Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση Νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΡΑΗ) περιλαμβάνει ετερογενή ομάδα νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από παρόμοιες ιστολογικές αλλοιώσεις στην πνευμονική μικροκυκλοφορία. Η πρόγνωση της νόσου είναι κακή με μέσο χρόνο επιβίωσης, πριν την εισαγωγή της ενδοφλέβιας χορήγησης προστακυκλίνης, 2.8 έτη από τη διάγνωση. Η συνεχής έγχυση με αντλία εποπροστενόλης αύξησε την επιβίωση των ασθενών αυτών και αποτελεί επί του παρόντος την πιο αποτελεσματική θεραπεία της ΡΑΗ, αλλά παρουσιάζει σημαντικές δυσκολίες στην τεχνική χορήγησης καθώς και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα παραπάνω προβλήματα της θεραπείας με εποπροστενόλη οδήγησαν σε μελέτες για την ανακάλυψη και χρήση νέων αναλόγων προστακυκλίνης για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης, που χορηγούνται υποδορίως (τρεπροστινίλη), από του στόματος (βεραπρόστη) ή με εισπνοή (ιλοπρόστη). Άλλες κατηγορίες φαρμάκων που μελετώνται και χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της ΡΑΗ είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης-1, οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης και η L-αργινίνη. Ο ρόλος των νέων φαρμακευτικών ουσιών στην επιβίωση των ασθενών με ΡΑΗ καθώς και η δυνατότητα συνδυασμού φαρμάκων από διαφορετικές κατηγορίες θα αποτελέσει αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας στο μέλλον. Πνενμων 2005,18(2):144-155.

 

Ο όρος πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH), σύμφωνα με την κατάταξη της WHO το 19981, περιλαμβάνει μία ετερογενή ομάδα νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από παρόμοιες ιστολογικές αλλοιώσεις οι οποίες προκαλούν απόφραξη στην πνευμονική μικροκυκλοφορία και οι οποίες ανταποκρίνονται θετικά στη χορήγηση προστακυκλίνης. Η PAH περιλαμβάνει την πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (ΡΡΗ) και την πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με διάφορα νοσήματα, όπως νοσήματα του κολλαγόνου, συγγενείς καρδιακές επικοινωνίες (shunts), πυλαία υπέρταση και λοίμωξη με HIV (Πίνακες 1 και 2).

 

Πίνακας 1. Ταξινόμηση της Πνευμονικής υπέρτασης
 1. Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Πρωτοπαθής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΡΡΗ)
• Σποραδική
• Οικογενής
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που σχετίζεται με:
• Νόσους συνδετικού ιστού (CREST, σκληρόδερμα, μικτή νόσος συνδετικού ιστού)
• Λοίμωξη απο HIV
• Συγγενείς επικοινωνίες (shunt) από τη συστηματική στην πνευμονική κυκλοφορία
• Πυλαία υπέρταση
• Χρήση ανορεξιογόνων
• Εμμένουσα πνευμονική υπέρταση στα νεογνά
2. Πνευμονική φλεβική υπέρταση
• Παθήσεις της αριστεράς καρδιάς και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
• Βαλβιδοπάθειες
• Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος
• Εξωτερική συμπίεση των κεντρικών πνευμονικών φλεβών από όγκους, λεμφαδένες ή ίνωση του μεσαυλίου
3. Παθήσεις του αναπνευστικού συστήματος
• Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια
• Διάμεσες πνευμονοπάθειες
• Σύνδρομο απνοιών στον ύπνο
• Σύνδρομα κυψελιδικού υποαερισμού
• Χρόνια διαβίωση σε υψόμετρο
• Πνευμονοπάθειες των νεογνών
4. Χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση
5. Παθήσεις που προσβάλουν άμεσα το πνευμονικό αγγειακό δίκτυο οπως σχιστοσωμίαση, σαρκοείδωση, αιμαγγειωμάτωση των πνευμονικών τριχοειδών
Κατόπιν τροποποίησης από τη βιβλιογραφική παραπομπή 1. Executive Summary - World Symposium on PPH 1998.

Η ΡPΗ ορίζεται ως η κατάσταση κατά την οποία η μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση είναι μεγαλύτερη από 25 mmHg στην ηρεμία και 30 mmHg στην άσκηση και επί απουσίας καρδιακού νοσήματος, χρόνιας θρομβοεμβολικής ή άλλης πνευμονικής νόσου.2 Με βάση το πρόσφατο συμπόσιο της WHO1, η εκτίμηση της ήπιας πνευμονικής υπέρτασης μπορεί να γίνει στο υπερηχοκαρδιογράφημα με Doppler και ορίζεται ως συστολική πίεση της πνευμονικής αρτηρίας της τάξης των 40 - 50 mmHg που αντιστοιχεί σε jet ανεπάρκειας της τριγλώχινας βαλβίδας ταχύτητας 3-3,5 m/sec.

 

Η παθολογία της PΑΗ χαρακτηρίζεται από τριάδα αλλοιώσεων η οποία περιλαμβάνει αγγειοσύσπαση, επαναδιαμόρφωση (remodeling) του τοιχώματος των αγγείων και θρομβώσεις. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των πνευμονικών αγγείων παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της πνευμονικής υπέρτασης.3 Ειδικότερα, δημιουργείται διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των διαφόρων μεσολαβητών του ενδοθηλίου, οι οποίοι ασκούν αντίθετες μεταξύ τους δράσεις στο πνευμονικό αγγειακό δίκτυο. Παρατηρείται υπερβολική έκφραση ή και δραστικότητα αγγειοσυσπαστικών, μιτογόνων και προθρομβωτικών παραγόντων (ενδοθηλίνη-1, θρομβοξάνη και σεροτονίνη) καθώς και ελάττωση της προστακυκλίνης, του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και ουσιών αντίστοιχων της ηπαρίνης, που προάγουν την αγγειοδιαστολή και έχουν αντιυπερπλαστικές και αντιθρομβωτικές ιδιότητες. Η σύγχρονη θεραπεία της ΡΑΗ εστιάζεται είτε στην αναπλήρωση των ελαττωμένων αγγειοδιασταλτικών ουσιών και των αναστολέων των αυξητικών παραγόντων είτε στην αναστολή των μεσολαβητών που προάγουν την αγγειοσύσπαση, την υπερπλασία καθώς και το remodeling των αγγείων (Εικόνα 1).

 

 

Η νόσος είναι θανατηφόρος με την προοδευτική εξέλιξη της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Πριν την εισαγωγή της ενδοφλέβιας χορήγησης προστακυκλίνης, ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν 2,8 έτη από τη διάγνωση.4

 

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ  ΚΙΝΔΥΝΟΥ

 

Πίνακας 2. Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ΡΑΗ*
• Φάρμακα και τοξίνες:
- aminorex
- fenfluramine
- dexfenfluramine
- αμφεταμίνες
- κοκαΐνη
- χημειοθεραπευτικοί παράγοντες
- οιστρογόνα, αντισυλληπτικά, αντικαταθλιπτικά, κάπνισμα
• Δημογραφικοί παράγοντες:
- φύλο
- εγκυμοσύνη
- παχυσαρκία
- συστηματική υπέρταση
• Νοσήματα:
- HIV-λοίμωξη
- πυλαία υπέρταση
- νοσήματα κολλαγόνου
- συγγενές καρδιακό shunt
- θυρεοειδοπάθειες
- αιμοσφαιρινοπάθειες
 
*Η βαρύτητα των παραγόντων στην πρόκληση ΡΑΗ είναι φθίνουσα κατά σειρά κατάταξης σε κάθε κατηγορία

Η συχνότητα της ΡΡΗ είναι 1-2 περιστατικά ανά εκατομμύριο πληθυσμού κατ' έτος, με συχνότητα εμφάνισης διπλάσια στις γυναίκες. Η νόσος εμφανίζεται την τρίτη δεκαετία της ζωής στις γυναίκες και την τέταρτη στους άντρες. Η συχνότητα οικογενούς εμφάνισης φθάνει ή υπερβαίνει το 6% σε διάφορες σειρές. Η κληρονομική μετάδοση ακολουθεί τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από εκδήλωση της νόσου σε νεαρότερη ηλικία στις διαδοχικές γενιές. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου στα νοσήματα κολλαγόνου κυμαίνεται από 0,1% ως 10%, ανάλογα με το υποκείμενο νόσημα.

 

Η νόσος εξελίσσεται με αφετηρία ένα ασυμπτωματικό αρχικό στάδιο, οπου όμως έχουν ήδη ξεκινήσει οι παθολογικές αλλοιώσεις που οδηγούν στην αυξημένη πίεση στην πνευμονική κυκλοφορία. Οι ασθενείς παρουσιάζονται για ιατρική βοήθεια όταν οι αιμοδυναμικές αυτές αλλαγές γίνουν κλινικά αντιληπτές με συμπτώματα οπως δύσπνοια κατά την κόπωση. Η προοδευτική εξέλιξη και φθίνουσα πορεία της νόσου δεν συνοδεύεται από περαιτέρω αύξηση της πνευμονικής πίεσης αλλά από προοδευτική επιδείνωση της λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας και πτώση της καρδιακής παροχής (Εικόνα 2).

 

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

 

Εικόνα 2.PAH: Οι παθολογικές αλλοιώσεις στην πνευμονική κυκλοφορία αρχίζουν πρίν την έναρξη των συμπτωμάτων

Τα συνήθη αρχικά συμπτώματα της νόσου περιλαμβάνουν δύσπνοια κατά την προσπάθεια, αίσθημα εύκολης κόπωσης, ζάλη, συγκοπικά επεισόδια, περιφερικά οιδήματα, αίσθημα παλμών και θωρακικό άλγος. Η μη ειδική φύση των συμπτωμάτων πολλές φορές οδηγεί σε σύγχυση με άλλες νόσους και καθυστερημένη διάγνωση.

 

Η λειτουργική κατάταξη της νόσου, όπως προτάθηκε το 1998 στο Παγκόσμιο Συμπόσιο με θέμα την PPH, αποτελεί προσαρμογή της γνωστής κατάταξης κατά NYHA (New York Heart Association) σχετικά με την καρδιακή ανεπάρκεια και είναι σημαντική τόσο για την πρόγνωση της νόσου όσο και την παρακολούθηση της απάντησης στα διάφορα θεραπευτικά σχήματα.

 

  •  Class I: ασθενείς χωρίς περιορισμό φυσικής δραστηριότητας. Η συνήθης φυσική δραστηριότητα δεν προκαλεί δύσπνοια, κόπωση, θωρακικό άλγος ή συγκοπικό επεισόδιο.

          Μέση επιβίωση (μήνες): 58,6

 

  • Class II: ασθενείς με ελαφρά επηρεασμένη φυσική δραστηριότητα. Χωρίς συμπτώματα στην ηρεμία. Η συνήθης δραστηριότητα προκαλεί δύσπνοια, κόπωση, θωρακικό άλγος ή και συγκοπικό επεισόδιο.

          Μέση επιβίωση (μήνες): 58,6

  • Class III: ασθενείς με έκδηλο περιορισμό της φυσικής τους δραστηριότητας. Μικρότερη από τη συνήθη δραστηριότητα προκαλεί δύσπνοια, κόπωση, θωρακικό άλγος ή και συγκοπικό επεισόδιο.

         Μέση επιβίωση (μήνες): 31,5

 

  • Class IV: ασθενείς ανίκανοι για οποιαδήποτε φυσική δραστηριότητα. Συμπτωματολογία ακόμη και στην ηρεμία. Σημεία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας.

        Μέση επιβίωση (μήνες): 6

 


ΔΙΑΓΝΩΣΗ

 

Ο πίνακας 3 περιέχει τις κυριότερες εργαστηριακές εξετάσεις για τη διερεύνηση της πνευμονικής υπέρτασης.

Πίνακας 3. Διερεύνηση πνευμονικής υπέρτασης
• Υπερηχοκαρδιογράφημα
• Σπιρομέτρηση-Διάχυση
• Ακτινογραφία θώρακα
• Σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης
• HRCT θώρακα
• CT πνευμονική αγγειογραφία
• HIV-antibody,ηπατική λειτουργία, Τ3-Τ4-TSH
• Κολλαγονικός κύκλος(ANA, αντι-DNA. ANCA. SCL-70, αντι-RNP)
• Έλεγχος θρομβοφιλίας
• Μελέτη ύπνου
• Δεξιός καρδιακός καθετηριασμός

 

Η ακτινογραφία θώρακα αποκαλύπτει διατεταμένους τους κύριους κλάδους των πνευμονικών αρτηριών καθώς και αύξηση του μεγέθους των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων με φυσιολογικό πνευμονικό παρέγχυμα. Το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης και η πνευμονική αγγειογραφία θέτουν τη διαφορική διάγνωση της ΡΡΗ από τη χρόνια θρομβοεμβολική νόσο. Η αξονική τομογραφία θώρακα είναι χρήσιμη στον αποκλεισμό παρεγχυματικής νόσου καθώς και ίνωσης του μεσαυλίου.

 

Το υπερηχoκαρδιογράφημα αποτελεί την καλύτερη μη επεμβατική μέθοδο για την επιδημιολογική ανίχνευση και την παρακολούθηση της ΡΑΗ. Παρέχει πληροφορίες για το μέγεθος και τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας, την καρδιακή παροχή και το ύψος της συστολικής πνευμονικής πίεσης υπολογιζόμενης από την ταχύτητα του πίδακα (jet) παλινδρόμησης ανεπάρκειας της τριγλώχινας. Βαλβιδοπάθειες, συγγενείς καρδιοπάθειες και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μπορούν επίσης να ανιχνευθούν με το υπερηχoκαρδιογράφημα.

 

Οι λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων είναι απαραίτητες για τον αποκλεισμό παρεγχυματικής νόσου. Τα αποτελέσματα είναι φυσιολογικά στις περισσότερες περιπτώσεις ΡΡΗ, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί μικρή ελάττωση των πνευμονικών όγκων καθώς και μικρή ως μέτρια ελάττωση της διάχυσης. Η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό της ικανότητας για άσκηση αλλά είναι επίσης χρήσιμη στον έλεγχο της απάντησης στη θεραπεία και στην πρόγνωση της πορείας της νόσου. Σε ασθενείς με υποψία συνδρόμου απνοιών στον ύπνο απαιτείται πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου.

 

Ο καθετηριασμός των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων, με δοκιμασία εκλεκτικής αγγειοδιαστολής, απαιτείται για την επιβεβαίωση ύποπτης ΡΡΗ. Παρέχει πληροφορίες για το βαθμό σοβαρότητας της νόσου, καθώς σημαντική ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας προδικάζει κακή πρόγνωση.

 

Κατά τον καθετηριασμό των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων, πίεση δεξιού κόλπου μεγαλύτερη από 15-20mmHg και καρδιακός δείκτης μικρότερος από 2L/min/m2 συνοδεύονται από αυξημένη θνητότητα. Δείκτες φτωχής πρόγνωσης αποτελούν επίσης η λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ και IV κατά NYHA, όπως και ο χαμηλός κορεσμός στο μικτό φλεβικό αίμα.

 

ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

 

Πίνακας 4. Ιστορικό της θεραπείας της ΡΑΗ 
 Έτος  Θεραπεία
1950-1980



1970-1980

1980






1990

2000

Εμπειρική θεραπεία/αγγειοδιασταλτικά (τολαζολίνη, ακετυλοχολίνη. διαζοξίδη, υδραλαζίνη, φεντολαμίνη, νιτρώδη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη και διλτιαζέμη)
Μελέτες στη μακροχρόνια χορήγηση αγγειοδιασταλτικών
Αντιπηκτικά από του στόματος
Διουρητικά, δακτυλίτιδα, μακροχρόνια χρήση Ο2
Υψηλές δόσεις ανταγωνιστών ασβεστίου (σε ασθενείς με θετική ανταπόκριση)
Μεταμόσχευση πνευμόνων/καρδιάς-πνευμόνων
Ενδοφλέβια χορήγηση προστακυκλίνης
Μεσοκολπική διαφραγματοστομία
Νέες φαρμακευτικές ουσίες

Η ιστορία της θεραπείας της ΡΑΗ έχει μια αργή εξέλιξη στη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών5 (Πίνακας 4). Από το 1950 ξεκίνησαν εμπειρικές δοκιμές με χρήση αγγειοδιασταλτικών ουσιών για την εκλεκτική ελάττωση της πνευμονικής πίεσης, οι οποίες συνεχίστηκαν μέσα στη δεκαετία του 1970. Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 έγινε φανερή από μακροχρόνιες μελέτες, η ευνοϊκή δράση της θεραπείας με αντιπηκτικά και υψηλές δόσεις ανταγωνιστών ασβεστίου, όπως η νιφεδιπίνη και η διλτιαζέμη. Η μακροχρόνια θεραπεία με ανταγωνιστές ασβεστίου βελτιώνει τις αιμοδυναμικές παραμέτρους και την επιβίωση σε ένα μικρό (<25%) ποσοστό ασθενών με ΡΑΗ που ανταποκρίνονται στην οξεία πρόκληση με αυτές τις ουσίες. Ως θετική ανταπόκριση χαρακτηρίζεται η πτώση της πίεσης στην πνευμονική (ορίζεται ως πτώση της μέσης πίεσης τουλάχιστον κατά 10mmHg σε τιμές <40mmHg, με αύξηση ή χωρίς μεταβολή του ΚΛΟΑ). Η σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση συνιστά μακροχρόνια χορήγηση ανταγωνιστών ασβεστίου σε εκείνους τους ασθενείς που έχουν θετική δοκιμασία οξείας αγγειοδιαστολής της πνευμονικής με τη χορήγηση ενός παράγοντα βραχείας δράσης όπως το εισπνεόμενο οξείδιο του αζώτου (ΝΟ), η ενδοφλέβια αδενοσίνη ή η ενδοφλέβια εποπροστενόλη. Η θεραπεία με αντιπηκτικά και ανταγωνιστές ασβεστίου, η χορήγηση δακτυλίτιδας ή διουρητικών καθώς και η μακροχρόνια οξυγονοθεραπεία αποτελούν τη συμβατική θεραπεία των ασθενών με ΡΑΗ.

 

ΠΡΟΣΤΑΝΟΕΙΔΗ

 

Στα μέσα της δεκαετίας του 1990, πολλές κλινικές μελέτες τεκμηρίωσαν τα ευνοϊκά αποτελέσματα της συνεχούς ενδοφλέβιας χορήγησης προστακυκλίνης. Η προστακυκλίνη είναι μεταβολίτης του αραχιδονικού οξέος που παράγεται από το ενδοθήλιο των αγγείων και έχει δράση αγγειοδιασταλτική, αντιαιμοπεταλιακή και αντιυπερπλαστική. ΄Εχει πολύ βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής (3-5 λεπτά), γεγονός που κάνει αναγκαία, όταν χορηγείται εξωγενώς, τη συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση με μόνιμο καθετήρα και φορητή αντλία έγχυσης. Η θεραπεία με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση εποπροστενόλης (συνθετικό άλας της προστακυκλίνης, προσταγλανδίνη Ι2) βρέθηκε να βελτιώνει τα συμπτώματα, την αντοχή στην άσκηση, τις αιμοδυναμικές παραμέτρους και την πρόγνωση σε ασθενείς κατηγορίας ΙΙΙ και IV κατά NYHA με ΡΑΗ διαφορετικής αιτιολογίας.6-8 Η θεραπεία με εποπροστενόλη αύξησε ουσιαστικά την επιβίωση αυτών των ασθενών και επί του παρόντος αποτελεί την πλέον αποτελεσματική θεραπεία της ΡΡΗ με ευνοϊκά αποτελέσματα στην πλειοψηφία των ασθενών. Ακόμη και ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην οξεία δοκιμασία αγγειοδιαστολής, εμφανίζονται να έχουν μακροπρόθεσμα οφέλη από τη θεραπεία με εποπροστενόλη, πιθανόν λόγω της αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων και της δράσης της στην επαναδιαμόρφωση (remodeling) του πνευμονικού αγγειακού δικτύου.7,9 Οι επιπλοκές από τη χορήγηση της προστακυκλίνης σχετίζονται με τον καθετήρα και περιλαμβάνουν αιμορραγίες, σηπτικές επιπλοκές και επικίνδυνες για τη ζωή, αιφνίδιες διακοπές στην παροχή του φαρμάκου. Στις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας περιλαμβάνονται κεφαλαλγία, πόνος στα κάτω άκρα, πόνος στη σιαγόνα, διάρροια, πτώση της συστηματικής πίεσης και επιδείνωση της υποξυγοναιμίας λόγω διαταραχών αερισμού-αιμάτωσης. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά στο δοσολογικό σχήμα της προστακυκλίνης. Στα περισσότερα κέντρα η θεραπεία αρχίζει με αρχική δόση 2-4 ng/kg/min. Στη συνέχεια η δόση αυξάνεται κατά 1ng/kg/min κάθε εβδομάδα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, μέχρι την τελική δόση των 20 ng/kg/min.

 

Η ταχυφυλαξία στο φάρμακο απαιτεί προοδευτική αύξηση της δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες η οποία, σε συνδυασμό με το υψηλό κόστος θεραπείας, αποτελούν σημαντικά προβλήματα της θεραπευτικής αγωγής. Σε 3-12 μήνες από την έναρξη της θεραπείας απαιτείται δεξιός καρδιακός καθετηριασμός για αναπροσαρμογή της δόσης, καθορισμό της πρόγνωσης και ενδεχομένως, σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας, λήψη απόφασης για αποστολή του ασθενή προς μεταμόσχευση. Νεότεροι σε ηλικία ασθενείς με μικρότερη επίπτωση στη λειτουργική τους δραστηριότητα που παρουσιάζουν αιμοδυναμική και κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία κατά τον επανέλεγχο, έχουν την καλύτερη απάντηση στη μακροχρόνια θεραπεία με προστακυκλίνη.

 

Τα παραπάνω προβλήματα της θεραπείας με εποπροστενόλη οδήγησαν σε μελέτες για την ανακάλυψη και χρήση νέων αναλόγων προστακυκλίνης για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης, που χορηγούνται υποδορίως (treprostinil), από του στόματος (beraprost sodium) ή με εισπνοή (iloprost).

 

H τρεπροστινίλη είναι ένα τρικυκλικό βενζιδενικό παράγωγο της εποπροστενόλης με παρατεταμένη βιοδιαθεσιμότητα (χρόνος ημίσειας ζωής 3 ώρες), που είναι χημικά σταθερό σε διάλυμα με φυσιολογικό ορό. Η τρεπροστινίλη είναι αγγειοδιασταλτικό της πνευμονικής κυκλοφορίας και έχει αντιθρομβωτικές ιδιότητες. Η κύρια ένδειξη χορήγησης είναι σε ασθενείς με PAH κατηγορίας ΙΙ-IV. Μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια ή με συνεχή υποδόρια έγχυση με ειδική αντλία (ανάλογη με αυτή που χρησιμοποιείται για τη χορήγηση ινσουλίνης) και καθετήρα σε δόση >10 ng/min. Στην τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, με placebo ελεγχόμενη μελέτη των Simonneau και συν.,10 που συμπεριέλαβε 470 ασθενείς με ΡΡΗ καθώς και ΡΑΗ σχετιζόμενη με νόσους συνδετικού ιστού και συγγενείς καρδιοπάθειες, κατηγορίας ΙΙ, ΙΙΙ και IV, φάνηκε οτι η ομάδα της τρεπροστινίλης παρουσίασε, μετά θεραπεία 12 εβδομάδων, βελτίωση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, στη δύσπνοια και στις αιμοδυναμικές παραμέτρους. Η βελτίωση στην ικανότητα για άσκηση ήταν δοσοεξαρτώμενη και πιο έκδηλη σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Εντούτοις, το 85% των ασθενών παρουσίασαν πόνο στο σημείο της έγχυσης (8% διέκοψαν τη θεραπεία), 24% είχαν προβλήματα λειτουργίας της αντλίας και τρεις παρουσίασαν αιμορραγία από το γαστρεντερικό. Τα οφέλη από τη θεραπεία διατηρήθηκαν επί 18 μήνες.

 

Η συνιστώμενη αρχική δόση της έγχυσης υποδορίως τρεπροστινίλης είναι 1,25 ng/kg/min, με σταδιακή αύξηση όχι περισσότερο από 1,25 ng/kg/min την εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες και στη συνέχεια αύξηση όχι περισσότερο από 2,5 ng/kg/min την εβδομάδα για το υπόλοιπο διάστημα της έγχυσης (με τελικό στόχο δοσολογία 10-15 ng/kg/min), ανάλογα με την κλινική απάντηση και τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών.

 

Η βεραπρόστη είναι το πρώτο από του στόματος ανάλογο της προστακυκλίνης, με ταχεία απορρόφηση από το γαστρεντερικό και μέγιστη συγκέντρωση μετά 30 λεπτά στο αίμα. Η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη, ελεγχόμενη με placebo, για τη δράση του φαρμάκου στην ΡΑΗ ήταν η ALPHABET που συμπεριέλαβε 130 ασθενείς με διαφορετικής αιτιολογίας ΡΑΗ κατηγορίας II/III σε 13 κέντρα σε 6 ευρωπαϊκές χώρες, με διάρκεια 12 εβδομάδες.11 Η ομάδα που πήρε το φάρμακο μελέτης (>40μg 4 φορές ημερησίως από του στόματος) παρουσίασε βελτίωση στην ικανότητα για άσκηση και στη δύσπνοια χωρίς στατιστικά σημαντική μεταβολή των αιμοδυναμικών μετρήσεων. Η βελτίωση στην ικανότητα για άσκηση ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που μπορούσαν να ανεχθούν υψηλότερες δόσεις (>80 μg 4 φορές ημερησίως).

 

Η ιλοπρόστη είναι χημικώς σταθερό ανάλογο της προστακυκλίνης που μπορεί να χορηγηθεί σε εισπνεόμενη μορφή. Είναι ασφαλής και αποτελεσματική στην οξεία δοκιμασία αγγειοδιαστολής (υπερέχει της εισπνοής 40 ppm ΝΟ), έχει εκλεκτική δράση στους πνεύμονες με λιγότερες συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να πετύχει κλινική βελτίωση σε χαμηλότερες δόσεις σε σχέση με την ενδοφλέβια προστακυκλίνη. Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη (AIR trial) σε 204 ασθενείς κατηγορίας ΙΙI-ΙV με PPH και PAH σχετιζόμενη με νοσήματα κολλαγόνου και ανεγχείρητη χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση, διάρκειας 12 εβδομάδων, έδειξε βελτίωση της λειτουργικής κατηγορίας, της δύσπνοιας, της απόστασης βάδισης και των αιμοδυναμικών παραμέτρων στην ομάδα της ιλοπρόστης12. Η ημερήσια δόση της ιλοπρόστης ήταν 2,5μg ή 5μg, έξι ή εννέα φορές την ημέρα (μέγιστη δόση 45 μg/ημέρα, μέση δόση 30μg/ημέρα). Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ερύθημα προσώπου, πόνος στη σιαγόνα, κεφαλαλγία, βήχας και συγκοπικά επεισόδια κυρίως στα μεσοδιαστήματα των εισπνοών και κατά τη διάρκεια άσκησης. Η βραχεία διάρκεια δράσης της εισπνεόμενης ιλοπρόστης σημαίνει οτι απαιτούνται συχνές εισπνοές (6-12 φορές ημερησίως) για να επιτευχθεί μόνιμο αποτέλεσμα σε μακροχρόνιες θεραπείες. Αυτό, σε συνδυασμό με την αναγκαία διακοπή των εισπνοών στη διάρκεια της νύχτας, αποτελούν προβλήματα στην εφαρμογή της θεραπείας. Η βελτίωση των συσκευών νεφελοποίησης μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα στην ευρύτερη διάδοση με εισπνεόμενα ανάλογα προστακυκλίνης.

 

Γενικότερα, όσον αφορά στα ανάλογα προστακυκλίνης, μόνο μία αναδρομική μελέτη13 έχει δείξει όφελος στην επιβίωση με αυτούς τους παράγοντες ενώ δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκριτικές μελέτες με την εποπροστενόλη. Ως συνέπεια της απουσίας τέτοιων μελετών, δεν συνιστάται γενίκευση της χρήσης τους. Εντούτοις όλοι οι παράγοντες αυτοί αυξάνουν σημαντικά την ικανότητα για άσκηση και βελτιώνουν τις αιμοδυναμικές μετρήσεις. H χρήση τους είναι αποδεκτή σε ασθενείς με PPH κατηγορίας ΙΙ ή σε αρχόμενη, σταθερή κατηγορία ΙΙΙ. Επίσης, γίνεται πλέον αποδεκτή η μετάβαση από την ενδοφλέβια προστακυκλίνη σε εναλλακτικές μορφές θεραπείας όπως υποδόρια τρεπροστινίλη ή χορήγηση από του στόματος μποζεντάνης, σε ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση ή σε περιπτώσεις δυσανοχής ή απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια θεραπείας με εποπροστενόλη.14-15

 

ΟΞΕΙΔΙΟ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (NO)

 

To ΝΟ αδρανοποιεί τη γουανυλκυκλάση στα λεία μυϊκά κύτταρα των πνευμονικών αγγείων, με αποτέλεσμα αύξηση του cGMP και ελάττωση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου, προκαλώντας με αυτόν τον τρόπο αγγειοδιαστολή. Όταν εισπνέεται, συνδέεται ταχύτατα με την αιμοσφαιρίνη και δεν διαχέεται στην κυκλοφορία, αποτρέποντας έτσι τη συστηματική αγγειοδιαστολή. Συνεπώς, το ΝΟ, όταν χορηγείται ως εισπνεόμενο, δυνητικά αποτελεί ένα εκλεκτικό αγγειοδιασταλτικό της πνευμονικής κυκλοφορίας. Αν και υπάρχει σημαντική εμπειρία στη χρήση του ΝΟ στη βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης σε διάφορες κλινικές καταστάσεις (στην ΡΗ των νεογνών, σε ARDS, μεταμόσχευση πνευμόνων), ο ρόλος του στη χρόνια θεραπευτική αντιμετώπιση της ΡΡΗ παραμένει υπό διερεύνηση.1 Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα όσον αφορά στη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της χρόνιας χορήγησης του εισπνεόμενου ΝΟ.

 

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ-1 (ERAS) ΣΤΗΝ PAH

 

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της ενδοθηλίνης στην PAH αιτιολογείται από τα παρακάτω δεδομένα16: i. Τα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 (ET-1) στην PAH είναι υψηλά, ii. Η ΕΤ-1 προκαλεί αγγειοσύσπαση και υπερπλασία των μυϊκών κυττάρων, iii. Αυξημένα επίπεδα ΕΤ-1 στο πλάσμα σχετίζονται με το στάδιο της νόσου και την πρόγνωση17, iv. Υπάρχει υψηλή συγκέντρωση υποδοχέων ΕΤ-1 στις ιστολογικές αλλοιώσεις (plexiform lesions) στην ΡΑΗ.

 

Η μποζεντάνη (bosentan) είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων ΕΤΑ και ΕΤΒ της ενδοθηλίνης-1, που βρίσκονται στις λείες μυϊκές ίνες και στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων. Χορηγείται από το στόμα και ανταγωνίζεται τις δράσεις της ενδοθηλίνης. Η μποζεντάνη έχει δράση αγγειοδιασταλτική, αντιφλεγμονώδη και ανασταλτική της υπερτροφίας και ίνωσης. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η αύξηση των ηπατικών ενζύμων.

 

Έχουν πραγματοποιηθεί δύο μεγάλες πολυκεντρικές, με placebo ελεγχόμενες μελέτες για τους ανταγωνιστές της ενδοθηλίνης στην ΡΑΗ18,19. Η BREATHE-1, περιέλαβε 213 ασθενείς με PPH και ΡΑΗ σχετιζόμενη με σκληρόδερμα, κατηγορίας ΙΙΙ και ΙV. Τη 16η εβδομάδα οι ασθενείς που θεραπεύονταν με μποζεντάνη παρουσίασαν σε σχέση με το placebo, βελτίωση της απόστασης βάδισης, της δύσπνοιας στην κλίμακα Borg, της λειτουργικής ΝΥΗΑ κατηγορίας, και κυρίως καθυστέρηση της κλινικής επιδείνωσης.

 

Αύξηση των ηπατικών ενζύμων παρουσίασε το 9,7% των ασθενών και στο 2% ήταν αναγκαία η διακοπή του φαρμάκου. Σε ομάδα 85 ασθενών που έγινε επιπλέον υπερηχογραφικός έλεγχος, βρέθηκε βελτίωση των υπερηχογραφικών ευρημάτων σχετιζομένων με την ΡΑΗ στους ασθενείς που θεραπεύονταν με μποζεντάνη.20

 

Προς το παρόν, η μποζεντάνη έχει ένδειξη σε ασθενείς με σταθερή PAH κατηγορίας ΙΙΙ ή ΙV κατά NYHA σε δόση 125 mg bid, από του στόματος (τον πρώτο μήνα 62,5 mg bid), απαιτείται δε μηνιαίος έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί είναι κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα, ερύθημα, οίδημα κάτω άκρων, υπόταση, αίσθημα παλμών, δυσπεψία και αίσθημα κόπωσης. Χορήγηση της μποζεντάνης σε συνδυασμό με ενδοφλέβια προστακυκλίνη ή υποδόρια τρεπροστινίλη εμφανίζεται να είναι ασφαλής και, σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, επιτρέπει τη μετάβαση από την παρεντερική προστακυκλίνη σε θεραπεία από το στόμα.14-15

 

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ

 

Το ΝΟ προκαλεί αγγειοδιαστολή με ενεργοποίηση της γουανυλικής κυκλάσης, μέσω του μεσολαβητή cGMP. Η αποβολή του cGMP στα ούρα ασθενών με ΡΡΗ είναι αυξημένη και σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, γεγονός που πιθανώς πρόκειται για προστατευτική, αντισταθμιστική απάντηση στην πνευμονική υπέρταση.21 Η σιλντεναφίλη είναι εκλεκτικός αναστολέας της ειδικής για το cGMP φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE 5), που βρίσκεται σε επικράτηση στο πνευμονικό αγγειακό δίκτυο. Η σιλντεναφίλη σε υγιείς εθελοντές προκάλεσε ελάττωση της πνευμονικής υπέρτασης που προκλήθηκε από υποξία.22

 

Eπίσης η σιλντεναφίλη ενισχύει τη δράση της προστακυκλίνης και έχει χρησιμοποιηθεί σε χαμηλές δόσεις με καλά αποτελέσματα σε συνδυασμό με εισπνεόμενη ιλοπρόστη, επιτρέποντας την αύξηση των μεσοδιαστημάτων μεταξύ των εισπνοών.23 Σε άλλη μελέτη, η χορήγηση σιλντεναφίλης για 6 μήνες σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμη χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση βελτίωσε τις αιμοδυναμικές παραμέτρους και την ικανότητα για άσκηση.24 Σε ασθενείς με βαριά πνευμονική ίνωση και δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση, η χορήγηση σιλντεναφίλης προκάλεσε εκλεκτική πνευμονική αγγειοδιαστολή και βελτίωση της ανταλλαγής των αερίων.25

 

Για την αποσαφήνιση του ρόλου της σιλντεναφίλης στη θεραπεία της ΡΑΗ, απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες στη χορήγηση του φαρμάκου μόνου ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες όπως τα ανάλογα προστακυκλίνης και τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης 1.

 

L-ΑΡΓΙΝΙΝΗ

 

Η L-αργινίνη είναι απαραίτητη στην σύνθεση του ΝΟ και θα μπορούσε να έχει θεραπευτικό ρόλο στην ΡΑΗ. Η χορήγηση L-αργινίνης σε ασθενείς με PAH προκάλεσε πτώση της πίεσης της πνευμονικής και των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων26 σε μία μελέτη όμως άλλοι ερευνητές δεν μπόρεσαν να αναπαραγάγουν αυτό το εύρημα.27,28 Σε ελεγχόμενη με placebo μελέτη σε 19 ασθενείς με ΡΑΗ, η χορήγηση από το στόμα L-αργινίνης για μία εβδομάδα αύξησε τις συγκεντρώσεις της L-αργινίνης και L-κιτρουλίνης (υποπροϊόν του μεταβολισμού της L-αργινίνης) και βελτίωσε τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στη διάρκεια της άσκησης.29 Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τα αποτελέσματα χορήγησης L-αργινίνης, όπως και για τη συγχορήγησή της με άλλους παράγοντες. Σε εξέλιξη βρίσκεται η μελέτη PHAST για τα αποτελέσματα της per os χορήγησης L-αργινίνης σε 120 ασθενείς με PAH.

 

Η αποτελεσματικότητα των νέων φαρμακευτικών ουσιών, όπως τα νεότερα ανάλογα προστακυκλίνης, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης-1 και οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης στην επιβίωση των ασθενών με PPH, πρέπει να αποσαφηνιστεί περαιτέρω. Εντούτοις, η διάθεση διαφορετικών φαρμακευτικών ουσιών, κάνει πλέον δυνατή την κλιμάκωση και αποκλιμάκωση της θεραπείας με μετάβαση από τη μια κατηγορία φαρμάκων στην άλλη καθώς επίσης και το συνδυασμό φαρμάκων με διαφορετικό μηχανισμό δράσης που δρουν συνεργικά στο πνευμονικό αγγειακό δίκτυο (Εικόνα 3).

 

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ

 

Η μεταμόσχευση πνευμόνων αποτελεί την τελική θεραπευτική λύση της ΡΡΗ. Στις ενδείξεις για μεταμόσχευση περιλαμβάνονται: λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ/ΙV παρά την πλήρη φαρμακευτική θεραπεία, καρδιακός δείκτης <2 L/min/m2, πίεση δεξιού κόλπου >15mmHg και μέση πίεση της πνευμονικής >55mmHg31. Ασθενείς με μεταμόσχευση ενός πνεύμονα έχουν παρόμοια επιβίωση και αιμοδυναμική βελτίωση με αυτούς με αμφοτερόπλευρη μεταμόσχευση, αλλά παρουσιάζουν μεγαλύτερες διαταραχές αερισμού-αιμάτωσης και υψηλότερη θνητότητα που σχετίζεται με επιπλοκές από το μόσχευμα (βλάβη από επαναιμάτωση ή μεγάλη επίπτωση στην αναπνευστική λειτουργία σε περίπτωση χρόνιας απόρριψης). Σε ασθενείς με ΡΑΗ υποψήφιους για μεταμόσχευση, η επέμβαση εκλογής είναι η αμφοτερόπλευρη μεταμόσχευση πνεύμονα. Η ανάπτυξη αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (χρόνια απόρριψη) συμβαίνει νωρίτερα και πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν μόσχευμα για αντιμετώπιση ΡΡΗ, σε σχέση με τις λοιπές παθήσεις. Με την ανάπτυξη νέων και πιο αποτελεσματικών φαρμακευτικών θεραπειών για την ΡΡΗ, η απόφαση για αποστολή του ασθενή για μεταμόσχευση γίνεται ολοένα και δυσκολότερη. Θα πρέπει να καθοριστούν ακριβείς προγνωστικοί δείκτες που αφορούν την επιβίωση των ασθενών που ακολουθούν θεραπεία με τους νέους φαρμακευτικούς παράγοντες.

 

 

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

 

Οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων ΕΤΑ της ενδοθηλίνης βρίσκονται ήδη σε εφαρμογή σε κλινικές μελέτες. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των ΕΤΑ είναι ενδεχομένως πιο αποτελεσματικός στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης, επειδή διατηρείται η δράση των ΕΤΒ που ενέχονται στην κάθαρση της ενδοθηλίνης και στην πρόκληση αγγειοδιαστολής με απελευθέρωση ΝΟ. Η σιταξεντάνη (sitaxsentan) είναι 6000 φορές πιο εκλεκτική στον ανταγωνισμό των ΕΤΑ σε σχέση με τους ΕΤΒ. Σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη32 σε 178 ασθενείς με ΡΑΗ, η σιταξεντάνη βελτίωσε την ικανότητά τους για άσκηση (δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών), τη λειτουργική κατηγορία και τις αιμοδυναμικές μετρήσεις. Η αμπρισεντάνη (ambrisentan) είναι ένας άλλος εκλεκτικός ανταγωνιστής που προς το παρόν βρίσκεται σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ.

 

Η γενετική της ΡΡΗ στο μέλλον θα φέρει μεγάλες αλλαγές στην αντιμετώπιση της νόσου. Η μελέτη οικογενειών με ΡΡΗ, οδήγησε στην ανακάλυψη του πρωταρχικού γονιδίου της οικογενούς ΡΡΗ, του BMPR2 στο χρωμόσωμα 2q33. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που προκύπτουν από μεταλλάξεις του BMPR2 θα ερευνηθούν και θα αποσαφηνιστούν περαιτέρω. Επίσης, περαιτέρω έρευνα απαιτείται για την αναγνώριση περιβαλλοντικών παραγόντων καθώς και ρυθμιστικών γονιδίων που επιδρούν στη λειτουργία του γονιδίου BMPR2.

 

Με την πρόοδο της έρευνας πάνω σε αυτά τα θέματα, θα είναι δυνατός ο σχεδιασμός νέων θεραπειών που θα αντισταθμίζουν τους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς της ΡΡΗ κατά τη γένεσή τους. Επιπρόσθετα, η διαλογή (screening) για την αναγνώριση ασυμπτωματικών ατόμων που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BMPR2 και βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για νόσο, θα επιτρέψει μελέτες σχετικά με το εάν η φαινοτυπική έκφραση της νόσου μπορεί να αποφευχθεί. Συνεπώς, η επόμενη δεκαετία, αναμένεται οτι θα φέρει σημαντικές εξελίξεις στη διαγνωση, θεραπεία και έκβαση της ΡΡΗ.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

1. Rich S, ed. Primary pulmonary hypertension: executive summary. Presented at: World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension. September 6-10, 1998; Evian, France.
2. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23.
3. Sulika R, Poon M. Current medical treatment of pulmonary arterial hypertension. The Mount Sinai Journal of Medicine 2004; 71(2):103-114.
4. D' Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343-349.
5. Galie N, Manes A, Branzi A. The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2002; 20:1037-1049.
6. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Inter Med 1990; 112:485-491.
7. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334:296-302.
8. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to scleroderma spectrum of disease. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132:425-434.
9. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338:273-77.
10. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-804.
11. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-1502.
12. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322-329.
13. Nagaya N, Uematsu M, Okano Y, et al. Effect of orally active prostacyclin analogue on survival of outpatients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1999; 34:1188-92.
14. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Safety and efficacy of bosentan combined with epoprostenol in patients with severe pulmonary arterial hypertension (abst). Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(7):A441.
15. Channick RN, Kim N, Lombardi S, et al. Addition of bosentan to patients with pulmonary arterial hypertension receiving chronic epoprostenol or treprostinil is well tolerated and allows for weaning or discontinuation of prostacyclin in some patients (abst). Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(7):A441.
16. Rubin LJ, Roux S. Expert Opin. Investig. Drugs 2002; 11(7):991-1002.
17. Galie N, Grigioni F, Bacchi-Reggiani L, et al. Relation of endothelin-1 to survival in patients with primary pulmonary hypertension.Eur J Clin Invest 1996; 26:A48.
18. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomized placebo-controlled study. Lancet 2001; 358:1119-1123.
19. Rubin LJ, Babesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903.
20. Galie N, Hinderliter AL, Torbicki A, et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and Doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:224A.
21. Bogdan M, Humbert M, Francoual J, et al. Urinary cGMP concentrations in severe primary pulmonary hypertension. Thorax 1998; 53:1059-62.
22. Zhao L, Mason NA, Morrell NW, et al. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:424-28.
23. Ghofrani HA, Wiedermann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Inter Med 2002; 136:515-522.
24. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, et al. Sildenafil for long term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1139-1141.
25. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895-900.
26. Mehta S, Stewart DJ, Langleben D, et al. Short-term pulmonary vasodilation with L-arginine in pulmonary hypertension. Circulation 1995; 92:1539-45.
27. Baudouin SV, Bath P, Martin JF, Du Bois R, Evans TW. L-arginine infusion has no effect on systemic haemodynamics in normal volunteers, or systemic and pulmonary haemodynamics in patients with elevated pulmonary vascular resistance. Br J Clin Pharmacol Ther 1996; 34:323-28.
28. Boger RH, Mugge A, Bode-Boger SM, Heinzel D, Hoper MM, Frolich JC. Differential systemic and pulmonary hemodynamic effects of L-arginine in patients with coronary artery disease or primary pulmonary hypertension. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34:323-28.
29. Nagaya N, Uematsu M, Oya H, et al. Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:887-91.
30. Badech DB, Abman SH, Ahearn GS et al. Medical therapy of pulmonary arterial hypertension. ACCP Evidence-based clinical practice guidelines.Chest 2004; 126:35S-62S.
31. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:335-39.
32. Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:441-447.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE