Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Εμπειρική αντιμνκητιασική θεραπεία στους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας
Οι μυκητιασικές λοιμώξεις αποτελούν ένα σοβαρό πρόβλημα για τους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) ως αποτέλεσμα της έλλειψης μιας κοινά αποδεκτής μεθόδου που να τεκμηριώνει τη διάγνωση, της καθυστερημένης έναρξης αντιμυκητιασικής θεραπείας, του υψηλού κόστους νοσηλείας και της κακής πρόγνωσης που συνδυάζεται με αυξημένη θνητότητα. Η εμπειρική θεραπεία με αντιμυκητιασικά φάρμακα συστήνεται στους ασθενείς της ΜΕΘ στους οποίους έχουν αναγνωρισθεί προδιαθεσικοί παράγοντες για την ανάπτυξη μυκητια-σικών λοιμώξεων και υπάρχει αυξημένη υποψία χωρίς να έχει καλλιεργηθεί μύκητας από κάποιο σημείο του σώματος. Η χορήγηση της εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας στην κλινική πράξη συνοδεύεται από ορισμένα κύρια ερωτήματα: ποιά είναι η κατάλληλη χρονική στιγμή έναρξης, ποιό είδος φαρμάκου, σε ποιά δoσολογία και για πόσο χρονικό διάστημα. Η αποτελεσματικότητα, η τοξικότητα και το ημερήσιο κόστος της αντιμυκητιασικής αγωγής πρέπει να συναξιολογούνται γιατί μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες. Στην παρούσα ανασκόπηση επιχειρείται προσέγγιση της εμπειρικής φαρμακευτικής αντιμετώπισης των μυκητιασικών λοιμώξεων στους ασθενείς της ΜΕΘ και των προβλημάτων που προκύπτουν από την εφαρμογή της στην καθ' ημέρα κλινική πράξη. Πνενμων 2005,18(1):34-45.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

 

Από την αρχή της δεκαετίας του '90 οι λοιμώξεις από μύκητες εμφανίζουν αύξηση της επίπτωσης στους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ), χωρίς να συνυπάρχει απαραίτητα καταστολή του ανοσοποιητικού τους συστήματος. Ως προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται η αυξημένη χρήση των ενδαγγειακών καθετήρων, των συστημάτων ανάνηψης και υποστήριξης των ζωτικών λειτουργιών, η ευρεία χορήγηση των αντιβιοτικών και η χρήση των γλυκοκορτικοειδών1,2. Τα στελέχη του γένους Candida είναι υπεύθυνα για το 60-80% των μυκητιασικών λοιμώξεων στη ΜΕΘ ενώ άλλα στελέχη μυκήτων, άγνωστα παλαιότερα στο περιβάλλον του Νοσοκομείου ή με χαμηλή λοιμογόνο δύναμη, θεωρούνται σήμερα υπεύθυνα για την εμφάνιση σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων λοιμώξεων. Ο δείκτης θετικών καλλιεργειών για στελέχη του γένους Candida αυξήθηκε 5 φορές σε σχέση με τον αντίστοιχο δείκτη στην αρχή της δεκαετίας του '80 και τα είδη του γένους Candida προκαλούν το 10-15% των νοσοκομειακών λοιμώξεων3. Oι μυκητιασικές λοιμώξεις, εκτός από την αυξημένη επίπτωση, χαρακτηρίζονται από την έλλειψη μιας διαγνωστικής μεθόδου ικανής να διακρίνει τον αποικισμό από τη λοίμωξη, τη χαμηλή ειδικότητα των διαθέσιμων μέχρι σήμερα διαγνωστικών μεθόδων για την επιβεβαίωση/τεκμηρίωση της διάγνωσης και την κακή πρόγνωση των ασθενών λόγω της καθυστερημένης διάγνωσης και έναρξης αντιμυκητιασικής θεραπείας1.

 

Όλα τα προηγούμενα οδήγησαν στην ανάγκη χορήγησης εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας που εφαρμόσθηκε αρχικά στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς και ορίσθηκε ως η έναρξη θεραπείας με αντιμυκητιασικά φάρμακα σε ασθενείς με επιμένουσα εμπύρετο ουδετεροπενία (<100/mm3), παρά τη χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών4. Στην παρούσα ανασκόπηση επιχειρείται προσέγγιση της φιλοσοφίας χορήγησης της εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς και των ερωτημάτων που προκύπτουν από την εφαρμογή της.

 

ΣΤΟΧΕΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΜΥΚΗΤΟΛΟΓΙΑΣ-ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

 

Οι μικρομύκητες αποτελούν παθογόνους μύκητες για τον άνθρωπο και οι τέσσερις ομάδες με κλινική σημασία είναι οι ζυμομύκητες, οι ασκομύκητες, οι βασιδιομύκητες -που ανήκουν στους τελειόμορφους μύκητες- και πολλά είδη ανάμορφων μυκήτων (Πίνακας 1)5.

 

Πίνακας 1. Κύριες ομάδες μυκήτων με κλινική σημασία    
Ομάδα Μυκήτων
Είδη Μυκήτων
 Τύπος Σπορίων  Τύπος Ασεξουαλικών Σπορίων Αντιπροσωπευτικά
Κλινικής Σημασίας
Ζυμομύκητες



Ασκομύκητες



Βασιδιομύκητες



Ατελείς Μύκητες
(Ανάμορφες Μορφές
Ζυγώτης
(Ζυγοσπόριο)


Ασκοσπόριο



Βασιδιοσπόριο



Δεν είναι γνωστός

Σποραγγειοσπόριο



Κονίδιο



Κονίδιο


Σποραγγειοσπόριο
ή Κονίδιο
ή Βλαστοκονίδιο
Absidia spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Conidiobolus
Basidiobolus
Δερματόφυτα
Aspergillus spp.
Blastomyces dermatidis
Histoplasma capsulatum
Cryptococcus neoformans
Trichosporon spp.
Malassezia spp.
Candida spp.
Sporothrix schenkii
Coccioides immitis

 

Οι μύκητες προσβάλλουν τον άνθρωπο έμμεσα (μολύνουν τα τρόφιμα, κυρίως δημητριακά και διάφορα είδη που καταναλώνονται από τον άνθρωπο, με αποτέλεσμα την παραγωγή τοξινών και την πρόκληση μυκητοτοξικώσεων) και άμεσα (πρωτογενώς και δευτερογενώς παθογόνοι μύκητες). Οι πρωτογενώς παθογόνοι μύκητες προκαλούν λοιμώξεις σε υγιή άτομα εφόσον ο ενοφθαλμισμός στο δέρμα ή η πρόσληψη με την εισπνοή επιτυγχάνεται από επαρκή αριθμό κυττάρων για να προκαλέσει νόσο. Οι δευτερογενώς (ή ευκαιριακά παθογόνοι) μύκητες αποτελούν μέλη της φυσιολογικής χλωρίδας του ανθρώπου ή βρίσκονται στο περιβάλλον και προκαλούν λοίμωξη όταν κατασταλεί η ανοσολογική επάρκεια του ξενιστή. Η συνεχής και μακροχρόνια έκθεση του ατόμου σε εισπνοή σπορίων μυκήτων προκαλεί χρόνιες νόσους του αναπνευστικού συστήματος (π.χ. διάχυτη διά μεση πνευμονοπάθεια) αλλά και συστηματικές μυκητιάσεις, όπως ασπεργίλλωση, ιστοπλάσμωση και κρυπτοκόκκωση, κυρίως σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Μύκητες που προκαλούν συχνότερα μυκητιάσεις 
Πρωτογενώς Παθογόνοι



Ευκαιριακά Παθογόνοι











Πολύ σπάνιοι

Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatidis
Cocciodiodes immitis
Paracoccidiodes brasiliensis
Candida spp.
Aspergillus spp.
Mucor spp.
Rhisopus spp.
Rhizomucor spp.
Absidia spp.
Pseudallesceria boydii
Cryptococcus neoformans
Trichosporon spp.
Malessezia spp.
Fusarium spp.
Pneumocystis carinii
Sporothrix schenckii
Penicillium spp.
Rhodotorula spp.
Geotrichum spp.
Saccharomyces spp.
Alternaria spp.
Acremonium spp.
Pichia spp.

 

Τα στελέχη C. albicans προκαλούν συχνότερα λοιμώξεις στη ΜΕΘ και χαρακτηρίζονται από το φαινόμενο του διμορφισμού, δηλαδή απαντώνται με δύο μορφές: α) τη ζύμη (yeast) και β) το μυκηλιακό (mycelial) τύπο. Οι μορφές αυτές διαφέρουν ως προς την αντιγονική έκφραση, τις προσκολλητικές ιδιότητες στα επιθηλιακά κύτταρα του ξενιστή, την έκκριση πρωτεασών και την ανθεκτικότητα στην οξειδωτική δράση των ουδετεροφίλων λευκοκυττάρων. Η C. albicans αποτελεί το πιο συχνό αίτιο αποικισμού των βλεννογόνων του γαστρεντερικού και ουρογεννητικού συστήματος. Η C. tropicalis είναι το δεύτερο συχνότερο αίτιο λοιμώξεων και προσβάλλει κυρίως τους ασθενείς που πάσχουν από κακοήθειες του αίματος και σακχαρώδη διαβήτη (συχνά εκδηλώνεται με εμβολικές βλάβες του δέρματος). Η C. parapsilosis απομονώνεται στους μη ογκολογικούς ασθενείς, συχνότερα στους ασθενείς που λαμβάνουν ολική παρεντερική διατροφή και φέρουν κεντρικούς ενδοφλέβιους καθετήρες, έχει μικρή σχετικά λοιμογόνο δύναμη και η λοίμωξη που οφείλεται σ΄ αυτή εμφανίζει καλύτερη πρόγνωση. Η C. krusei εμφανίζεται με συχνότητα 1-3% στους ουδετεροπενικούς ασθενείς, σε όσους πάσχουν από κακοήθειες του αίματος και είναι ανθεκτική στη φλουκοναζόλη6. Η C. glabrata (tolouropsis) ανευρίσκεται μόνο υπό μορφή ζύμης και αποικίζει τους βλεννογόνους του γαστρεντερικού και ουρογεννητικού συστήματος. Είναι χαμηλής λοιμογόνου δύναμης και προσβάλλει κυρίως τους χειρουργικούς ασθενείς, όσους πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια, από σακχαρώδη διαβήτη και τους ασθενείς με συμπαγείς όγκους7.

 

Τα είδη Aspergillus που προκαλούν συχνότερα λοιμώξεις στον άνθρωπο είναι ο A. fumigatus, o A. flavus, ο A. terreus, ο A. niger και o A. parasiticus. Οι λοιμώξεις από είδη Aspergillus εμφανίζονται κυρίως στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, σ' αυτούς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και μυελού των οστών και σε ασθενείς που λαμβάνουν επί μακρόν αγωγή με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια8.

 

Οι επιφάνειες των βλεννογόνων του σώματος αποτελούν τις αρχικές εστίες αποικισμού και εμφάνισης των λοιμώξεων από μύκητες. Η παθογένεια όλων σχεδόν των μυκητιασικών λοιμώξεων εμφανίζει τα διαδοχικά στάδια: α) της προσκόλλησης του μύκητα, που αποτελεί το αρχικό βήμα για τον αποικισμό και τη λοίμωξη και πραγματοποιείται με τη βοήθεια γλυκοπρωτεϊνών (ιδιαίτερα της μαννάνης), υποδοχέων της ινωδεκτίνης και του ινώδους, πρωτεϊνών λεκτινικού τύπου και πρωτεϊνών τύπου υποδοχέα του συμπληρώματος (CR3), β) της διείσδυσης του μύκητα, κατά την οποία ο μύκητας διέρχεται κατευθείαν τη μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων με τη βοήθεια πιθανόν της φωσφολιπάσης C και/ή άλλων υδρολυτικών ενζύμων (τα επιθηλιακά κύτταρα του ξενιστή ανέχονται σχετικά καλά την παρουσία του μύκητα ενώ συγχρόνως εμφανίζεται η ιστολογική βλάβη) και γ) της αντιγονικής δράσης του μύκητα με τη διεργασία της φλεγμονής (η δράση των εξω- και ενδοτοξινών από το μυκητιασικό στέλεχος είναι ασθενής και η βλάβη των ιστών θεωρείται αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των αμυντικών μηχανισμών του οργανισμού και των επιφανειακών γλυκοπρωτεϊνών του μύκητα). Τα ουδετερόφιλα κύτταρα, με τη βοήθεια χημειοτακτικών ουσιών, αποτελούν την πρώτη μορφή άμυνας, ενώ σημαντική θεωρείται η συνεισφορά της ανοσολογικής απάντησης με την έκκριση ανοσοσφαιρινών έναντι αντιγόνων των μυκήτων. Άλλοι παράγοντες που θεωρείται οτι επηρεάζουν την άμυνα του οργανισμού έναντι των λοιμώξεων από μύκητες είναι η στάθμη των διττανθρακικών του αίματος, η μερική πίεση του CO2, οι κυτταροκίνες (ΙFN-γ, ΤNFa), διάφορα ένζυμα (πρωτεάσες, φωσφολιπάσες, λυσοφωσφολιπάσες), οι ουσίες που δεσμεύουν σίδηρο και οι πρωτεΐνες με μεγάλη τάση δέσμευσης των στεροειδών ορμονών (steroid hormones binding proteins)9-11.

 

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΔΙΑΓΝΩΣΗ

 

Για την εμφάνιση λοιμώξεων από μύκητες στους ασθενείς της ΜΕΘ έχουν αναγνωρισθεί προδιαθεσικοί παράγοντες (Πίνακας 3)12. Η κλινική εικόνα των μυκητιάσεων χαρακτηρίζεται από μη ειδικά σημεία και συμπτώματα, ενώ ορισμένοι ασθενείς εκδηλώνουν συστηματικές λοιμώξεις που συνοδεύονται από σηπτική καταπληξία και βαρειά γενική κατάσταση (Πίνακας 4). Το πιο συχνό εύρημα (σε ποσοστό 80%) είναι ο πυρετός (>38ο C) που επιμένει για χρονικό διάστημα >96 ώρες και δεν υφίεται παρά τη χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών13.

 

Πίνακας 3. Προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση μυκητιάσεων στους ασθενείς της ΜΕΘ  
Προδιαθεσικός παράγοντας  Σχόλια
Αντιβιοτικά ευρέως φάσματος
Γλυκοκορτικοειδή
Χημειοθεραπεία για καρκίνο
Κακοήθεις νόσοι
Αποικισμός
Κεντρικοί καθετήρες
τεχνικές αιμοδιύλησης
Ολική παρεντερική διατροφή
Ουδετεροπενία
Εγκαύματα
Μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις
Μηχανική αναπνοή
Παρατεταμένη νοσηλεία στη ΜΕΘ
Κακή θρέψη
Πολλαπλές μεταγγίσεις
Σακχαρώδης διαβήτης
Βαρύτητα υποκείμενης νόσου
Αριθμός, διάρκεια θεραπείας, τύπος αντιβιοτικών
Διάρκεια θεραπείας και δόση
Διάρκεια και είδος σχήματος
Είδος κακοήθειας
Έκταση, πυκνότητα και διάρκεια αποικισμού
Ουροκαθετήρες, καθετήρες μεγάλων αγγείων,

Αύξηση της δεκτικότητας των μυκήτων στη γλυκόζη
Βαθμός και διάρκεια
>50% της επιφάνειας σώματος
Διάσπαση φραγμού εντέρου
>7 ημέρες
Αποικισμός, μειωμένη ανοσολογική απόκριση
Μειωμένη άμυνα
Αποικισμός, αύξηση επιπέδων κυτταροκινών
Αύξηση προσκόλλησης μυκήτων
APACHE II* score >20

*APACHE II score: Acute and Chronic Health Evaluation System  

 

Oι λοιμώξεις από στελέχη του γένους Aspergillus εντοπίζονται κυρίως στο αναπνευστικό σύστημα, αλλά σε ορισμένους ασθενείς προσβάλλουν και μη ομόλογα όργανα (διάχυτη μυκητίαση). Τα κλινικά σημεία είναι μη ειδικά και η διάγνωση τίθεται από την παρουσία πυρετού, πλευριτικού άλγους, ακροαστικών και ακτινολογικών ευρημάτων (πολυλοβώδεις, οζιδιακοί και σπηλαιώδεις σχηματισμοί στην ακτινογραφία θώρακα) σε συνδυασμό με το ιστορικό και την παρουσία προδιαθεσικών παραγόντων14. Σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς η αξονική τομογραφία θώρακος με την τεχνική υψηλής ευκρίνειας συνεισφέρει στη διάγνωση15.

 

Η εργαστηριακή διάγνωση των λοιμώξεων από μύκητες στηρίζεται στη μικροσκόπηση και στις καλλιέργειες βιολογικών δειγμάτων, σε ορολογικές μεθόδους (ανίχνευση αντισωμάτων, αντιγόνων και μεταβολιτών) και στις μοριακές τεχνικές (ανιχνεύουν 1 pg μυκητιασικού γενώματος ή 2-10 cfu/ml)16-18. Καμία όμως από αυτές τις μεθόδους δεν είναι σε θέση να τεκμηριώσει τη διάγνωση. Οι καλλιέργειες αίματος που υποδηλώνουν διεισδυτική λοίμωξη είναι αρνητικές στο 50% των ασθενών και οι ορολογικές εξετάσεις χαρακτηρίζονται από μέτρια ειδικότητα και ευαισθησία. Oι μοριακές τεχνικές με κυριότερο εκπρόσωπο την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (polymerase chain reaction, PCR) εμφανίζουν υψηλή ευαισθησία αλλά μέτρια ειδικότητα, γιατί ανιχνεύουν το DNA του μύκητα σε ασθενείς αλλά και σε υγιείς που είναι αποικισμένοι. Η βιοψία ιστού αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο για τη διάγνωση των συστηματικών μυκητιάσεων.

 

ΕΜΠΕΙΡΙΚΗ ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

 

Oι μυκητιασικές λοιμώξεις στους ασθενείς της ΜΕΘ χαρακτηρίζονται από: α) αυξημένη επίπτωση, β) δυσκολία στη διάκριση του αποικισμού από τη λοίμωξη, γ) έλλειψη ευρέως αποδεκτής μεθόδου διάγνωσης και δ) κακή πρόγνωση λόγω της καθυστερημένης διάγνωσης και έναρξης θεραπείας. Από την άλλη μεριά, η έγκαιρη θεραπεία της μυκητιασικής λοίμωξης πριν ακόμη οι μύκητες απομονωθούν και ταυτοποιηθούν αποτρέπει την αιματογενή διασπορά (διεισδυτική λοίμωξη) και τη διάχυτη νόσο. Τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες έδειξαν οτι ο κίνδυνος ανάπτυξης διεισδυτικής λοίμωξης από μύκητες σε ασθενείς με επιμένουσα εμπύρετη ουδετεροπενία ανέρχεται στο 20% ενώ η έναρξη εμπειρικής θεραπείας με αντιμυκητιασικά φάρμακα ευρέως φάσματος (αμφοτερικίνη Β) μειώνει το κίνδυνο19,20. Όλα τα ανωτέρω επέβαλλαν την εφαρμογή της εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας με σκοπό την ελάττωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας των ασθενών, καθώς και τη μείωση της διάρκειας νοσηλείας και του κόστους θεραπείας.

 

Ως εμπειρική αντιμυκητιασική θεραπεία στους ασθενείς της ΜΕΘ ορίζεται η χορήγηση θεραπείας με ευρέως φάσματος αντιμυκητιασικά φάρμακα σε άτομα με προδιαθεσικούς παράγοντες και ισχυρή υποψία για μυκητιασική λοίμωξη χωρίς να έχει καλλιεργηθεί από οποιοδήποτε σημείο του σώματος μύκητας. Η χορήγηση της εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας συνοδεύεται από τα παρακάτω κύρια ερωτήματα:

 

Πίνακας 4. Κυριότερα κλινικά σημεία και συμπτώματα των μυκητιάσεων 
Κλινικά σημεία και συμπτώματα Μύκητας 
Πυρετός >38ο C για >96 ώρες
που δεν απαντά στα αντιβιοτικά
ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Βήχας, πλευριτικό άλγος, αιμόπτυση


ΚΕΦΑΛΗ-ΤΡΑΧΗΛΟΣ
Άλγος, ιγμορίτιδα, επίσταξη,
δυσφωνία


ΔΕΡΜΑ
Εξάνθημα όλων των τύπων



ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Επιληψία

ΉΠΑΡ-ΣΠΛΗΝ
Έμετος, κοιλιακό άλγος,
Eπηρεασμένη ηπατική βιολογία
Οποιοδήποτε είδος


Aspergillus spp
Candida spp.
Mucorales

Aspergillus spp.
Candida spp.
Mucorales
Fusarium spp.

Aspergillus spp.
Candida spp.
Fusarium spp.
Trichosporon spp.

Αspergillus spp.
Pseudoallesceria spp.

Aspergillus spp.
Candida spp.
Trichosporon spp.

α) Πότε χορηγείται;

 

Τα πιο ισχυρά κριτήρια για την έναρξη εμπειρικής αντιμυκητιασικής αγωγής είναι ο πυρετός που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλη αιτία και επιμένει παρά τη χορήγηση των αντιβιοτικών, ο επιμένων αποικισμός και οι λοιποί συνυπάρχοντες προδιαθεσικοί παράγοντες (Πίνακας 3)4,12.
Η αρχική εστία της λοίμωξης από μύκητες δεν είναι πάντοτε εμφανής. Ο αποικισμός του γαστρεντερικού σωλήνα με Candida φαίνεται οτι είναι απαραίτητος και προηγείται της ανάπτυξης λοίμωξης. Ο γαστρεντερικός σωλήνας είναι η συνήθης πύλη εισόδου στελεχών Candida στο αίμα και εμφανίζεται συχνότερα μετά από χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος, γλυκοκορτικοειδών, αντιεκκριτικών του τύπου της ομεπραζόλης, σε ουδετεροπενία και σε υπόταση λόγω της διάσπασης του φραγμού και της υπερανάπτυξης Candida στη φυσιολογική χλωρίδα21. Τα πιο συχνά στελέχη Candida, που αποικίζουν τον οισοφάγο είναι η C. albicans, η C. krusei, η C. tropicalis και σε αυξανόμενη συχνότητα η C. glabrata22. Είναι ενδιαφέρον οτι η απουσία δυσφαγίας, οδυνοφαγίας ή/και οπισθοστερνικού άλγους σε ασθενείς με καντιντίαση του οισοφάγου δεν αποκλείει τη λοίμωξη, καθώς βρέθηκε οτι μόνο το 10% των καρκινοπαθών μπορεί να έχει τη χαρακτηριστική συμπτωματολογία η οποία μάλιστα δεν σχετίζεται με τη βαρύτητα της οισοφαγίτιδας στον ενδοσκοπικό έλεγχο23,24. Με παρόμοιους μηχανισμούς η λοίμωξη του υαλώδους σώματος με στελέχη Candida μπορεί να αποτελέσει εστία συστηματικής λοίμωξης25. Με βάση τα παραπάνω, εκτός από την καντινταιμία που είναι αποδεδειγμένη λοίμωξη, ως συστηματικές λοιμώξεις θεωρούνται σήμερα η μυκητιασική οισοφαγίτιδα και η ενδοφθαλμίτιδα για τις οποίες πρέπει να υπάρχει αυξημένη υποψία από τον κλινικό γιατρό.

 

Ο αποικισμός οδηγεί στην εμφάνιση μυκητιασικής λοίμωξης και θεωρείται σημαντικός παράγοντας κινδύνου όπως βρέθηκε στη μελέτη των Krause και συν., οπου η από του στόματος χορήγηση διαλύματος με 1012 κύτταρα C. albicans σε υγιείς εθελοντές οδήγησε μετά 2, 3 και 6 ώρες στην εκδήλωση συμπτωμάτων λοίμωξης26. Εκτός από τους εξωγενείς παράγοντες του αποικισμού (κεντρικοί ενδοφλέβιοι καθετήρες, χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος, μηχανικός αερισμός, αιμοδιύλιση, ολική παρεντερική διατροφή, κάθετη μετάδοση από τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού και μακρά παραμονή στη ΜΕΘ), υπάρχουν και τα ενδογενή αίτια, όπως η κατεσταλμένη κυτταρική ανοσία, η υπογαμμασφαιριναιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης και τα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα (APACHE II >10)21,27. Ο ρόλος της έκτασης (extent) και της πυκνότητας (density) του αποικισμού φαίνεται οτι είναι σημαντικός στην παθογένεια της συστηματικής μυκητίασης. Διεισδυτική καντιντίαση βρέθηκε σε ποσοστό 22,2% των ουδετεροπενικών ασθενών με αποικισμό με Candida σε πολλές θέσεις, στο 4,8% των ασθενών με αποικισμό σε μία μόνο θέση και σε κανέναν ασθενή που δεν είχε αποικισθεί με μύκητες28. Σε άλλη μελέτη αποδείχθηκε συσχέτιση της έκτασης του αποικισμού και της καντινταιμίας με ποσοστά 32% και 0,5% για τους ασθενείς με αποικισμό σε πολλές και καμία θέση αντίστοιχα29. Τα στελέχη της Candida στις θέσεις του αποικισμού βρέθηκαν με τη γονιδιακή ανάλυση να είναι τα ίδια με εκείνα που απομονώθηκαν σε καλλιέργειες αίματος30. Επιπλέον η καντιντουρία (candiduria), που διαγιγνώσκεται με ποσοτικές καλλιέργειες ούρων, θεωρείται προάγγελος της εμφάνισης Candida στο αίμα (candidemia) και αποτελεί ακόμη και σήμερα έναν αινιγματικό παράγοντα για την εμφάνιση συστηματικής μυκητίασης31.

 

Για τα στελέχη του γένους Candida οι Pittet και συν. χρησιμοποίησαν το Δείκτη Αποικισμού (Candida Colonization Index, CCI) στην πρόγνωση της ανάπτυξης διεισδυτικής λοίμωξης και σε ασθενείς που εμφανίζουν αποικισμό32. Ο δείκτης αυτός ορίζεται ως ο αριθμός των μη αιματογενώς αποικισμένων ανατομικών σημείων του σώματος από στελέχη του γένους Candida προς τον ολικό αριθμό των θετικών καλλιεργειών από άλλα ανατομικά σημεία των ασθενών. Θετική συσχέτιση με το CCI καταγράφηκε για την εμφάνιση διεισδυτικών λοιμώξεων σε ποσοστό >66%. Οι Solomkin και συν. αναφέρουν οτι, σε χειρουργικούς ασθενείς, ποσοστό 50% που εμφάνισε αποικισμό δύο ή περισσοτέρων μη ομολόγων οργάνων από στελέχη του γένους Candida ανέπτυξε θετικές καλλιέργειες αίματος33. Η αξιοπιστία του δείκτη φαίνεται οτι αυξάνεται όταν ληφθεί υπόψη και η πυκνότητα του αποικισμού με τη χρήση του διορθωμένου CCI (corrected Candida colonization index, cCCI), που υπολογίζεται από το CCI πολλαπλασιασμένο με τον αριθμό των θέσεων με πολύ μεγάλη ανάπτυξη στελεχών του μύκητα (heavy Candida growth)34.

 

β) Ποιό αντιμυκητιασικό φάρμακο;

 

Tα αντιμυκητιασικά φάρμακα περιλαμβάνουν τα πολυένια (συμβατική αμφοτερικίνη Β, λιποσωμιακά παράγωγα και λιπιδιακά συμπλέγματα αμφοτερικίνης Β, νυστατίνη), τις αζόλες (φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, κετοκοναζόλη), τις εχινοκανδίνες (κασποφουγκίνη) και τη 5-φθοριοκυτοκίνη που δεν χρησιμοποιείται πλέον λόγω της αντοχής που αναπτύσσεται σε παρατεταμένη αγωγή.

 

Η συμβατική αμφοτερικίνη Β έχει ευρύ φάσμα για μύκητες, καλή αποτελεσματικότητα και αρκετές τοξικές παρενέργειες. Καμία μελέτη από όσο γνωρίζουμε δεν έχει δείξει οτι η "κλασική" αμφοτερικίνη Β μειονεκτεί σε σχέση με τα άλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα στην αποτελεσματική αντιμετώπιση των λοιμώξεων αλλά η χρήση της συνοδεύεται από τοξικές παρενέργειες που στους ασθενείς της ΜΕΘ είναι ιδιαίτερα "ενοχλητικές". Η δράση της συμβατικής αμφοτερικίνης Β συγκρίθηκε με τη δράση των λιποσωμιακών παραγώγων της τα οποία θεωρείται οτι έχουν καλύτερη φαρμακοκινητική συμπεριφορά και βρέθηκε οτι εμφανίζει παρόμοια αποτελεσματικότητα35,36. Η χορήγηση των λιποσωμιακών παραγώγων έδειξε μικρότερη συχνότητα υποτροπής της λοίμωξης και μικρότερα ποσοστά διακοπής της αντιμυκητιασικής αγωγής λόγω τοξικότητας της θεραπείας36. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση των λιποσωμιακών παραγώγων της αμφοτερικίνης Β αφορούν κυρίως την εμφάνιση νεφροτοξικότητας (19%), υποκαλιαιμίας (25%) και συμπτωμάτων που σχετίζονται με την έγχυση του φαρμάκου (πυρετός, ρίγος) (14%) με αντίστοιχα ποσοστά για τη συμβατική αμφοτερικίνη Β 27%, 18% και 43%35. Η υπεροχή της λιποσωμιακής αμφοτερικίνης σε σύγκριση με την "κλασσική" της μορφή στον έλεγχο των μυκητιάσεων σχετίζεται επίσης και με τη χορήγηση της πρώτης σε μεγαλύτερες δόσεις (>3 mg/kg), λόγω της καλύτερης ανοχής και της μικρότερης τοξικότητας.

 

Η φλουκοναζόλη εμφανίζει καλή αποτελεσματικότητα στις λοιμώξεις από τα περισσότερα στελέχη Candida εκτός από τα στελέχη C. glabrata και C. krusei τα οποία θεωρείται a priori οτι εμφανίζουν αντοχή37. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα η εμπειρική χορήγηση της φλουκοναζόλης ενδείκνυται σε ασθενείς: α) που δεν έλαβαν προηγούμενη χημειοθεραπεία με αζόλες ή είναι χαμηλού κινδύνου για την ανάπτυξη λοίμωξης με ανθεκτικά στελέχη στη φλουκοναζόλη, β) είναι χαμηλού κινδύνου για την ανάπτυξη διεισδυτικής ασπεργίλλωσης και γ) δεν έχουν σημεία και συμπτώματα συστηματικής ασπεργίλλωσης25,38-39. Τρεις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκριναν τη φλουκοναζόλη με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β αποδεικνύοντας ισοδύναμη δραστικότητα, αλλά ασφαλέστερη χορήγηση της φλουκοναζόλης (συγκρίσιμη με εκείνη των λιπιδιακών συμπλεγμάτων της αμφοτερικίνης Β) ως προς την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών40. Στις μελέτες αυτές οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν ήταν χαμηλού κινδύνου για την εμφάνιση λοιμώξεων από στελέχη Aspergillus.

 

Η από του στόματος χορήγηση αζόλης σε μυκητιασική οισοφαγίτιδα -δυνητικά συστηματική μυκητίαση- φαίνεται οτι είναι εξίσου αποτελεσματική με παλαιότερα πρωτόκολλα θεραπείας που περιλάμβαναν τοπικές πλύσεις με νυστατίνη ή/και ενδοφλέβια χορήγηση αμφοτερικίνης Β25. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης (καλή βιοδιαθεσιμότητα, μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής, μικρή τοξικότητα και ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα) την καθιστούν θεραπεία εκλογής στη μυκητιασική οισοφαγίτιδα. Η κετοκοναζόλη προτείνεται για τη συνέχιση της αγωγής σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα στοματοφαρυγγική καντιντίαση καθώς και όταν η συμπτωματική οισοφαγίτιδα επιβεβαιωθεί με ενδοσκοπικό ή ακτινολογικό έλεγχο41.

 

Η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη συνδυάζουν την κλινική αποτελεσματικότητα και την ασφαλή χορήγηση με μικρά ποσοστά διακοπής της θεραπείας σε λοιμώξεις από Aspergillus spp. και Candida spp., όπως και σε λοιμώξεις που οφείλονται σε στελέχη ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη37. Η χορήγηση της βορικοναζόλης χαρακτηρίζεται από υψηλότερη αποτελεσματικότητα (53%) στη διεισδυτική ασπεργίλλωση σε σχέση με την αμφοτερικίνη Β (32%) και μεγαλύτερη επιβίωση42. Η βορικοναζόλη βρέθηκε επιπλέον οτι εμφανίζει την ίδια αποτελεσματικότητα με τη λιποσωμιακή αμφοτερικίνη στις περισσότερες μυκητιάσεις και χαρακτηρίζεται από λιγότερες υποτροπές των λοιμώξεων και μικρότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών (με εξαίρεση τις παροδικές οπτικές διαταραχές και τις παραισθήσεις σε ποσοστά 22% και 4%, αντίστοιχα)40. Για τους παραπάνω λόγους η βορικοναζόλη θεωρείται φάρμακο εκλογής στην εμπειρική αντιμετώπιση και την πρόληψη των υποτροπών μυκητιασικών λοιμώξεων σε λήπτες μοσχεύματος μυελού των οστών και ασθενείς με λευχαιμία25,40. Η καλύτερη αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης στον έλεγχο της διηθητικής ασπεργίλλωσης, αλλά και των λοιμώξεων από κοινά στελέχη Candida έχει αποδοθεί στον ικανοποιητικό βαθμό διείσδυσης της συγκεκριμένης αζόλης στους βλεννογόνους και την καλή δραστικότητα in vitro που αποδεικνύεται από τις χαμηλές τιμές ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας (minimum inhibitory concentration, MIC)42,43.

 

Η κασποφουγκίνη είναι αποτελεσματική in vitro για τα περισσότερα στελέχη Candida και Aspergillus (ακόμη και για ανθεκτικά στελέχη στις αζόλες και τα πολυένια με βάση τις MIC)25. Η δράση της κασποφουγκίνης στο κυτταρικό τοίχωμα του μύκητα εξηγεί τη μικρότερη τοξικότητα και τις λίγες αντιδράσεις κατά τη χορήγηση44. Τα αποτελέσματα δημοσιευμένων μελετών για την κασποφουγκίνη δείχνουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (κόπωση, εξάψεις, έμετοι) και βιοχημικές "παρενέργειες" (υποκαλιαιμία, αύξηση της κρεατινίνης ορού), όπως και καλύτερη ασφάλεια χορήγησης (πυρετός με ρίγος κατά την έγχυση)44,45.

 

γ) Ποια είναι η κατάλληλη δοσολογία και η ενδεικνυόμενη διάρκεια χορήγησης;

 

Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες (ΙDSA 2004) για την αντιμετώπιση των μυκητιασικών λοιμώξεων, η συμβατική αμφοτερικίνη Β χορηγείται σε δόση 0,7-1,0 mg/kg την ημέρα ενδοφλεβίως σε επιμένουσα εμπύρετη ουδετεροπενία25. Η διάρκεια της παραπάνω αγωγής προτείνεται να είναι 2 εβδομάδες επιπλέον μετά την υποχώρηση της συμπτωματολογίας και των κλινικών σημείων της λοίμωξης, την αποκατάσταση της ουδετεροπενίας και την αρνητικοποίηση των αιμοκαλλιεργειών. Η λιποσωμιακή αμφοτερικίνη χορηγείται σε δόση 3-6 mg/kg την ημέρα. Σε περιπτώσεις γνωστής νεφρικής ανεπάρκειας (κρεατινίνη ορού >2,5 mg/dl ή κάθαρση κρεατινίνης <25 ml/min) ή εμφάνισης σοβαρής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας (αύξηση κρεατινίνης ορού >2,5 mg/dl από τη βασική τιμή) έχει απόλυτη ένδειξη η χορήγηση λιποσωμιακού παραγώγου ή λιπιδιακού συμπλέγματος αμφοτερικίνης Β σε πλήρη δόση25.

 

Η δοσολογία της φλουκοναζόλης είναι 6 mg/kg την ημέρα ενδοφλεβίως ή 400 mg την ημέρα από το στόμα στο πλαίσιο εμπειρικής θεραπείας25. Ο συνδυασμός "κλασσικής" αμφοτερικίνης Β με φλουκοναζόλη σε μικρή δόση (0,7 mg/kg την ημέρα ενδοφλεβίως) για τις πρώτες 5-6 ημέρες θεραπείας θεωρείται δόκιμος συνδυασμός σε καντινταιμία και σοβαρή λοίμωξη25.
Οι συνιστώμενες δόσεις εμπειρικής θεραπείας με ιτρακοναζόλη είναι 200 mg από το στόμα ή ενδοφλεβίως δύο φορές την ημέρα για τις 2 πρώτες ημέρες και ακολούθως 200 mg μία φορά την ημέρα. Αναλόγως, για τη βορικοναζόλη η δόση φόρτισης είναι 6 mg/kg και στη συνέχεια 4 mg/kg ανά 12ωρο από το στόμα ή ενδοφλεβίως25. Η χορήγηση των παραπάνω αζολών στην αρχή της θεραπείας συνιστάται να είναι ενδοφλέβια, καθώς η βιοδιαθεσιμότητά τους μετά την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα δεν είναι πάντοτε προβλέψιμη46.

 

Η κασποφουγκίνη χορηγείται σε δόση 70 mg το πρώτο 24ωρο θεραπείας και 50 mg την ημέρα ενδοφλεβίως για 14 ημέρες επιπλέον, μετά τις πρώτες κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις υποχώρησης της λοίμωξης25. Αντικατάσταση της κασποφουγκίνης ή/και της αμφοτερικίνης Β με φλουκοναζόλη (ενδοφλεβίως ή από το στόμα) ενδείκνυται για τη συνέχιση της αντιμυκητιασικής αγωγής για 2 ακόμη εβδομάδες μετά την υποχώρηση της οξείας λοίμωξης και εφόσον ο ασθενής παραμένει σε σταθερή κατάσταση ή είναι βελτιωμένος.

 

δ) Έχουν θέση άλλες παρεμβάσεις στην εμπειρική αντιμετώπιση των μυκητιασικών λοιμώξεων και ποιές;

 

Ο αποικισμός των ενδοφλέβιων καθετήρων τριπλού αυλού με Candida spp. χωρίς συνοδό καντινταιμία είναι συχνός. Η προληπτική αφαίρεση των αποικισμένων καθετήρων συνηθίζεται στην κλινική πράξη παρόλο που η αφαίρεση όλων των ενδαγγειακών καθετήρων συνιστάται μόνο όταν τεκμηριωθεί καντινταιμία (σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες)25. Με βάση in situ μελέτες η χορήγηση από τον αποικισμένο με Candida spp. ενδοφλέβιο καθετήρα συμβατικής αμφοτερικίνης Β σε δόση 2.5 mg/ml είναι αποδεκτή σε επιλεγμένες περιπτώσεις (π.χ. αντένδειξη επεμβατικών χειρισμών λόγω θρομβοπενίας)25,47. Σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό, παράλληλα με την αντιμυκητιασική αγωγή, προτείνεται η υποδόρια χορήγηση κυτταροκινών (αυξητικός παράγοντας των ουδετεροφίλων ή/και των μακροφάγων, G-CSF ή GM-CSF) για την ταχύτερη αποκατάσταση της λευκοπενίας48. Σε υποψία ενδοφθαλμίτιδας από C. albicans εμπειρική αγωγή πρέπει να τίθεται όταν ο πυρετός συνοδεύεται από μείωση της οπτικής οξύτητας. Η έγκαιρη έναρξη θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση αμφοτερικίνης Β (με ή χωρίς φλουκυτοσίνη) και η οφθαλμολογική επέμβαση έχει ως αποτέλεσμα την καλύτερη έκβαση και τη διατήρηση της όρασης. Ο ρόλος της τοπικής θεραπείας με εγχύσεις αμφοτερικίνης Β ίσως ενδείκνυται σε σοβαρές οπτικές διαταραχές25.

 

ε) Υπάρχουν κριτήρια για την επιλογή  του αντιμυκητιασικού φαρμάκου;

 

Σε ασθενείς με πυρετό (>38οC) που επιμένει για >4 ημέρες και δεν ανταποκρίνεται σε προηγούμενη χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος, η έναρξη εμπειρικής αντιμυκητιασικής αγωγής περιλαμβάνει τη χορήγηση αμφοτερικίνης Β, εφόσον δεν υπάρχουν αντενδείξεις ή υποψία για λοίμωξη από στελέχη Aspergillus (Σχήμα 1). Σε περιπτώσεις που η τοξικότητα της "κλασσικής" αμφοτερικίνης Β αποτελεί αιτία διακοπής της θεραπείας ή/και η νεφρική λειτουργία του ασθενούς είναι παθολογική, συνιστάται αγωγή με λιποσωμιακή αμφοτερικίνη (Σχήμα 1). Η βορικοναζόλη ή η ιτρακοναζόλη ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση των ανθεκτικών μυκητιασικών λοιμώξεων στη χορήγηση αμφοτερικίνης (συμβατικής ή λιποσωμιακής), καθώς και σε πε ριπώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βορικοναζόλης την καθιστούν φάρμακο εκλογής στους ασθενείς της ΜΕΘ με αποδεκτό κόστος θεραπείας (Πίνακας 5)40. Η κασποφουγκίνη χορηγείται όταν οι προηγούμενες επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας έχουν αποτύχει ή υπάρχουν επιδημιολογικά δεδομένα που αποδεικνύουν οτι η λοίμωξη οφείλεται σε ανθεκτικά στελέχη στην αμφοτερικίνη Β και στις αζόλες (Σχήμα 1).

 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

 

Η εμπειρική θεραπεία για τις μυκητιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς της ΜΕΘ χορηγείται όταν υπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες και ισχυρή υποψία χωρίς να έχει καλλιεργηθεί μύκητας από κάποιο σημείο του σώματος. Η χορήγηση των νεότερων αντιμυκητιασικών φαρμάκων έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β αλλά υπεροχή στην ασφάλεια χορήγησης, στην εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών και στη συχνότητα υποτροπής της λοίμωξης.

 

Πίνακας 5. Μέσο ημερήσιο κόστος αντιμυκητιασικής θεραπείας
Αντιμυκητιασικό φάρμακο  Oδός χορήγησης  Ημερ. δόση Ημερ. κόστος (€)  
Συμβατική αμφοτερικίνη Β
Λιποσωμιακή αμφοτ. Β
Λιπιδιακό σύμπλεγμα αμφοτ. Β
Φλουκοναζόλη
Φλουκοναζόλη
Ιτρακοναζόλη
Βορικοναζόλη
Βορικοναζόλη
Κασποφουγκίνη
IV
IV
IV
IV
PO
IV
IV
PO
IV
 
 1 mg/kgr
3 mg/kgr
5 mg/kgr
400 mg
200 mg
40 mg
40 mg
40 mg
70 mg
008
629
405
060
011
040
407
084
644 
(Αναπροσαρμογή του πίνακα κατόπιν αδείας από Klastersky και συν.)    

 

Ο κλινικός γιατρός καλείται σήμερα να εξατομικεύσει τη θεραπεία και να αποφασίσει το είδος της αντιμυκητιασικής αγωγής ανάλογα με την επιδημιολογία, την τοξικότητα και το κόστος της θεραπείας.



ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

1. Dimopoulos G, Vincent JL. Candida and Aspergillus infections in critically ill patients. Clin Intens Care 2002; 13:1-12.
2. Δημόπουλος Γ, Καραμπίνης A. Μυκητιασικές λοιμώξεις στη Mονάδα Eντατικής Θεραπείας. ΠΝΕΥΜΩΝ 2002, 15:38-54.
3. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanoin MH, Wolff M, Spencer RC, Hemmer M. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995; 274:639-44.
4. ΕΟRTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1981; 72:101-11.
5. Ainsworth GC. Dictionary of the fungi. Eds. Ainsworth and Bisby's (6th edition). Commonwelth Mycological Institute 2001; pp. 624-39.
6. Rex JH, Bennett JE, Sugar SC, Weber DR. Heparosplachnic candidiasis: succesful treatment with fluconazole. Am J Med 1991; 91:142-50.
7. Komshian SV, Uwaydah A, Sobel JD, Crane LR. Fungemia caused by Candida species and τoluropsis glabrata in the hospitalized patients. Frequency, characteri¬stics and evaluation of factors influencing outcome. Rev Infect Dis 1989; 11:379-90.
8. Dimopoulos G, Piagnerelli M, Berre J, Eddafali B, Sal¬mon I, Vincent JL. Disseminatd Aspergilosis in Intensive Care Unit patients: An autopsy Study. J Chemotherapy 2003; 15:71-5.
9. Brawner DL, Smith FO, Mori M, Nonoyama S. Adhe¬rence of Candida albicans to tissues from mice with genetic immunodeficiencies. Infect Immun 1991; 3069-78.
10. Garcia-Tomayo J, Gastillo G, Martinez AJ. Human genital candidiasis. Int Acad Cytol 1982; 26:7-14.
11. Segal E, Sandowsky-Losica H. Basis for Candida albicans adherension and penetration. Biomedical mycology, eds. Jacobs PH, Nall L, Marcel D, 1996; pp. 143-67.
12. Karabinis A, Hill C, Leclerq B, Tancrede C, Baume D, isk factors for candidemia: a case control study. Am J Med 1988; 87:614-20.
13. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Therapy of deep fungal infection in haematological malignancy. J Antimicrob Chemother 1997; 40:779-88.
14. Andriole VT. Infections with Aspergillus Species. Clin Infect Dis 1993; 17:S481-6.
15. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G, Fischer B, Mildenberger P, Thelen M. Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. Am J Roentgenol 1997; 169:1347-53.
16. Geha DJ, Roberts GD. Laboratory detection of fungemia. Clin Lab Med 1994; 14:83-97.
17. Mitsutake K, Miyazaki T, Tahiro T, Yamamoto Y, Kakeya T, Otsubo T, Kawamura S, Hossain MA, Noda T, Hirakata Y, Kohno S. Enolase antigen, mannan antigen, Candi-Tec antigen and beta-glucan in patients with candidemia. J Clin Microbol 1996; 34:1918-21.
18. Velegraki A, Kambouris M, Skiniotis G, Savala M, Mitroussia-Ziouva A, Legakis NJ. Identification of medically significant fungal genera by polymerase chain reaction followed by restriction enzyme analysis. FEMS Immun Med Microbiol 1999; 23:303-12.
19. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med 1989; 86:668-72.
20. Walsh TJ, Lee J, Lecciones J, Rubin M, Butler K, Francis P. Empiric therapy with amphotericin B in febrile granulocytopenic patients. Rev Infect Dis 1991; 13:496-503.
21. Sobel JD, Rex JH. Invasive candidiasis: turning risk into a practical prevention policy? Clin Infect Dis 2001; 33:187-90.
22. Cole G, Halawa A, Anaissie E. The role of the gastrointestinal tract in hematogenous Candidiasis: from the laboratory to the bedside. Clin Infect Dis 1996; 22:S73-88.
23. Samonis G, Skordilis P, Maraki S, Datseris G, Toloudis P, Chatzinikolaou I, Georgoulias V, Bodey G. Oropharyngeal candidiasis as a marker for esophageal Candidiasis in patients with cancer. Clin Infect Dis 1998; 27:283-6.
24. Dimopoulos G, Mantadakis E, Velegraki A, Pefanis A, Perros E, Vassiliou M, Karabinis A, Samonis G: Esophageal candidiasis: differences between non-immunocompromised and immunocompromised critically ill patients. Clin Infect Dis (In press).
25. Pappas P, Rex J, Sobel J, Filler S, Dismukes W, Walsh T, Edwards J. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89.
26. Krause W, Matheis H, Wulf K. Fungemia and funguria after oral administration of Candida albicans. Lancet 1969; 1:598-9.
27. Dean DA, Burcherd KW. Fungal infection in surgical patients. Am J Surg 1996; 171:374-82.
28. Martino P, Girmenia C, Venditti M, Micozzi A, Santilli S, Burgio VL, Mandelli F. Candida colonization and systemic infection in neutropenic patients: a retrospective study. Cancer 1989; 64:2030-4.
29. Wade JC. Epidemiology of Candida infection. In: Bodey GP, ed. Candidiasis: pathogenesis, diagnosis and treatment. 2nd ed. New York, Raven Press, 1993.
30. Pittet D, Monod M, Filthuth I, Frenk B, Suter P, Auckenthaler R. Counter-clamped homogenous electric field gel electrophoresis as a powerful epidemiologic tool in yeast infections. Am J Med 1991; 91:S256-63.
31. Dimopoulos G, Velegraki A, Pefanis A, Vassiliou M, Mendadakis E, Samonis G, Karabinis A. Candiduria in critically ill patients: an early candidemia marker when coupled with blood specimen PCR assays? Urology (In press).
32. Pittet D, Tarara D, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infection in critically ill patients. Excess length of stay, extra costs and attributable mortality. JAMA 1994; 271:1598-601.
33. Solomkin J, Flohr A, Simmons RL. Indications for therapy for fungemia in postoperative patients. Arch Surg 1982; 77:1272-5.
34. Snydman D. Shifting patterns in the epidemiology of nosocomial Candida infections. Chest 2003; 123:S500-3.
35. White MH, Bowden RA, Sandler ES, Graham ML, Noslin GA, Wingard JR, Goldman M, vanBurik JA, McCabe A, Lin JS, Gurwith M, Miller CB. Randomized, double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis 1998; 27:296-302.
36. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, Hiemenz J, Schwartz C, Bodensteiner D, Pappas P, Seibel N, Greenberg RN, Dummer S, Schuster M, Holcenberg JC. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340:764-71.
37. Klastersky J. Empirical antifungal therapy. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:105-12.
38. Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT, Moroni C, Garaventa A, Rossi MR, Fanci R, Menichetti F, Caselli D, Giacchino M, Congiu M. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicenter, prospective and randomised clinical trial. Eur J Cancer 1996; 32A:814-20.
39. Winston DJ, Hathom JW, Schuster MG, Schiller GJ, Territo MC. A multicenter, randomised trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med 2000; 108:282-9.
40. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Petersen F, Raffali J, Yanorich S, Stiff P, Greenberg R, Donowitz G et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225-34.
41. Wilcox C, Karowe W. Esophageal infections: etiology, diagnosis and management. Gastroenterology 1994; 2:188-206.
42. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, Kein WV, Marr KA, Ribaud P, Lortholary O et al. Invasive Fungal Infectious Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408-15.
43. Bergogne-Berecin E. New concepts in the pulmonary disposition of antibiotics. Pulm Pharmacol 1995, 8:65-81.
44. Sable CA, Nguyen BY, Chodakewitz JA, DiNubile MJ. Safety and tolerability of caspofungin acetate in the treatment of fungal infections. Transplant Infect Dis 2002; 4:25-30.
45. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, Lupinacci R, Sable C, Kartsonis N, Perfect J. Caspofungin Invasive Candidiasis Study Group. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347:2020-9.
46. Menichetti F, Del Farero A, Martino P, Bucaneve G, Micozzi A, Girmenia C, Barbabietola G, Pagano L, Leoni P, Specchia G et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with haematological malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Clin Infect Dis 1999; 28:250-5.
47. Benoit JL, Carandang G, Sitrin M, Arnow PM. Intraluminal antibiotic treatment of central venous catheter infections in patients receiving parenteral nutrition at home. Clin Infect Dis 1995; 21:86-8.
48. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, Feld R, Pizzo PA, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE