Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Δείκτες φλεγμονής για την παρακολούθηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης στο άσθμα και τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Η παρακολούθηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης ασθενών με άσθμα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) βασίζεται κυρίως στα συμπτώματα, τη χρήση ανακουφιστικής αγωγής και τη μέτρηση λειτουργικών παραμέτρων της αναπνοής. Όμως τόσο το άσθμα όσο και η ΧΑΠ χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών, καθιστώντας επιτακτική την ανάγκη εκτίμησης και παρακολούθησης της φλεγμονής αυτής. Πολλοί είναι οι επεμβατικοί (βρογχοσκόπηση, βιοψίες ρινικού βλεννογόνου και δέρματος) και μη επεμβατικοί (βρογχική υπεραντιδραστικότητα, αίμα, ούρα, προκλητή απόχρεμψη, εκπνεόμενος αέρας) δείκτες φλεγμονής που έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης στο άσθμα και τη XΑΠ, τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματά των οποίων αναλύονται στην παρούσα ανασκόπηση. Τα μέχρι σήμερα δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (BHR) και των προκλητών πτυέλων ως τους καλύτερους δείκτες εκτίμησης του θεραπευτικού αποτελέσματος στην πλειονότητα των ασθματικών ασθενών ενώ στη ΧΑΠ κανένας δείκτης έως τώρα δεν έχει κερδίσει την ευρεία εμπιστοσύνη των ερευνητών. Μεγάλες προοπτικές κλινικές μελέτες οι οποίες θα επικεντρωθούν στον έλεγχο της συσχέτισης μεταξύ διαφόρων δεικτών φλεγμονής και διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων πρέπει να σχεδιαστούν, έτσι ώστε να βρεθεί ο καταλληλότερος δείκτης για κάθε θεραπεία. Πνεύμων 2004, 17(3):232-241.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Στην καθημερινή κλινική πρακτική η παρακολούθηση των ασθενών με άσθμα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) βασίζεται κυρίως στα συμπτώματα, τη χρήση ανακουφιστικής αγωγής και τη μέτρηση λειτουργικών παραμέτρων της αναπνοής (FEV1 και διακύμανση της PEFR στο άσθμα, FEV1 και IC στη ΧΑΠ). Όμως, τόσο το άσθμα όσο και η ΧΑΠ, αποτελούν χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών1,2 και για το λόγο αυτό είναι επιτακτική η ανάγκη εκτίμησης και παρακολούθησης της φλεγμονής αυτής μέσω δεικτών - π.χ. κύτταρα και μεσολαβητές - που εμπλέκονται σε αυτή τη φλεγμονώδη διεργασία. Οι δείκτες αυτοί πρέπει να είναι μη επεμβατικοί, αναπαραγώγιμοι, εύκολο να μετρηθούν διαδοχικά και χαμηλού κόστους. Επιπλέον, πρέπει να αντανακλούν με ακρίβεια τον βαθμό της υποκείμενης φλεγμονής και να είναι ευαίσθητοι στην επίδραση της θεραπευτικής αγωγής και την έκθεση σε ερεθιστικούς παράγοντες, να ακολουθούν δε τις παροξύνσεις της νόσου.

Η άμεση εκτίμηση και παρακολούθηση της φλεγμονώδους αυτής διεργασίας που υπάρχει στους βρόγχους και το πνευμονικό παρέγχυμα στο άσθμα και τη XΑΠ μπορεί να γίνει με μέτρηση κυττάρων και μεσολαβητών σε βιοψίες πνευμονικού παρεγχύματος ή/και στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL). Τόσο λοιπόν για ερευνητικούς σκοπούς όσο και για την καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται σε αυτή την παθολογική φλεγμονώδη απάντηση που χαρακτηρίζει και τις δυο νόσους, η βρογχοσκόπηση για λήψη βιοψιών και BAL αποτελεί ένα ανεκτίμητο εργαλείο. Η μελέτη από τις βιοψίες και το BAL έχει δείξει οτι το άσθμα χαρακτηρίζεται από CD4-λεμφοκυτταρική και ηωσινοφιλική φλεγμονή, καταστροφή του βλεννογόνου, υποβλεννογόνια πάχυνση και αλλοιώσεις αναδιαμόρφωσης3, ενώ αντίθετα, στη ΧΑΠ κυριαρχεί η διήθηση του παρεγχύματος από CD8-λεμφοκύτταρα και πολυμορφοπύρηνα, με καταστροφή της αρχιτεκτονικής των κυψελιδικών χώρων, πάχυνση των υποβλεννογόνιων αδένων αλλά διατήρηση της ακεραιότητας του επιθηλίου4,5, αν και στις παροξύνσεις της νόσου η ηωσινοφιλική φλεγμονή φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο6. Η αγωγή με κορτικοστεροειδή φαίνεται να καταστέλλει αυτή τη φλεγμονώδη αντίδραση, κύρια στο άσθμα3,7 αλλά αναφορές υπάρχουν για μερική ανταπόκριση και στη ΧΑΠ8,9. Ειδικά στο άσθμα και για την εκτίμηση συστηματικά χορηγούμενης αγωγής, όπως από του στόματος στεροειδή ή ανοσοθεραπεία, λιγότερο επεμβατικές τεχνικές έχουν εφαρμοστεί, όπως βιοψία ρινικού βλεννογόνου ή δέρματος. Οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στις βιοψίες αυτές φαίνεται να αντανακλούν τη φλεγμονή των κατωτέρων αεραγωγών10, ενώ έχουν καταδείξει τη δράση των στεροειδών11 και της ανοσοθεραπείας12 στους ασθματικούς ασθενείς. Παρ' όλα όμως τα πολύτιμα στοιχεία που μας παρέχουν, οι επεμβατικές αυτές τεχνικές δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην καθ' ημέρα πράξη. Στην κλινική πρακτική λοιπόν η χρήση δειγμάτων από πιο εύκολα προσπελάσιμες οδούς όπως το αίμα, τα ούρα, τα πτύελα και ο εκπνεόμενος αέρας χρησιμοποιούνται ως εναλλακτικές μέθοδοι μη επεμβατικής εκτίμησης της φλεγμονής, μέσω κατάλληλων δεικτών. Επίσης, η μέτρηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (BHR) αποτελεί ένα ακόμα μη επεμβατικό δείκτη της υποκείμενης φλεγμονής, ιδίως στους ασθενείς με άσθμα.

Η βρογχική υπεραντιδραστικότητα (BHR), σε ένα μεγάλο εύρος βρογχοσυσπαστικών ουσιών, είναι ένα από τα βασικά στοιχεία του άσθματος. Έχει δειχθεί οτι είναι ένας καλός δείκτης της φλεγμονής που σχετίζεται αρκετά καλά με τη βαρύτητα του άσθματος13. Η μεταχολίνη, μια άμεσα βρογχοσυσπαστική ουσία που δρα πάνω στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων, αποτελεί σήμερα τη μέθοδο αναφοράς για τη μέτρηση της BHR13,14, καθώς είναι πιο ευαίσθητη από την άσκηση ή την πρόκληση με ψυχρό αέρα, ενώ έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με την ισταμίνη. Επιπλέον μια πρόσφατη μελέτη έδειξε οτι σε σύγκριση με την παρακολούθηση των συμπτωμάτων, της FEV1 και της διακύμανσης της PEFR, η BHR στη μεταχολίνη ήταν ο πιο ευαίσθητος προγνωστικός δείκτης επικείμενου ασθματικού παροξυσμού και ο καλύτερος δείκτης για την προσαρμογή της αντιφλεγμονώδους θεραπείας15. Μελέτες έχουν επίσης δείξει οτι τα εισπνεόμενα στεροειδή14,15 και η ανοσοθεραπεία16,17 ελαττώνουν την BHR σε ασθενείς με άσθμα και αλλεργική ρινίτιδα. Νεώτερα δεδομένα προτείνουν τη χρήση του AMP, μιας μη ειδικής βρογχοσυσπαστικής ουσίας που ασκεί τη δράση της μέσω αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων, ως πιο ειδικό δείκτη στο ατοπικό άσθμα18,19, ο οποίος σχετίζεται καλύτερα με την υποκείμενη φλεγμονή20 και ανταποκρίνεται ταχύτερα στη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή21.

Η BHR όμως δεν είναι χαρακτηριστική μόνο του άσθματος αλλά αποτελεί ένα σημαντικό εύρημα σε μια μεγάλη υποομάδα ασθενών με ΧΑΠ, όπως έδειξε η μεγάλη επιδημιολογική μελέτη Lung Health Study22. Στη μελέτη αυτή πήραν μέρος 5877 ασθενείς με ΧΑΠ, από τους οποίους 12-13% είχαν θετικό test μεταχολίνης (PC20 < 1mg/ml) ενώ ακόμα ένα 34-37% αμφίβολο test μεταχολίνης. H ύπαρξη βρογχικής υπεραντιδραστικότητας σε ασθενείς με ΧΑΠ φαίνεται να σχετίζεται με ταχύτερη πτώση της FEV123 και μεγαλύτερη θνητότητα24. Η θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή αν και φαίνεται να βελτιώνει την BHR25, δεν είναι όμως γνωστό ακόμα πόσο αυτό μπορεί να επηρεάσει την πορεία της νόσου.

Η μέτρηση δεικτών φλεγμονής στο αίμα προσφέρει ένα εναλλακτικό τρόπο εκτίμησης του είδους και του μεγέθους της φλεγμονής των αεραγωγών καθώς και του αποτελέσματος των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Οι ασθενείς με άσθμα εμφανίζουν αυξημένο αριθμό ηωσινοφίλων στο αίμα τα οποία ελαττώνονται μετά θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή26 ή ανοσοθεραπεία27. Επιπλέον, η ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη (ECP), ένας δείκτης ενεργότητας των ηωσινοφίλων, φαίνεται να σχετίζεται αρκετά καλά με την κλινική συμπτωματολογία και τις πνευμονικές λειτουργικές παραμέτρους σε ασθενείς με άσθμα, ενώ τα επίπεδά της ελαττώνονται σημαντικά μετά τη χορήγηση αντιφλεγμονώδους θεραπείας28. Ο μόνος δείκτης στο αίμα που έχει συσχετιστεί επαρκώς με τη ΧΑΠ (ειδικότερα το εμφύσημα) σε μια υποομάδα ασθενών, είναι η έλλειψη της α1-αντιθρυψίνης (α1-ΑΤ)29. Η θεραπεία υποκατάστασης φαίνεται να αποκαθιστά τα ελαττωμένα αυτά επίπεδα της α1-ΑΤ καθώς και τη συνυπάρχουσα φλεγμονή30. Η μυελοπεροξειδάση (MPO), ένας δείκτης ενεργότητας των πολυμορφοπύρηνων, έχει επίσης βρεθεί αυξημένη στον ορό ασθενών με ΧΑΠ, χωρίς όμως τα επίπεδά της να ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντιφλεγμονώδη31. Πολλοί ακόμα δείκτες φλεγμονής στον ορό έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με άσθμα (sIL-2r, sICAM1, sVCAM1, κυτταροκίνες IL-4 και IL-5 κ.λπ.) και ΧΑΠ (TNFa, sVCAM1, κυτταροκίνες IL-1β, IL-8 κ.λπ.), χωρίς όμως κανένας να έχει γίνει ευρέως αποδεκτός και να έχει επαρκώς τεκμηριωθεί ως δείκτης εκτίμησης της θεραπείας.

Η μέτρηση δεικτών φλεγμονής στα ούρα αποτελεί μια άλλη εναλλακτική λύση για την εκτίμηση της φλεγμονής και έχει χρησιμοποιηθεί τόσο στην κλινική πράξη όσο και για ερευνητικούς σκοπούς. Σε ασθενείς με άσθμα, η μέτρηση της ηωσινοφιλικής περοξειδάσης (ΕΡΧ) στα ούρα προσφέρει ένα λιγότερο επεμβατικό τρόπο, σε σχέση με την ECP του ορού, για την εκτίμηση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής. Αυξημένα επίπεδα ΕΡΧ έχουν βρεθεί σε συμπτωματικούς ατοπικούς ασθενείς, τα οποία ελαττώνονται μετά τη χρήση αντιφλεγμονώδους αγωγής32. Ιδιαίτερα χρήσιμη φαίνεται να είναι η μέτρηση της ΕΡΧ στην παρακολούθηση των παιδιών με άσθμα33. Άλλοι μεσολαβητές που μπορούν να μετρηθούν στα ούρα ασθενών με άσθμα είναι οι μεταβολίτες των εικοσανοειδών, όπως το λευκοτριένιο LTΕ4 και η προσταγλανδίνη PGF2. Η μέτρηση του LTΕ4 στα ούρα είναι ένας τρόπος για να εκτιμηθεί η δραστηριότητα της οδού της 5-λιποξυγενάσης, καθώς και το θεραπευτικό αποτέλεσμα των αναστολέων της 5-λιποξυγενάσης34. Η επίδραση όμως των εισπνεόμενων στεροειδών στα επίπεδα του LTΕ4 στα ούρα δεν φαίνεται να είναι σημαντική35. Τα επίπεδα, τόσο του LTΕ4 όσο και της PGF2 στα ούρα έχει βρεθεί οτι αυξάνουν σημαντικά κατά την όψιμη φάση της αντίδρασης μετά από πρόκληση σε αλλεργιογόνο, ενώ πέφτουν σημαντικά μετά την αποφυγή έκθεσης σε αυτό36. Στη ΧΑΠ, ο μόνος δείκτης που έχει μελετηθεί επαρκώς στα ούρα είναι η δεσμοσίνη, ένα προϊόν αποδόμησης της ελαστίνης. Αυξημένα επίπεδα δεσμοσίνης έχουν αναφερθεί στα ούρα ασθενών με ΧΑΠ37, τα οποία αυξάνονται περαιτέρω κατά την παρόξυνση της νόσου38. Η επίδραση όμως της φαρμακευτικής αγωγής πάνω στα αυξημένα αυτά επίπεδα δεσμοσίνης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Η προκλητή απόχρεμψη αποτελεί ένα άλλο τρόπο μη επεμβατικής εκτίμησης της φλεγμονής στο άσθμα και τη ΧΑΠ. Αντανακλά τη φλεγμονή των κατωτέρων αεραγωγών καλύτερα από οποιοδήποτε άλλο υγρό του σώματος και θεωρείται καλή εναλλακτική λύση της βρογχοσκόπησης. Η μέτρηση κυττάρων, όπως είναι τα ηωσινόφιλα, είναι άμεση στα πτύελα και συσχετίζονται καλά με δεδομένα από βρογχικές βιοψίες και BAL39. Μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο και κατά την εποχή αυξημένων ποσοτήτων γύρης στην ατμόσφαιρα, έχει βρεθεί αυξημένος αριθμός ηωσινοφίλων, ΕCP και IL-5 στα προκλητά πτύελα ασθματικών ασθενών39,40, αντανακλώντας την όψιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης. Τόσο τα εισπνεόμενα, όσο και τα από του στόματος στεροειδή καταστέλλουν την ηωσινοφιλική αυτή φλεγμονή των πτυέλων καθώς και τους μεσολαβητές που εκκρίνονται από αυτά41, και το αποτέλεσμα αυτό δείχνει να είναι δοσοεξαρτώμενο. Ο συνδυασμός δε εισπνεόμενου στεροειδούς και β2-διεγέρτη μακράς δράσης ελαττώνει τα ηωσινόφιλα των πτυέλων περισσότερο από οτι η θεραπεία μόνο με στεροειδή42. Μείωση των ηωσινοφίλων στα πτύελα έχει επίσης παρατηρηθεί και με άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως η θεοφυλλίνη και τα αντιλευκοτριένια, αλλά η δράση τους δεν φαίνεται να είναι τόσο ισχυρή όσο των στεροειδών42.

Η προκλητή απόχρεμψη αποτελεί επίσης ένα σημαντικό βοήθημα στη αξιολόγηση της φλεγμονής στη ΧΑΠ. Τα ευρήματά της όμως φαίνεται να έχουν διαφορετική προέλευση από αντίστοιχα ευρήματα που προέρχονται από βρογχοσκοπικές τεχνικές43. Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν υπεροχή των ουδετεροφίλων στην προκλητή απόχρεμψη και αρνητική συσχέτιση τους με την τιμή της FEV1 αλλά και με το ετήσιο ρυθμό απώλειάς της44. Παρουσία ηωσινοφίλων υπάρχει σε αρκετό ποσοστό ασθενών με ΧΑΠ, φαίνεται όμως οτι όταν ξεπερνά το 5% συνοδεύεται από σπιρομετρική αναστρεψιμότητα στη βρογχοδιαστολή και ανταπόκριση στα στεροειδή45. Η προκλητή απόχρεμψη έχει βοηθήσει επίσης σημαντικά στη κατανόηση υποκείμενων παθοφυσιολογικών μεταβολών κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων της ΧΑΠ. Εκεί φαίνεται οτι ο αριθμός των ουδετεροφίλων και οι ουδετεροφιλικοί μεσολαβητές (ΜΡΟ, ΙL-8) αυξάνουν σημαντικά και επανέρχονται σε χαμηλότερα επίπεδα με την αποδρομή της νόσου ανεξάρτητα από αν η παρόξυνση οφείλεται σε ιογενή ή μικροβιακή λοίμωξη46. Μία άλλη μελέτη υποστηρίζει οτι τα επίπεδα κυτταροκινών (ΙL-8, ΙL-6) στο υπερκείμενο των πτυέλων ασθενών με νόσο χωρίς παρόξυνση μπορεί να θεωρούνται προγνωστικοί δείκτες για τον αριθμό και τη βαρύτητα των παροξύνσεων47. Τα εισπνεόμενα στεροειδή αν και θεωρούνται φάρμακα που μειώνουν τις παροξύνσεις της νόσου δεν φαίνεται να επηρεάζουν ένα σημαντικό αριθμό μεσολαβητών που αντιπροσωπεύουν σημαντικό μέρος της φλεγμονώδους διαδικασίας. Σε διπλή τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο δεν παρουσιάστηκαν αλλαγές στην ποσοστιαία αναλογία των ουδετερόφιλων, στα επίπεδα της ουδετεροφιλικής ελαστάσης, καθώς και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών48. Αντίθετα, η θεοφυλλίνη φαίνεται να έχει μια μικρή αντιφλεγμονώδη επίδραση σε ουδετεροφιλικές κυτταροκίνες, όπως η IL-8 και η ΜΡΟ, αλλά και να μειώνει τον αριθμό των ουδετερόφιλων49. Θεραπευτικές παρεμβάσεις και προκλητή απόχρεμψη έχουν χρησιμοποιηθεί και για διαφοροδιαγνωστικούς σκοπούς μεταξύ άσθματος και ΧΑΠ. Η από του στόματος χορήγηση στεροειδών φαίνεται να μειώνει τη φλεγμονή του άσθματος όπως αυτή εκφράζεται στο υπερκείμενο των πτυέλων με επίπεδα μεσολαβητών όπως η ECP, και η ηωσινοφιλική περοξειδάση (EPO). Αντίθετα, η χορήγηση στεροειδών στη ΧΑΠ δεν προκαλεί μεταβολές στην MPO και στην ανθρώπινη ουδετεροφιλική λιποκαλίνη (HNL), ουδετεροφιλικούς μεσολαβητές της φλεγμονής στη XΑΠ31. Η παρουσία όμως ηωσινοφιλίας στα προκλητά πτύελα ασθενών με ΧΑΠ αποτελεί ευνοϊκό δείκτη ανταπόκρισης στα στεροειδή50.

Νεώτερα δεδομένα έχουν δείξει οτι στον εκπνεόμενο αέρα μπορούν να χρησιμοποιηθούν δείκτες για την εκτίμηση και παρακολούθηση της φλεγμονής στο άσθμα και τη XΑΠ. Στο άσθμα, ο καλύτερα μελετημένος δείκτης είναι το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) το οποίο εμφανίζεται αυξημένο στους ασθματικούς ασθενείς51, η αξία του όμως περιορίζεται μόνο στους ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αγωγή με εισπνεόμενα στεροειδή. Τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ αυξάνουν σημαντικά κατά την όψιμη φάση αντίδρασης μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο, μόνο όμως στους ατοπικούς και όχι στους μη ατοπικούς ασθενείς, η δε αύξηση αυτή φαίνεται να σχετίζεται με την ευαισθητοποίηση σε εποχικά αλλεργιογόνα52,53. Επιπλέον, τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ μπορούν να θεωρηθούν ως ένας πρώιμος μη επεμβατικός δείκτης εκτίμησης πιθανής φλεγμονής στους αεραγωγούς σε ατοπικούς ασυμπτωματικούς ασθενείς54. Οι β2­-διεγέρτες βραχείας δράσης δεν έχουν καμία επίδραση στο εκπνεόμενου ΝΟ55, σε αντίθεση με την αγωγή με εισπνεόμενα ή από του στόματος κορτικοστεροειδή που καταστέλλουν τα αυξημένα αυτά επίπεδα51. Χαμηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών φαίνεται να είναι επαρκείς για να ελέγξουν τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ σε ασθενείς με ήπιο και μέτριο άσθμα, σε αντίθεση με τους ασθενείς με σοβαρό άσθμα στους οποίους, ακόμα και υψηλές δόσεις εισπνεόμενων ή και από του στόματος στεροειδών, δεν φαίνεται να έχουν καμία επίδραση στα επίπεδα αυτά56. Αγωγή με ανταγωνιστές λευκοτριενίων έχει δειχθεί επίσης οτι μειώνει τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ, αν και όχι τόσο αποτελεσματικά όσο τα στεροειδή, ενώ εμποδίζει την αύξηση των επίπέδων του ΝΟ κατά τη διαδικασία προοδευτικής ελάττωσης της δόσης των στεροειδών57.

Η αξιολόγηση της ΧΑΠ με το εκπνεόμενο ΝΟ δεν είναι ανάλογη εκείνης του άσθματος. Τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ στη σταθερή ΧΑΠ -ανεξάρτητα της καπνιστικής συνήθειας- είναι χαμηλότερα συγκρινόμενα με αυτά των καπνιζόντων και μη ασθματικών ατόμων51. Αυτή η πτώση στα επίπεδα του ΝΟ πιθανώς οφείλεται στην καταστολή των eNOS από τον καπνό ή και στο αυξημένο οξειδωτικό stress που οδηγεί στη κατανάλωση ΝΟ μέσω παραγωγής περοξυνιτρικών. Η παρουσία αυξημένου ΝΟ σε ασταθή νόσο ή σε παρόξυνση αυτής ουσιαστικά καταγράφει τον υποκείμενο παράγοντα της λοίμωξης, την πιθανή ύπαρξη ηωσινοφιλικής φλεγμονής ή και την οξέωση που παρατηρείται σε μερικές περιπτώσεις και οδηγεί στην αύξηση απελευθέρωσης ΝΟ58. Μια σημαντική παρατήρηση όσο αναφορά την αξία του ΝΟ στη ΧΑΠ αφορά στα αυξημένα επίπεδα που παρατηρούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν σπιρομετρική αναστρεψιμότητα ανάλογη του άσθματος μετά τη χορήγηση βρογχοδιαστολής. Αυτοί οι ασθενείς παρουσιάζουν ηωσινόφιλα στην προκλητή απόχρεμψη και ανταποκρίνονται στη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή. Μελέτες λοιπόν προτείνουν οτι στη σταθερή ΧΑΠ που παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα ΝΟ υπάρχει ανταπόκριση στα εισπνεόμενα στεροειδή59.

Άλλοι δείκτες στον εκπνεόμενο αέρα που έχουν χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της φλεγμονής στο άσθμα και τη ΧΑΠ είναι το μονοξείδιο του άνθρακα (CO) και το πεντάνιο με το εθάνιο (pentane and ethane), πτητικά μόρια που αντανακλούν υποκείμενη λιποειδή υπεροξείδωση. Αυξημένα επίπεδα CO, pentane and ethane έχουν βρεθεί στον εκπνεόμενο αέρα ασθματικών ασθενών που δεν ελάμβαναν στεροειδή60. Αυξημένα επίπεδα του εκπνεόμενου CO έχουν αναφερθεί τόσο κατά την πρώιμη όσο και κατά την όψιμη φάση της ασθματικής αντίδρασης, με τα επίπεδα του ρινικού CO να ακολουθούν παράλληλη πορεία60. Άλλες ωστόσο μελέτες δεν έχουν επιβεβαιώσει τα παραπάνω αποτελέσματα και αναφέρουν οτι τα επίπεδα του εκπνεόμενου CO δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ ασθματικών και υγιών ατόμων61. Τα επίπεδα του εκπνεόμενου CΟ δεν είναι δυνατόν να αξιολογηθούν στη ΧΑΠ λόγω της συνυπάρχουσας καπνιστικής συνήθειας που τα επηρεάζει62. Αντίθετα, σε πρώην καπνιστές με ΧΑΠ, παρατηρείται αύξηση των επιπέδων του CΟ, συγκρινόμενα με ομάδα ελέγχου φυσιολογικών ατόμων, πιστοποιώντας τη θεωρία της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress σε εγκατεστημένη νόσο60. Ανάλογα ευρήματα αύξησης επιπέδων CΟ παρατηρούνται και στην παρόξυνση της νόσου. Επίσης, στη ΧΑΠ παρατηρείται αύξηση των επιπέδων pentane και ethane με τα επίπεδα του δεύτερου να συσχετίζονται με το βαθμό απόφραξης των αεραγωγών και την κατανάλωση καπνού63. Η εκπνεόμενη θερμοκρασία είναι άλλος ένας μη επεμβατικός δείκτης αξιολόγησης της ΧΑΠ στον εκπνεόμενο αέρα. Παρουσιάζει χαμηλή τιμή που αναστρέφεται με τη χορήγηση αγγειοδιασταλτικών, οδηγώντας στη θεωρία οτι εκφράζει αλλαγές σε επίπεδο βρογχικής αιματικής ροής64.

Μια πρόσφατη εναλλακτική μη επεμβατική μέθοδος εκτίμησης της φλεγμονής των αεραγωγών είναι το συμπύκνωμα του εκπνεόμενου αέρα (exhaled breath condensate EBC), στο οποίο μπορούν να μετρηθούν διάφορα πτητικά και μη στοιχεία. Το EBC ασθματικών ασθενών χαρακτηρίζεται από αυξημένη συγκέντρωση δεικτών οξειδωτικής φλεγμονής, λευκοτριενίων, προϊόντων του μεταβολισμού του ΝΟ και κυτταροκινών60. Η ατοπία δεν φαίνεται να επηρεάζει τα επίπεδα των δεικτών αυτών στο EBC, πράγμα το οποίο δείχνει οτι, πιθανώς, η ατοπία δεν είναι σημαντικός παράγοντας στη διαδικασία της οξειδωτικής φλεγμονής που παρατηρείται στους ασθματικούς ασθενείς65. Αντίθετα, η αγωγή με αντιφλεγμονώδη, ειδικά εισπνεόμενα στεροειδή, φαίνεται να επιδρά σε όλους σχεδόν τους δείκτες φλεγμονής του άσθματος στο EBC60. Επειδή η μέτρηση των παραπάνω δεικτών είναι αρκετά δύσκολη και χρονοβόρα, μια πρόσφατη μελέτη έρχεται να προτείνει το pH του EBC ως ένα εύκολο και γρήγορο δείκτη εκτίμησης της υποκείμενης ασθματικής φλεγμονής, ο οποίος συσχετίζεται πολύ καλά με τα ευρήματα των προκλητών πτυέλων66.

Η μελέτη του συμπυκνώματος του εκπνεόμενου αέρα (EBC) στη ΧΑΠ δεν παρουσιάζει το εύρος εργασιών που υπάρχουν στο άσθμα. Έχει επικεντρωθεί κυρίως στον τομέα της οξειδωτικής φλεγμονής που αποτελεί όμως ένα από τους βασικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της νόσου. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2), βασικός δείκτης της οξειδωτικής φλεγμονής, αυξάνεται στη σταθερή ΧΑΠ, ενώ περαιτέρω αύξηση παρατηρείται στις παροξύνσεις της νόσου67. Η χορήγηση επί μακρόν ακετυλοκυστεΐνης μειώνει τα επίπεδα του Η2Ο2 σε σταθερή νόσο, οδηγώντας στη θεωρία οτι το συγκεκριμένο φάρμακο ελέγχει την οξειδωτική φλεγμονή68, εύρημα που δεν φαίνεται να ισχύει για τη χορήγηση εισπνεομένων στεροειδών69. Το 8-ισοπροστάνιο, ένας άλλος αξιόπιστος δείκτης λιποειδούς υπεροξείδωσης, αυξάνεται στο ΕΒC σε ασθενείς με ΧΑΠ ανεξάρτητα της καπνιστικής συνήθειας70. Η τελευταία παρατήρηση οδήγησε στη διατύπωση θεωρίας οτι η υποκείμενη φλεγμονή και όχι το κάπνισμα είναι ο κύριος παράγοντας της οξειδωτικής φλεγμονής στη ΧΑΠ. Σε πρόσφατη υπό δημοσίευση μελέτη φαίνεται οτι η αξιολόγηση του Η2Ο2 στο EBC ασθενών με ΧΑΠ είναι περισσότερο χρήσιμη από το 8-ισοπροστάνιο μιας και είναι σταθερότερη στις μετρήσεις, συσχετίζεται καλύτερα με τη σταδιοποίηση της νόσου κατά GOLD και παρουσιάζει ισχυρή συσχέτιση με την υποκείμενη ουδετεροφιλία στην προκλητή απόχρεμψη71. Πρόσφατα μελετήθηκαν και τα επίπεδα του LTB4, λευκοτριενίου με ισχυρή χημειοταξία για τα ουδετερόφιλα, τα οποία βρέθηκαν αυξημένα στις παροξύνσεις της νόσου. Στην ίδια μελέτη αυξημένα βρέθηκαν και τα επίπεδα του 8-ισοπροστανίου. Και οι δύο αυτοί δείκτες παρουσίασαν πτώση μετά την αποδρομή της παρόξυνσης χωρίς όμως τα επίπεδα τους να φτάσουν αυτά των φυσιολογικών72. Όμως, από όλους τους δείκτες που μελετήθηκαν έως τώρα στο EBC των ασθενών με ΧΑΠ φαίνεται οτι, όπως και στο άσθμα, το pH αποτελεί το πιο αξιόπιστο και γρήγορο δείκτη μιας και εκφράζοντας την ενδογενή οξίνιση των αεραγωγών, φαίνεται να συσχετίζεται πολύ καλά με την υποκείμενη ουδετεροφιλική φλεγμονή στην προκλητή απόχρεμψη και κατ' επέκταση με το οξειδωτικό stress, όπως αυτό εκφράζεται με το Η2Ο2 και το 8-ισοπροστάνιο71.

Ως συμπέρασμα, πολλοί είναι οι επεμβατικοί και μη επεμβατικοί δείκτες που έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της φλεγμονής των αεραγωγών τόσο στο άσθμα όσο και τη ΧΑΠ. Παρ' όλα αυτά, δεν είναι ξεκάθαρο μέχρι σήμερα ποιός τρόπος εκτίμησης του αποτελέσματος (φλεγμονώδεις δείκτες, λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής, συμπτώματα, κ.λπ.) είναι ο καλύτερος για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στην αντιφλεγμονώδη αγωγή. Αυτή η δυσκολία πηγάζει από το γεγονός οτι οι διάφοροι αυτοί τρόποι εκτίμησης του θεραπευτικού αποτελέσματος πολλές φορές δεν συσχετίζονται μεταξύ τους και αντιδρούν με διαφορετικό τρόπο και σε διαφορετικό χρόνο στη θεραπευτική μας παρέμβαση. Για τον λόγο αυτό χρειάζεται να σχεδιαστούν μεγάλες, μακρού χρονικού ορίζοντα κλινικές μελέτες, οι οποίες να επικεντρωθούν στον έλεγχο της συσχέτισης μεταξύ διαφόρων δεικτών φλεγμονής και διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων, έτσι ώστε να βρεθεί ο καταλληλότερος δείκτης για κάθε θεραπεία. Επιπλέον, πρέπει να αναπτύξουμε γρήγορους και χαμηλού κόστους τρόπους μέτρησης των δεικτών αυτών. Για την ώρα, τα μέχρι σήμερα δεδομένα υποστηρίζουν, στην πλειονότητα των ασθ­ματικών ασθενών, τη χρήση της BHR και των προκλητών πτυέλων ως τους καλύτερους δείκτες εκτίμησης του θεραπευτικού αποτελέσματος. Στη ΧΑΠ τα πράγματα δεν είναι ξεκάθαρα και κανένας δείκτης δεν έχει κερδίσει την ευρεία εμπιστοσύνη των ερευνητών έως τώρα, αν και η προκλητή απόχρεμψη δείχνει να κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος. Παρόλα αυτά όμως, τόσο η μέτρηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας όσο και η προκλητή απόχρεμψη απαιτούν χρόνο και γνώση του ιατρικού προσωπικού αλλά και άριστη συνεργασία του ασθενούς, με αποτέλεσμα, αν και η χρήση τους στην έρευνα είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη, η χρήση τους στην κλινική πράξη δεν φαίνεται να είναι ακόμα εφικτή.

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. NHLBI/WHO Workshop report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2002; NIH Publication 02-3659.

2. GOLD: Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2001; NIH Publication 01-2701.

3. Djukanovic R. Bronchoscopy as a research tool for the study of asthma pathogenesis and effects of antiasthma drugs. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:S41-5; discussion S64-6.

4. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp CE, Maestrelli P, Ciaccia A, Fabbri LM. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:822-6.

5. O'Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(3):852-7.

6. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, Turato G, Ruggieri MP, Roggeri A, Calcagni P, Mapp CE, Ciaccia A, Fabbri LM. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1646-52.

7. Lim S, Jatakanon A, John M, Gilbey T, O'Connor BJ, Chung KF, Barnes PJ. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation. Assessment by various inflammatory markers in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:22-30.

8. Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, Jeffery PK, Barnes NC. The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(12):1592-6.

9. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qui Y, Zhu J, Parker D, Vignola AM, Kroegel C, Morell F, Hansel TT, Rennard SI, Compton C, Ohad A, Tri T, Edelson J, Pavord ID, Rabe KF, Barnes NC, Jeffery PK. Anti-inflammatory effects of the phosphodiesterase 4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2003 [Epub ahead of print].

10. Gaga M, Lambrou P, Papageorgiou N, Koulouris N, Kosmas N, Fragakis N, Sofios C, Jordanoglou J. Eosinophils are a feature of upper and lower airway pathology in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp Allergy 2000; 30, 663-9.

11. Varney V, Gaga M, Frew AJ, De Vos C, Kay AB. The effect of a single oral dose of prednisolone or cetirizine on inflammatory cells infiltrating allergen-induced cutaneous late-phase reactions in atopic subjects. Clin Exp Allergy 1992; 22:43-9.

12. Varney VA, Hamid QA, Gaga M, Ying S, Jacobson M, Frew AJ, Kay AB, Durham SR. Influence of grass pollen immunotherapy on cellular infiltration and cytokine mRNA expression during allergen-induced late-phase cutaneous responses. J Clin Invest 1993; 92:644-51.

13. Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PH, Cockcroft DW, O'Byrne PM, Anderson SD, Juniper EF, Malo JL. Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1993; 16(Suppl):53-83.

14. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, MacIntyre NR, McKay RT, Wanger JS, Anderson SD, Cockcroft DW, Fish JE, Sterk PJ. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309-29.

15. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1043-51.

16. Grembiale RD, Camporota L, Naty S, Tranfa CM, Djukanovic R, Marsico SA. Effects of specific immunothe­rapy in allergic rhinitic individuals with bronchial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2048-52.

17. Walker SM, Pajno GB, Lima MT, Wilson DR, Durham SR. Grass pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:87-93.

18. Van Schoor J, Joos GF, Pauwels RA. Indirect bronchial hyperresponsiveness in asthma: mechanisms, pharmacology and implications for clinical research. Eur Respir J 2000; 16:514-33.

19. Ludviksdottir D, Janson C, Bjornsson E, Stalenheim G, Boman G, Hedenstrom H, Venge P, Gudbjornsson B, Valtysdottir S. Different airway responsiveness profiles in atopic asthma, nonatopic asthma, and Sjogren's syndrome. BHR Study Group. Bronchial hyperresponsiveness. Allergy 2000; 55:259-65.

20. Van den Berg, Meijer R, Kerstjens H, DeReus D, Koλter G, Kaufman H, Postma D. Pc(20) adenosine 5'-monophosphate is more closely associated with airway inflammation in asthma than pc(20) methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1545-1550.

21. Prosperini G, Rajakulasingam K, Cacciola RR, Spicuzza L, Rorke S, Holgate ST, Di Maria GU, Polosa R. J Changes in sputum counts and airway hyperresponsiveness after budesonide: monitoring anti-inflammatory response on the basis of surrogate markers of airway inflammation. Allergy Clin Immunol 2002; 110:855-61.

22. Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise R. The lung health study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. The Lung Health Study Research Group. Am Rev Respir Dis 1992; 145:301-10.

23. Rijcken B, Schouten JP, Xu X, Rosner B, Weiss ST. Airway hyperresponsiveness to histamine associated with accelerated decline in FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(5):1377-82.

24. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Histamine airway hyper-responsiveness and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohort study. Lancet 2000; 356(9238):1313-7.

25. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343(26):1902-9.

26. Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, Arends LR, Koeter GH, Kerstjens HA. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma. Clin Exp Allergy 2002; 32:1096-103.

27. Rak S, Heinrich C, Jacobsen L, Scheynius A, Venge P. A double-blinded, comparative study of the effects of short preseason specific immunotherapy and topical steroids in patients with allergic rhinoconjunctivitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:921-8.

28. Aziz I, Wilson AM, Lipworth BJ. Effects of once-daily formoterol and budesonide given alone or in combination on surrogate inflammatory markers in asthmatic adults. Chest 2000; 118:1049-58.

29. Janus ED, Phillips NT, Carrell RW. Smoking, lung function, and alpha 1-antitrypsin deficiency. Lancet 1985; 1(8421):152-4.

30. Stockley RA, Bayley DL, Unsal I, Dowson LJ. The effect of augmentation therapy on bronchial inflammation in alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(11):1494-8.

31. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(2):542-8.

32. Kristjansson S, Strannegard IL, Strannegard O, Peterson C, Enander I, Wennergren G. Urinary eosinophil protein X in children with atopic asthma: a useful marker of antiinflammatory treatment. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:1179-87.

33. Labbe A, Aublet-Cuvelier B, Jouaville L, Beaugeon G, Fiani L, Petit I, Ouchchane L, Doly M. Prospective longitudinal study of urinary eosinophil protein X in children with asthma and chronic coug. Pediatr Pulmonol 2001; 31:354-62.

34. B Dahlen, M Kumlin, E Ihre, O Zetterstrom, and SE Dahlen. Inhibition of allergen-induced airway obstruction and leukotriene generation in atopic asthmatic subjects by the leukotriene biosynthesis inhibitor BAYx 1005. Thorax 1997; 52: 342-347.

35. O'Shaughnessy KM, Wellings R, Gillies B, Fuller RW. Differential effects of fluticasone propionate on allergen-evoked bronchoconstriction and increased urinary leukotriene E4 excretion. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1472-6.

36. O'Sullivan S, Roquet A, Dahlen B, Dahlen S, Kumlin M. Urinary excretion of inflammatory mediators during allergen-induced early and late phase asthmatic reactions. Clin Exp Allergy 1998; 28:1332-9.

37. Gottlieb DJ, Stone PJ, Sparrow D, Gale ME, Weiss ST, Snider GL, O'Connor GT. Urinary desmosine excretion in smokers with and without rapid decline of lung function: the Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(5):1290-5.

38. Fiorenza D, Viglio S, Lupi A, Baccheschi J, Tinelli C, Trisolini R, Iadarola R, Luisetti M, Snider GL. Urinary desmosine excretion in acute exacerbations of COPD: a preliminary report. Respir Med 2002; 96(2):110-4.

39. Kips JC, Kharitonov SA, Barnes PJ. Non invasive assessment of airway inflammation in asthma. Eur Respir Mon 2003; 23:164-79.

40. Keatings VM, O' Connor BJ, Wright LG, Huston D, Corrigan C, Barnes PJ. Late response to allergen is associated with increased concentrations of TNF-a and interleukin 5 in induced sputum. J Allergy Clin Immunol 1996; 99:693-98.

41. Kips JC, Inman MD, Jayaram L, Bel EH, Parameswaran K, Pizzichini MM, Pavord ID, Djukanovic R, Hargreave FE, Sterk PJ. The use of induced sputum in clinical trials. Eur Respir J 2002; 37(Suppl):47s-50s.

42. Djukanovic R. Airway inflammation in asthma and its consequences: implications for treatment in children and adults. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:S539-48.

43. Rutgers SR, Timens W, Kaufmann HF, van der Mark TW, Koeter GH, Postma DS. Comparison of induced sputum with bronchial wash, bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in COPD. Eur Respir J 2000; 15:109-15.

44. Stanescu D, Sanna A, Veriter C Kostianev S, Calcagni PG, Fabbri LM, Maestrelli P. Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51:267-71.

45. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, Parameswaran K, Gleich GJ, Berman L, Dolovich J, Hargreave FE. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1511-7.

46. Aaron SD, Angel JB, Lunau M, Wright K, Fex C, Le Saux N, Dales RE. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:349-55.

47. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000; 55:114-20.

48. Culpitt SV, Maziak W, Loukides S, Nightingale JA, Matthews JL, Barnes PJ. Effect of high dose inhaled steroid on cells, cytokines, and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1635-39.

49. Culpitt SV, de Matos C, Russell RE, Donnelly LE, Rogers DF, Barnes PJ. Effect of theophylline on induced sputum inflammatory indices and neutrophil chemotaxis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1371-6.

50. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, Pavord ID. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 356:1480-5.

51. Kharitonov SA, Barnes PJ. Clinical aspects of exhaled nitric oxide. Eur Respir J 2000; 16:781-92.

52. Kharitonov SA, O'Connor BJ, Evans DJ, Barnes PJ. Allergen-induced late asthmatic reactions are associated with elevation of exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1894-99.

53. Gratziou C, Lignos M, Dassiou M, Roussos C. Influence of atopy on exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis. Eur Respir J 1999; 14:897-901.

54. Horvath I, Barnes PJ. Exhaled monoxides in asymptomatic atopic subjects. Clin Exp Allergy 1999; 29:1276-80.

55. Yates DH, Kharitonov SA, Barnes PJ. Effect of short and long acting beta2-agonists on exhaled nitric oxide in asthmatic patients. Eur Respir J 1997; 10:1483-1488.

56. Ricciardolo FLM. Multiple roles of nitric oxide in the airways. Thorax 2003; 58:175-82.

57. Bisgaard H, Loland L, Oj JA. NO in exhaled air of asthmatic children is reduced by the leukotriene receptor antagonist montelukast. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1227-31.

58. Maziak W, Loukides S, Culpitt SV, Sullivan P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:998-1002.

59. Silkoff PE, Martin D, Pak J, Westcott JY, Martin RJ. Exhaled nitric oxide correlated with induced sputum findings in COPD. Chest 2001; 119:1049-55.

60. Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled Markers of Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1693-22.

61. Khatri SB, Ozkan M, McCarthy K, Laskowski D, Hammel J, Dweik RA, Erzurum SC. Alterations in exhaled gas profile during allergen-induced asthmatic response. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1844-8.

62. Montuschi P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled carbon monoxide and nitric oxide in COPD. Chest 2001; 120:496-501.

63. Paredi P, Kharitonov SA, Leak D, Ward S, Cramer D, Barnes PJ. Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:369-73.

64. Paredi P, Caramori G, Cramer D, Ward S, Ciaccia A, Papi A, Kharitonov SA, Barnes PJ. Slower rise of exhaled breath temperature in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:439-43.

65. Loukides S, Bouros D, Patheodorou G, Panagou P, Siafakas NM. The Relationships Among Hydrogen Peroxide in Expired Breath Condensate, Airway Inflammation, and Asthma Severity. Chest 2002; 121:338-46.

66. Kostikas K, Papatheodorou G, Ganas K, Psathakis K, Panagou P, Loukides S. pH in Expired Breath Condensate of Patients with Inflammatory Airway diseases. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1364-70.

67. Dekhuijzen PN, Aben KK, Dekker I, Aarts LP, Wielders PL, van Herwaarden CL, Bast A. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:813-6.

68. Kasielski M, Nowak D. Long-term administration of N-acetylcysteine decreases hydrogen peroxide exhalation in subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2001; 95:448-56.

69. Ferreira IM, Hazari MS, Gutierrez C, Zamel N, Chapman KR. Exhaled nitric oxide and hydrogen peroxide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: effects of inhaled beclomethasone. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1012-5.

70. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled 8-isoprostane as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healthy smokers. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1175-77.

71. Kostikas K, Papatheodorou G, Psathakis K, Panagou P, Loukides S. Oxidative stress in expired breath condensate of patients with COPD: Relationships with airway inflammation, and disease severity. Chest 2003; 124: 1373-80.

72. Nowak D, Kasielski M, Antczak A, Pietras T, Bia­lasiewicz P. Increased content of thiobarbituric acid-reactive substances and hydrogen peroxide in the expired breath condensate of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: no significant effect of cigarette smoking. Respir Med 1999; 93:389-96.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE