στις μακρολίδες εμφανίζεται με σταδιακά αυξανόμενη συχνότητα, όχι μόνο μεταξύ ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών, αλλά και μεταξύ ευαίσθητων, πολλά εκ των οποίων μάλιστα είναι ανθεκτικά σε πολλές διαφορετικές επιπλέον ομάδες αντιβιοτικών. Πρόκειται δηλαδή περί MDR στελεχών ευαίσθητων στην πενικιλλίνη και στα β-λακταμικά αντιβιοτικά γενικότερα. Είναι ενδιαφέρον οτι σε πολλές χώρες, τα ποσοστά πολυαντοχής μεταξύ των ευαίσθητων στελεχών στην πενικιλλίνη είναι πολύ μεγάλα, φθάνοντας στην Ιαπωνία το 48% και στην Κίνα το 72%, σύμφωνα με στοιχεία του συστήματος Alexander project22. Τα φαινόμενα αυτά αντανακλούν επιλεκτική πίεση από την ελεύθερη χορήγηση των μακρολιδών. Εξ άλλου, μεταξύ των ανθεκτικών στην ερυθρομυκίνη στελεχών πνευμονιοκόκκου, υψηλά ποσοστά είναι ανθεκτικά στην τετρακυκλίνη. Τα ποσοστά αυτά στις ΗΠΑ ανέρχονται στο 60%, ενώ σε άλλες χώρες, όπως η Ιταλία και η Ισπανία, στο 80%. Ο διαπιστωμένος συσχετισμός αντοχής μεταξύ ερυθρομυκίνης και τετρακυκλίνης, όπως ήδη αναφέρθηκε, οφείλεται στο μεταθετό στοιχείο Tn 1545 το οποίο μεταφέρει συγχρόνως γόνους αντοχής που κωδικοποιούν την αντοχή στην ερυθρομυκίνη με τα γονίδια erm(B) και στην τετρακυκλίνη με τα γονίδια tet(M), καθώς και στην καναμυκίνη με τα γονίδια aph A321,25,29.

 

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΙΣ ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ

 

Σε αντίθεση με τις β-λακτάμες, η αντοχή στις μακρολίδες φαίνεται οτι οδηγεί σε περιπτώσεις κλινικής αποτυχίας. Σε πρόσφατη μελέτη30 θεραπείας πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων με μακρολίδες, σε 76 ασθενείς απομονώθηκε πνευμονιόκοκκος ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη. Δέκα οκτώ (24%) από αυτούς παρουσίασαν βακτηριαιμία ενώ ελάμβαναν μακρολίδη (breakthrough bacteraemia). Αντιθέτως, σε 136 ασθενείς (ομάδα ελέγχου) που απομονώθηκε ευαίσθητος πνευμονιόκοκκος δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο breakthrough bacteraemia. Τα δεδομένα αυτά καθώς και δεδομένα από άλλες μελέτες υποδηλώνουν την κλινική σημασία της αντοχής στις μακρολίδες. Εν τούτοις, το γεγονός οτι τουλάχιστον για τη σοβαρή πνευμονία της κοινότητας οι κατευθυντήριες οδηγίες31 συνιστούν συνδυασμό β-λακτάμης με μακρολίδη, μειώνει την πιθανότητα κλινικής αποτυχίας, λόγω της παρουσίας της β-λακτάμης. Το πρόβλημα υφίσταται μόνο για τις περιπτώσεις μονοθεραπείας με μακρολίδη. Αλλά και σε αυτή την περίπτωση η κλινική σημασία της αντοχής είναι μικρή διότι μονοθεραπεία με μακρολίδη συνιστάται στις ελαφράς ή μέσης βαρύτητας πνευμονίες όπου η θνητότητα είναι πολύ μικρή. Επιπλέον, από πολλές μελέτες έχει δειχθεί οτι η θνητότητα της πνευμονίας της κοινότητας εξαρτάται από την ηλικία και τα υποκείμενα νοσήματα του ασθενούς και όχι από την καταλληλότητα ή μη της αρχικής θεραπείας.

 

Μια νέα κατηγορία φαρμάκων όμως, οι κετολίδες, ημισυνθετικά παράγωγα της ερυθρομυκίνης Α, σχεδιάσθηκαν για να ξεπεραστούν οι μηχανισμοί αντοχής στην ερυθρομυκίνη. Στις κετολίδες, έγινε προσθήκη μιας κετομάδας στη θέση 3 του λακτονικού δακτυλίου για παρεμπόδιση της επαγωγής MLSB αντοχής, καθώς και προσθήκη μιας πλευρικής αλύσου στις θέσεις 11 και 12 του λακτονικού δακτυλίου για βελτίωση της σύνδεσης του αντιβιοτικού στο ριβόσωμα. Έτσι οι κετολίδες, με ευρύτερα γνωστή εκπρόσωπο την τελιθρομυκίνη, δεν επάγουν αντοχή στις μακρολίδες, λινκοσαμίδες και στρεπτογραμίνες και είναι ενεργείς έναντι των Gram-θετικών κόκκων που φέρουν γονίδια τα οποία κωδικοποιούν τη μεθυλάση32,33.

 

ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΙΣ ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ

 

Η χορήγηση νεότερων κινολονών (λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη) ενδείκνυται μόνο για τις περιπτώσεις όπου η MIC της πενικιλλίνης είναι μεγαλύτερη από 4μg/ml ή υπάρχει αδυναμία λήψης συνδυασμού β-λακτάμης με μακρολίδη λόγω αλλεργίας ή ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει την αγωγή εκτός νοσοκομείου με από του στόματος αντιβιοτικό34. Ο λόγος για αυτές τις προτάσεις είναι οτι αυξημένη θνητότητα έχει παρατηρηθεί σε πνευμονία από στελέχη με MIC >4μg/ml, ενώ όλοι οι θάνατοι επήλθαν μετά την 4η ημέρα, με αποτέλεσμα να μην επηρεάζεται η πρώιμη ενδονοσοκομειακή θνητότητα από την αντιβιοτική αγωγή. Η συνεχιζόμενη αύξηση της αντοχής του S. pneumoniae στα κατ' εξοχήν πρώτης γραμμής αντιβιοτικά, την πενικιλλίνη και τις μακρολίδες, ωθεί το ενδιαφέρον στις κινολόνες. Σε έρευνα περιόδου 1995-2001 στο Hong-Kong, τα PNSP στελέχη ανέρχονταν στο 37,4% (20% ενδιάμεση αντοχή και 17,4% πλήρης). Τα ανθεκτικά στην λεβοφλοξασίνη στελέχη ανέρχονταν στο 3,8%, ενώ μεταξύ των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη, η αντοχή στη λεβοφλοξασίνη ήταν 15,2%35. Σε άλλη πολυκεντρική μελέτη στην Ισπανία, περιόδου 2001-03, τα PNSP στελέχη ανέρχονταν στο 35,6%, (26,4% ενδιάμεση αντοχή και 9,2% πλήρης), ενώ η αντοχή στη σιπροφλοξασίνη ανέρχονταν στο 2,1%36. Τέλος, με βάση ενδιαφέρουσα μελέτη, που αφορούσε σε ανθεκτικά στη λεβοφλοξασίνη στελέχη πνευμονιοκόκκου προερχόμενα από διεισδυτικές λοιμώξεις, στις ΗΠΑ και κατά την περίοδο 1998-2002, τα στελέχη που παρουσίαζαν σύγχρονη αντοχή στην πενικιλλίνη ήταν 36%, στις μακρολίδες 44% και στην πενικιλλίνη, μακρολίδες και φλουοροκινολόνες μαζί 28%. Από τα στελέχη που μελετήθηκαν, το 94% παρουσίαζαν πολλαπλές μεταλλάξεις στις περιοχές που καθορίζουν την αντοχή στις κινολόνες των γονιδίων gyrA, gyrB, parC και parE, ενώ στο 16% επικρατούσε ο μηχανισμός efflux37.

 

ΟΡΟΤΥΠΟΙ ΚΑΙ ΑΝΤΟΧΗ

 

Η αντοχή του πνευμονιοκόκκου στα αντιβιοτικά συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με συγκεκριμένους οροτύπους, κυρίως με τους 6, 9, 11, 14, 15, 19 και 23. Στην Ελλάδα, σύμφωνα με δεδομένα που αφορούν σε μελέτη38 στελεχών προερχομένων από παιδιά της νότιοδυτικής Ελλάδας, οι επικρατούντες ορότυποι κατά φθίνουσα σειρά είναι οι 6, 23, 19, 21, 11, 16, 19, 14 και 15, ενώ σύμφωνα με στοιχεία μελέτης39 στελεχών προερχομένων από παιδιά των Νοσοκομείων Παίδων της Αθήνας, η σειρά είναι 6, 14, 9, 3 και 23. Είναι γνωστό άλλωστε οτι ένα σημαντικό ποσοστό (75%) των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών ανήκουν στους οροτύπους 14, 19 και 23, ενώ ο ορότυπος 6Β όπως ήδη αναφέρθηκε, αφορά σε πολυανθεκτικά στελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη38. Ως προς την αντοχή στις μακρολίδες, οι ορότυποι 6 και 19 συνδέονται κατά κύριο λόγο με αντοχή στην ερυθρομυκίνη και συγκεκριμένα με αντοχή τύπου MLSB, συνδέονται οι οροτύποι 6Β, 23F, 14 και 19F, ενώ με αντοχή τύπου M οι οροτύποι 14, 6Α και 19F. Ο ορότυπος 14 εξ άλλου, σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με συστηματικές λοιμώξεις. Οι ορότυποι που προαναφέρθηκαν περιλαμβάνονται στο πολυδύναμο εμβόλιο κατά του πνευμονιοκόκκου15.

 

ΑΝΤΟΧΗ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΟΥ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ

 

Σχετικά με την αντοχή του πνευμονιοκόκκου στην Ελλάδα, σύμφωνα με δεδομένα του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του Νοσοκομείου "Σωτηρία" της χρονικής περιόδου 1997-2003, τα οποία αφορούν σε στελέχη πνευμονιοκόκκου που απομονώθηκαν από ασθενείς του Νοσοκομείου, τα μη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη στελέχη (PNSP) συνιστούν ποσοστό 18,4%, εκ των οποίων 71,1% ήταν μετρίως ευαίσθητα και 28,9% πλήρως ανθεκτικά στην πενικιλλίνη. Στο σύνολο των στελεχών της μελέτης, η ευαισθησία στην πενικιλλίνη ήταν 81,5%, η μέτρια ευαισθησία ήταν 13,1% και η πλήρης αντοχή 5,3%, ενώ ένα μόνο στέλεχος παρουσίαζε MIC >2μg/ml40. Σύμφωνα με την ίδια μελέτη, τα PNSP στελέχη, την τελευταία δεκαετία, σημείωσαν αύξηση κατά 4,4%, συγκριτικά με τα δεδομένα της περιόδου 1991-1993 του ιδίου εργαστηρίου41. Μεγαλύτερη αύξηση και συγκεκριμένα κατά 10,2% σημείωσε η αντοχή στην ερυθρομυκίνη, η οποία κυμαίνεται στο 30,2% σε σχέση με 20% την περίοδο 1991-1993. Η αντοχή στην ερυθρομυκίνη μεταξύ των μη ευαισθήτων στελεχών κυμαίνεται στο 65,3% και μεταξύ των ευαισθήτων στο 22,6%, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά της περιόδου 1991-1993 ήταν 55,9% και 1,3%. Συνεπώς, η αύξηση της αντοχής στην ερυθρομυκίνη μεταξύ των ευαισθήτων στελεχών στην πενικιλλίνη, είναι αξιοσημείωτη. Σύμφωνα πάντα με την ίδια μελέτη40, τα MDR στελέχη ανέρχονται σήμερα στο 18,4%, ενώ τα MDR μεταξύ των PNSP στελεχών ανέρχονται στο 67,3% και μεταξύ των PSSP (Penicillin susceptible S. pneumoniae) στο 7,3%. Επίσης, η αντοχή στην κεφοταξίμη κυμαίνεται στο 0,3% και στη σιπροφλοξασίνη 0,3%40. Πρέπει όμως να σημειωθεί οτι και στις δύο μελέτες40,41 χρησιμοποιήθηκαν τα τότε ισχύοντα όρια ευαισθησίας (cut off), γεγονός που πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν τα στοιχεία αυτών συγκρίνονται με αυτά των νεοτέρων μελετών, δεδομένου οτι τα όρια ευαισθησίας αναθεωρήθηκαν πρόσφατα11. Σε άλλες αντίστοιχες μελέτες που έγιναν στην Ελλάδα, οι οποίες όμως, αφορούν αποκλειστικά σε παιδιά βρεφικών σταθμών της Πάτρας, το 1996, το ποσοστό PNSP στελεχών ήταν 29% (μέτρια ευαισθησία στην πενικιλλίνη 17% και πλήρης αντοχή 12%). Η αντοχή στην ερυθρομυκίνη ήταν 19%, ενώ όσον αφορά την κεφοταξίμη, 10,5% των στελεχών ήταν μετρίως ευαίσθητα38. Σε άλλη έρευνα, την περίοδο 1997-1998, πάλι σε παιδιά, αυτή τη φορά της κεντρικής και νότιας Ελλάδας, τα PNSP στελέχη ήταν 16,6%, (μέτρια ευαισθησία στην πενικιλλίνη 9% και πλήρης αντοχή 7,6%), ενώ η μέτρια ευαισθησία στην ερυθρομυκίνη ήταν 0,7% και η πλήρης αντοχή ήταν 18,1%42. Η πλήρης αντοχή στην κοτριμοξαζόλη στις δύο τελευταίες μελέτες ήταν 35% και 14,3%, αντίστοιχα, δηλαδή σημαντικά χαμηλότερη από τα δεδομένα του Νοσοκομείου "Σωτηρία", όπου αυτή ξεπερνά το 88%40. Σε τρίτη εργασία, μία πολυκεντρική μελέτη στελεχών πνευμονιοκόκκου από διάφορα νοσοκομεία της Αθήνας, η αντοχή στην ερυθρομυκίνη ανέρχεται στο 42,8%43, ενώ σύμφωνα με ερευνητική εργασία του Πανεπιστημίου της Κρήτης45, η αντοχή στην πενικιλλίνη, ερυθρομυκίνη, κεφοταξίμη και σιπροφλοξασίνη ανέρχεται σε 38%, 36%, 3,5% και 1%, αντίστοιχα. Σε πρόσφατη μελέτη της Ελληνικής ομάδας μελέτης της αντοχής του πνευμονιοκόκκου, το 23,2% και το 11,5% των στελεχών αποικισμού του ρινοφάρυγγα σε παιδιά απ΄όλη τη χώρα, είχαν ενδιάμεση ευαισθησία ή αντοχή στην πενικιλλίνη, αντιστοίχως. Τα αντίστοιχα ποσοστά για την κεφτριαξόνη ήταν 5,4% και 0%45. Μόνο 2% των στελεχών είχαν MIC >2 μg/ml (εύρος 2-4μg/ml). Δεν παρατηρήθηκε αντοχή στις "αναπνευστικές" κινολόνες. Όσον αφορά στην ερυθρομυκίνη, το 34% των στελεχών ήταν ανθεκτικά, ενώ 11% των στελεχών ήταν ανθεκτικά τόσο στην πενικιλλίνη, όσο και στην ερυθρομυκίνη. Επιπλέον, μελετήθηκαν 28 κλινικά στελέχη. Εξ αυτών, 14,3% είχαν ενδιάμεση ευαισθησία και 14,3% ήταν ανθεκτικά στην πενικιλλίνη. Η αντοχή αυτών στην ερυθρομυκίνη και τις κινολόνες ήταν 33,3% και 0%, αντιστοίχως. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν οτι, παρά την τάση αύξησης των ποσοστών αντοχής, οι β-λακτάμες παραμένουν δραστικές, δεδομένου οτι δεν βρέθηκαν στελέχη με MIC >4 μg/ml45. Τέλος, σε μελέτη 696 στελεχών πνευμονιοκόκκου από το Νοσοκομείο Παίδων, ενδιάμεση ευαισθησία στην πενικιλλίνη είχαν 15,8%, ενώ ανθεκτικά ήταν το 36,7%. Ευτυχώς, το 98,7% των στελεχών ήταν ευαίσθητα στην κεφοταξίμη, ενώ τα υπόλοιπα 1,3% είχαν ενδιάμεση ευαισθησία. Το 49,3% των στελεχών ήταν ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη. Ενδιαφέρον είναι οτι στα παιδιά ήταν ανθεκτικά το 31% των στελεχών από βακτηριαιμία, ενώ ο επικρατών φαινότυπος αντοχής ήταν ο Μ46. Τα δεδομένα αυτά συνηγορούν υπέρ της χρήσης κεφαλοσπορινών τρίτης γενεάς σε παιδιά με πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις.

 

Συμπερασματικά, τόσο διεθνώς όσο και στη χώρα μας, η αύξηση της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στην πενικιλλίνη και τις μακρολίδες, καθώς και της πολυαντοχής, αυξάνει σταθερά. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός οτι η πολυαντοχή δεν περιορίζεται μόνο στα ανθεκτικά στην πενικιλλίνη στελέχη αλλά και στα ευαίσθητα σε αυτήν, ενώ πολλά στελέχη ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη είναι επίσης πολυανθεκτικά. Με αφορμή την σοβαρότητα των πολυανθεκτικών λοιμώξεων, το γεγονός οτι τα επίπεδα αντοχής διαφέρουν από χώρα σε χώρα, αλλά και οτι η έγκαιρη αντιμετώπιση των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων συμβάλλει αποφασιστικά στην επιτυχία της έκβασης, είναι ανάγκη η κάθε χώρα να παρακολουθεί την αντοχή στην δική της επικράτεια και να διαθέτει σαφή και αντικειμενικά στοιχεία για το θέμα αυτό. Κατ' αυτόν τον τρόπο, παρέχεται η δυνατότητα σωστού συνδυασμού των εμπειρικών σχημάτων, σε κάθε χώρα ξεχωριστά. Ο καλύτερος τρόπος για να επιτευχθεί αυτό είναι η οργάνωση και ο σχεδιασμός πολυκεντρικών μελετών σε εθνικό επίπεδο, ώστε πράγματι τα εμπειρικά σχήματα να είναι ασφαλή και αποτελεσματικά. Η σχετική ανομοιογένεια των επιδημιολογικών δεδομένων που αφορούν στην αντοχή του πνευμονιοκόκκου στη χώρα μας, επιβεβαιώνει την ανάγκη οργάνωσης συστηματικής διερεύνησης σε εθνικό επίπεδο, ώστε να παρακολουθείται η εξέλιξη της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στα επιμέρους αντιβιοτικά και να διαμορφώνονται σωστά τα εμπειρικά μας σχήματα.

 

 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

1. Tomasz A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 1):S85-S88.
2. Baquero F, Martinez-Beltran J, Loza E. A review of antibiotic resistance patterns of Streptococcus pneumoniae in Europe. J Antimicrob Chemother 1991; 28(Suppl C):31-38.
3. McGowan JE, Metchock BG. Penicilli-resistant pneumococci: an emerging threat to successful therapy. J Hosp Infect 1995; 30(Suppl):472-482.
4. Karlowsky JA, Thornsberry C, Jones ME, Evangelista AT, Critchley IA. Factors associated with relative rates of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: results from the TRUST Surveillance Program (1998-2002). Clin Infect Dis 2003; 36:963-970.
5. Bruinsma N, Kristinsson KG, Bronzwaer S, Schrijnemakers P, Degener J, Tiemersma E, Hryniewicz W, Monen J, Grundmann H; European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS). Trends of penicillin and erythromycin resistance among invasive Streptococcus pneumoniae in Europe. J Antimicrob Chemother 2004; 54:1045-1050.
6. Zhanel GG, Palatnick L, Nichol KA, Bellyou T, Low DE, Hoban DJ. Antimicrobial resistance in respiratory tract Streptococcus pneumoniae isolates: results of the Canadian Respiratory Organism susceptibility study, 1997 to 2002. Antimicrob Agents Chemoter 2003; 47:1867-1874.
7. Wόst J, Huf E, Kayser FH. Antimicrobial susceptibilities and serotypes of invasive Streptococcus pneumoniae strains in Switzerland. J Clin Microbiol 1995; 33:3159-3163.
8. Κουπάρη

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE