Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Μελέτη της πακλιταξέλης σε δύο δoσολογικούς συνδυασμούς με καρβοπλατίνη στην αντιμετώπιση του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονος
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Οι ταξάνες χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στην αντιμετώπιση του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονος (ΜΚΠ), αλλά η ιδεώδης δόση και ο κατάλληλος συνδυασμός με άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα είναι ακόμη υπό διερεύνηση. Χρησιμοποιήσαμε δυο διαφορετικές δόσεις πακλιταξέλης (Π) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (Κ) σε 148 μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΚΠ (ηλικία μέχρι 75 ετών, λειτουργική ικανότητα κατά WHO 0-1) που χωρίσθηκαν σε δυο ομάδες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν Κ (AUC=6) με Π 175mg/m2 (Ομάδα A, 76 ασθενείς [68 άνδρες]) ή 190mg/m2 (Ομάδα B, 78 ασθενείς [73 άνδρες]), την 1η ημέρα θεραπείας. Το σχήμα επαναλαμβανόταν κάθε 28 ημέρες, μέχρις ολοκλήρωσης 8 κύκλων. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία της πρωτοπαθούς εστίας (48 Gy σε 4 εβδομάδες) μεταξύ των κύκλων 6 και 8. Οι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση έλαβαν επιπλέον και προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου (PCI). Η ολική ανταπόκριση (OR) ήταν 63,1% στην Ομάδα A (LD: 81,1%, ED: 60%) και 66,6% στην Ομάδα B (LD: 77,5%, ED: 58,3%) [μη σημαντική διαφορά]. Η διάμεση επιβίωση ήταν 270 ημέρες στην Ομάδα A (95% CI: 222-318) και 300 ημέρες στην Ομάδα B (95% CI: 247-352) [p=0.05]. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 200 ημέρες και στις δυο ομάδες. Τοξικότητα: Ουδετεροπενία βαθμού 3/4: 6,5% στην Ομάδα A, 14,1% στην Ομάδα B. Αναιμία βαθμού 3/4: 5,2% και 10,2%. Θρομβοπενία βαθμού 3: 5,2% και 1,2%. Νευροτοξικότητα βαθμού 1/2: 27% και 16,6%, αντίστοιχα. Συμπεραίνουμε οτι ο συνδυασμός Π και Κ είναι εξίσου δραστικός με πιο παραδοσιακά σχήματα χημειοθεραπείας στην αντιμετώπιση του ΜΚΠ, με ανεκτή τοξικότητα. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην ανταπόκριση ή την επιβίωση με την υψηλότερη δόση της Π, όπως αυτή χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα εργασία. Πνεύμων 2004, 17(2):186-194.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Λόγω της πρώιμης διασποράς του, ο μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος (ΜΚΠ) γενικά θεωρείται συστηματική νόσος. Πράγματι, κατά τον χρόνο της διάγνωσης τα δυο τρίτα των ασθενών παρουσιάζουν απομακρυσμένες μεταστάσεις1. Η χημειοθεραπεία θεωρείται η βάση της αντιμετώπισης του ΜΚΠ, ιδίως στην εκτεταμένη νόσο. Ωστόσο, παρά την αποδεδειγμένη ευαισθησία του όγκου σε διάφορα χημειοθεραπευτικά φάρμακα και την παράταση της επιβίωσης των ασθενών με τη χρήση συνδυασμένης χημειοθεραπείας, η πρόγνωση των ασθενών με εκτεταμένο ΜΚΠ παραμένει γενικά πτωχή (διάμεση επιβίωση 7-9 μήνες) και το ποσοστό των ασθενών που επιβιώνει περισσότερο από 2 έτη δεν υπερβαίνει το 10%2-5.

Για να βελτιώσουμε την ανταπόκριση στη θεραπεία και τη διάρκεια της ύφεσης και τελικά να αυξήσουμε την επιβίωση των θεραπευομένων ασθενών με ΜΚΠ, χρειαζόμαστε νέα φάρμακα με σημαντική αντινεοπλασματική δράση κατά του όγκου αυτού. Η πακλιταξέλη (Π) ήταν το πρώτο δραστικό φάρμακο με μοναδικό μηχανισμό κυτταροτοξικότητας που εμφανίσθηκε τα τελευταία χρόνια. Σε προκλινικά πρότυπα όγκων, τόσο in vitro όσο και in vivo, η (Π) έχει δείξει σημαντική αντικαρκινική δραστικότητα6,7. Σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με εκτεταμένο ΜΚΠ, η Π ως μονοθεραπεία έδωσε ποσοστά ανταπόκρισης 34% και 68% σε μελέτες της Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) και της North Central Cancer Treatment Group, αντίστοιχα8,9. Η Π έχει επίσης αποδειχθεί δραστική σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (Κ) σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος (ΜΜΚΠ)10 και σε τριπλό συνδυασμό με Κ και ετοποσίδη σε ΜΚΠ11.

Αν και η χημειοθεραπεία (Χ/Θ) στον εκτεταμένο ΜΚΠ θεωρείται παρηγορητική μάλλον παρά ριζική, στην παρούσα μελέτη Φάσης ΙΙ επιχειρήσαμε να δώσουμε πλήρη Χ/Θ σε επιλεγμένους ασθενείς με ΜΚΠ (καλή λειτουργική κατάσταση) που δέχθηκαν να υποβληθούν στη θεραπεία αυτή. Σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμήσει την επιβίωση των ασθενών και την τοξικότητα ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος με δυο διαφορετικές δόσεις Π σε συνδυασμό με σταθερή δόση Κ.

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Για τη μελέτη επιλέχθηκαν ασθενείς με αποδεδειγμένο ΜΚΠ, ηλικίας μέχρις 75 ετών, που είχαν καλή λειτουργική κατάσταση (ECOG 0-1), χωρίς σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια και με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον Πίνακα 1 και οι κλινικές τους εκδηλώσεις κατά τη διάγνωση στον Πίνακα 2. Όλοι οι ασθενείς έδωσαν συγκατάθεση πριν από την εισαγωγή τους στη μελέτη. Κατά την ένταξη στη μελέτη λαμβανόταν πλήρες ιστορικό και γινόταν κλινική εξέταση, καθώς και γενικός αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος, ηλεκτροκαρδιογράφημα, ακτινογραφίες θώρακος, αξονικές τομογραφίες θώρακος και άνω κοιλίας, αξονική (ή σε ειδικές περιπτώσεις μαγνητική) τομογραφία εγκεφάλου, και σπινθηρογράφημα οστών, καθώς και ινοβρογχοσκόπηση. Οι εντοπίσεις των μεταστάσεων κατά τον χρόνο της διάγνωσης φαίνονται στον Πίνακα 3. Κανείς ασθενής με ηπατικές μεταστάσεις δεν είχε διαταραχή των ηπατικών ενζύμων κατά την ένταξη.

 

 

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των ασθενών

                                     Ομάδα A          Ομάδα B

Ενταγμένοι ασθενείς          76                    78

Αξιολογήσιμοι                    72                    76

Άνδρες: Γυναίκες             68:4                 73:3

Περιορισμένη νόσος   22 (30,5%)      40 (52,6%)

Εκτεταμένη νόσος      50 (69,5%)      36 (47,4%)

Διάμεση ηλικία

(95% CI)

   Περιορισμένη          70 (67-72,9)    66 (62,9-69)

   Εκτεταμένη            62 (57,4-66,6) 61 (59,4-62,6)

Λειτουργική κατάσταση

(ECOG)

   Βαθμός 0                 57 (78,9%)      60 (78,9%)

   Βαθμός 1                 15 (20,8%)        16 (21%)

Απώλεια βάρους

   0 kg                                20                    25

   1-5 kg                             38                    44

   >5 kg                              10                    11

Αύξηση βάρους                 04                    06


 

Πίνακας 2. Κλινικές εκδηλώσεις κατά τη διάγνωση

                                            Αρ. ασθενών (%)

Αξιολογήσιμοι ασθενείς           148

Βήχας                                       95  (64,1%)

Απώλεια βάρους                       69  (46,6%)

Πλευριτικό άλγος                      40  (27%)

Αιμόπτυση                                35  (23,6%)

Δύσπνοια                                  35  (23,6%)

Πυρετός                                    31  (20,9%)

Αδυναμία                                  31  (20,9%)

Βράγχος φωνής                        31  (20,9%)

Οστικά άλγη                              23  (15,5%)

Ζάλη                                         14    (9,4%)

Πληκτροδακτυλία                        7    (4,7%)

Σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας    5    (3,4%)

Υπεζωκοτική συλλογή                1    (0,06%)

Δυσφαγία                                    1    (0,06%)

 

 

Πίνακας 3. Μεταστατικές εντοπίσεις σε ασθενείς με εκτεταμένη νόσο

                                        Ομάδα A     Ομάδα B

Αρ. ασθενών                         50               36

Ήπαρ                                    07               05

Εγκέφαλος                            06               05

Οστά                                     09               13

Υπεζωκοτική συλλογή           01               00

Περικαρδιακή συλλογή          02               02

Επινεφρίδια                           02               03

Λεμφαδένες μεσοθωρακίου   17               16

Άλλοι λεμφαδένες                  12               09

Το χημειοθεραπευτικό σχήμα περιλάμβανε Κ σε δόση ισοδύναμη με AUC=6 (area under the curve, σύμφωνα με τον τύπο του Calvert) που δινόταν σε διάστημα 30 min, σε συνδυασμό με Π σε δόση είτε 175mg/m2 (Ομάδα A) ή 190mg/m2 (Ομάδα B) που δινόταν σε διάστημα 3 ωρών. Και τα δυο φάρμακα δίνονταν την 1η ημέρα κάθε κύκλου (κάθε 28 ημέρες), μέχρι μέγιστο αριθμό 8 κύκλων. Για την πρόληψη αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην Π οι ασθενείς προθεραπεύονταν με μεθυλπρεδνιζολόνη από το στόμα (32 mg, 3 ώρες προ της Χ/Θ), και με ένα διάλυμα υδροκορτιζόνης 250 mg, δεξαμεθαζόνης 16 mg και ονδανσετρόνης 32 mg, σε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας που ολοκληρωνόταν προ της Χ/Θ. Για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, της τοξικότητας και της ανάγκης για υποστηρικτική θεραπεία των ασθενών, γίνονταν γενική αίματος (τις ημέρες 14 και 27 κάθε κύκλου), καθώς και βιοχημικός έλεγχος και ακτινογραφία θώρακος (την ημέρα 27). Η απόφαση για χορήγηση κάθε κύκλου θεραπείας λαμβανόταν με βάση την ακτινολογική ανταπόκριση, την ανοχή του ασθενούς στη Χ/Θ και την απουσία σοβαρής τοξικότητας.

Οι ασθενείς που ολοκλήρωναν 6 κύκλους Χ/Θ υποβάλλονταν σε νέα σταδιοποίηση με αξονική τομογραφία (θώρακος, άνω κοιλίας και εγκεφάλου), σπινθηρογράφημα οστών και νέα βρογχοσκόπηση (μόνο για επιβεβαίωση σε ασθενείς με πλήρη ύφεση). Ασθενείς που παρουσίαζαν ανταπόκριση του όγκου στη Χ/Θ υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία (Α/Θ) της πρωτοπαθούς εστίας και του μεσοθωρακίου με συνολική δόση 48 Gy σε διάστημα 3-4 εβδομάδων. Τρεις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της Α/Θ οι ασθενείς λάμβαναν δυο ακόμη κύκλους Χ/Θ. Οι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση (complete response, CR) υποβάλλονταν και σε προφυλακτική Α/Θ εγκεφάλου (PCI) μετά την περάτωση των 8 κύκλων Χ/Θ. Ασθενείς με πρώιμη εξέλιξη της νόσου λάμβαναν Α/Θ στη ίδια δόση σε πρωιμότερο στάδιο. Πρόσθετες εξετάσεις και/ή παρηγορητικά θεραπευτικά μέτρα χρησιμοποιούνταν κατά περίπτωση, εφόσον κρίνονταν απαραίτητα.

Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τον χρόνο ένταξης στη μελέτη λάμβαναν Α/Θ εγκεφάλου ταυτόχρονα με τον πρώτο κύκλο Χ/Θ (29 Gy σε 3 εβδομάδες, μεταξύ 7ης και 28ης ημέρας του κύκλου).

Οι ομάδες Α και Β συγκρίθηκαν μεταξύ τους (τόσο στο σύνολο των ασθενών όσο και επιμέρους για ασθενείς με περιορισμένη και εκτεταμένη νόσο) ως προς την επιβίωση, το διάστημα μέχρι την επιδείνωση της νόσου και την παρατηρηθείσα τοξικότητα και εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier ενώ η εκτίμηση των διαφορών και των διαστημάτων εμπιστοσύνης 95% (95% CI) με χρήση της δοκιμασίας log rank.

 

Πίνακας 4. Ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία

                                                                Ομάδα A                                  Ομάδα B

Κύκλοι Χ/Θ (διάμεση τιμή)                             7                                              8

Ανταπόκριση:

     Συνολική (%)                                          63,1                                         66,6

Περιορισμένη νόσος: Αρ. ασθενών               22                                            40

     CR/PR (%)                                    9 (40,9)/9 (40,9)                     14 (35)/17 (42,5)

     SD/PD (%)                                     3 (13,6)/1 (4,5)                         8 (20)/1 (2,5)

Εκτεταμένη νόσος: Αρ. ασθενών                  50                                            36

     CR/PR (%)                                      3 (6)/ 27 (54)                          3 (8,3)/18 (50)

     SD/PD (%)                                      15 (30)/5 (10)                       10 (27,8)/5 (13,9)

CR= πλήρης ανταπόκριση, PR= μερική ανταπόκριση, SD= σταθερή νόσος, PD= επιδείνωση νόσου

 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία

Μεταξύ Φεβρουαρίου 1995 και Απριλίου 2000, εντάχθηκαν στη μελέτη 154 μη προθεραπευμένοι ασθενείς. Από αυτούς αξιολογήθηκαν οι 148, που παρουσίαζαν σχεδόν ίση κατανομή στις Ομάδες A (72 ασθενείς, 4 γυναίκες) και B (76 ασθενείς, 3 γυναίκες). Τέσσερεις ασθενείς από την Ομάδα A και δυο από την Ομάδα B εξαιρέθηκαν από τη μελέτη λόγω παραβίασης των όρων του πρωτοκόλου. Παρόλο που οι δυο Oμάδες δεν ήταν τυχαιοποιημένες, δεν παρουσίαζαν σημαντικές διαφορές ως προς την ηλικία, το φύλο και την αρχική λειτουργική κατάσταση (PS). Ωστόσο υπήρχε μια διαφορά ως προς την έκταση της νόσου, με υπεροχή της εκτεταμένης νόσου (ED) στην Ομάδα Α και της περιορισμένης νόσου (LD) στην Oμάδα Β (Πίνακας 1).

Η ανταπόκριση στη Χ/Θ φαίνεται στον Πίνακα 4. Οι ασθενείς της Oμάδας Α έλαβαν συνολικά 487 κύκλους Χ/Θ, με διάμεση τιμή 7 κύκλων ανά ασθενή (95% CI: 6,6-7,4). Η συνολική ανταπόκριση (OR) ήταν 66,6% για ολόκληρη την Oμάδα (16,6% πλήρης ανταπόκριση [CR]). Οι ασθενείς με περιορισμένη νόσο (LD) είχαν OR 81,8% (40,9% CR) και εκείνοι με εκτεταμένη νόσο (ED) είχαν OR 60% (6% CR). Οι ασθενείς της Ομάδας B έλαβαν συνολικά 514 κύκλους Χ/Θ, με διάμεση τιμή 8 κύκλων ανά ασθενή (95% CI: 7,7-8). Η OR ήταν 68,4% για ολόκληρη την Ομάδα (22,3% CR). Ασθενείς με LD είχαν OR 77,5% (35% CR) και εκείνοι με ED είχαν OR 58,3% (8,3% CR).

Η συνολική διάμεση επιβίωση ήταν 270 ημέρες για την Ομάδα A και 300 ημέρες για την Ομάδα B (Πίνακας 5). Υπήρχε μια οριακά σημαντική διαφορά (p=0.05) υπέρ της Ομάδας B που μπορεί να οφείλεται στην ύπαρξη μεγαλύτερης αναλογίας ασθενών με LD στην Ομάδα αυτή. Ο συνολικός διάμεσος χρόνος μέχρι την επιδείνωση της νόσου ήταν 200 ημέρες και για τις δυο Ομάδες. Δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση ή τον χρόνο μέχρι την επιδείνωση κατά τη σύγκριση ασθενών με LD ή ED μεταξύ των δυο Ομάδων.


 

Πίνακας 5. Έκβαση των ασθενών

                                                                                   Ομάδα A                        Ομάδα B

Επιβίωση σε ημέρες [διάμεση (95% CI)]

    Συνολική                                                            270 (222-318)               300 (247-353)

    Περιορισμένη νόσος                                           360 (261-459)               335 (376-394)

    Εκτεταμένη νόσος                                              240 (197-283)               240 (190-290)

Χρόνος μέχρι την επιδείνωση της νόσου σε ημέρες

    Συνολικός                                                          200 (170-230)               200 (180-220)

    Περιορισμένη νόσος                                           240 (197-283)               230 (167-293)

    Εκτεταμένη νόσος                                              180 (145-215)               180 (151-209)

Τοξικότητα

Οι κύριες παρενέργειες της Χ/Θ φαίνονται στον Πίνακα 6, και στο μεγαλύτερο μέρος τους ήταν ήπιες και καλά ανεκτές. Ουδετεροπενία βαθμού 3/4 παρατηρήθηκε σε 5 ασθενείς (6,9%) της Ομάδας A, αναιμία βαθμού 3 σε 4 ασθενείς (5,5%) και θρομβοπενία βαθ μού 3 σε 4 ασθενείς (5,5%). Οι αντίστοιχες τιμές για την Ομάδα B ήταν 9 ασθενείς (11,8%), 7 ασθενείς (9,2%) και ένας ασθενής. Αιμωδίες στα δάκτυλα χεριών και ποδιών ανέφεραν 19 ασθενείς στην Ομάδα A και 13 ασθενείς στην Ομάδα B. Πιο σοβαρή νευροτοξικότητα παρουσίασαν δυο ασθενείς, που διέκοψαν τη Χ/Θ στον 6ο και 7ο κύκλο αντίστοιχα (οι ασθενείς αυτοί συμπεριλήφθηκαν στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων). Η συστηματική τοξικότητα φαίνεται στον Πίνακα 7.

Για τη μη καθυστέρηση της Χ/Θ, η αιματολογική τοξικότητα αντιμετωπιζόταν κατά περίπτωση με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και/ή χορήγηση αιμοποιητικών παραγόντων (ερυθροποιητίνη, αυξητικός παράγων μακροφάγων-κοκκιοκυττάρων [GM-CSF]).

 

Πίνακας 6. Τοξικότητα της χημειοθεραπείας

                                                    Ομάδα A                                                Ομάδα B

                                         Ασθενείς            Κύκλοι                          Ασθενείς           Κύκλοι

Αναιμία

     Βαθμού 3                     4 (5,2%)                6                             7 (10,2%)              11

     Βαθμού 4                          0                                                            1                      2

Ουδετεροπενία

     Βαθμού 3                     5 (6,5%)                7                             9 (14,1%)              13

     Βαθμού 4                          0                                                            2                      3

Θρομβοπενία

     Βαθμού 3                     4 (5,2%)                                                      1

Νευροτοξικότητα

     Βαθμού 1                    19 (25%)                                              13 (16,6%)

     Βαθμού 3                          2                                                            0

 

 

Πίνακας 7. Συστηματική τοξικότητα της χημειοθεραπείας

                                           Ομάδα A      Ομάδα B

                                           n=72 (%)     n=76 (%)

Αλωπεκία                             70 (97)        73 (96)

Ανορεξία                             10 (13,8)     11 (14,5)

Κόπωση                              9 (12,5)      11 (14,5)

Διάρροια                               6 (8,3)        9 (11,8)

Έξαψη (κατά την έγχυση Π) 4 (5,5)         4 (5,2)

Αλλεργική αντίδραση

   (κατά την έγχυση Π)          4 (5,5)         4 (5,2)

Έντονος μετεωρισμός          2 (2,7)         4 (5,2)

Ήπια κατακράτηση υγρών    2 (2,7)         2 (2,6)

 

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Για πολλά χρόνια η αντιμετώπιση του ΜΚΠ βρισκόταν σε μια στασιμότητα, όπου η πρόοδος ήταν πολύ περιορισμένη. Η εμφάνιση νέων δραστικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως οι ταξάνες, οδήγησε σε σχεδιασμό και αξιολόγηση νέων θεραπευτικών στρατηγικών, με σκοπό τη βελτίωση της ανταπόκρισης και την παράταση της επιβίωσης των ασθενών με την φονική αυτή νόσο.

Η παρούσα μελέτη άρχισε τον Φεβρουάριο του 1995, μια εποχή όπου οι γνώσεις ήσαν ακόμη περιορισμένες σχετικά με τις δυνατότητες των ταξανών στον καρκίνο του πνεύμονος και ειδικότερα τον ΜΚΠ. Σήμερα, η πακλιταξέλη, το πρώτο φάρμακο της ομάδας αυτής, είναι ένα από τα πιο μελετημένα φάρμακα στον κόσμο, και πολλοί ερευνητές το περιλαμβάνουν στα σχήματα πρώτης γραμμής για ΜΚΠ. Η έρευνα συνεχίζεται ακόμη για να προσδιορισθεί τόσο το άριστο δοσολογικό σχήμα όσο και ο καλύτερος συνδυασμός της Π με άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα για την επίτευξη της καλύτερης δυνατής ανταπόκρισης στον ΜΚΠ.

Ο συνδυασμός Π και Κ έχει δείξει συνέργεια και αποτελεσματικότητα στον ΜΚΠ11. Τα συγκεντρωμένα στοιχεία για το συνδυασμό Π και Κ δείχνουν ότι το κάθε φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε εκπληκτικά μεγάλες δόσεις. Οι Langer και συν. έχουν χρησιμοποιήσει Π (135mg/m2 σε 24ωρη έγχυση) και Κ (AUC 7,5) με εύκολα αντιμετωπίσιμη μυελοκαταστολή10. Οι Vafai και συν. βρήκαν ότι η Π (225mg/m2 σε έγχυση 3 ωρών) μαζί με Κ (AUC 6) ήταν καλά ανεκτή από ασυενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ21. Και στις δυο μελέτες η συχνότητα της θρομβοπενίας ήταν μικρότερη από αυτή που θα αναμενόταν με παρόμοιες δόσεις καρβοπλατίνης σε μονοθεραπεία. Αυτό πιθανώς οφείλεται σε κάποια προστατευτική για τα αιμοπετάλια δράση που έχει ήδη καταγραφεί για τον συνδυασμό Π και Κ, για την οποία έχουν προταθεί πολλές ερμηνείες25. Πράγματι, η συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 στους ασθενείς μας ήταν μόνο 3,3% (5/148 ασθενείς), παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε από τους Thomas και συν. (4%)15. Επίσης, μόνο 11/148 ασθενείς ανέπτυξαν αναιμία βαθμού 3 σε 17/1001 κύκλους χημειοθεραπείας (1,6%).

Στη μελέτη των Thomas και συν η ουδετεροπενία ήταν η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια (27%)15. Στην παρούσα μελέτη, η συνολική συχνότητα της ουδετεροπενίας ήταν μόνο 6,5% στην Ομάδα A και 14,1% στην Ομάδα B, ίσως διότι οι κύκλοι της Χ/Θ δίνονταν κάθε 4 και όχι κάθε 3 εβδομάδες. Επιπλέον, η μελέτη των Thomas και συν περιλάμβανε μόνο ασθενείς με εκτεταμένη νόσο.

Σε αντίθεση με τη χαμηλή συχνότητα αλωπεκίας βαθμού 3 (9%) που καταγράφηκε από τον Thomas, σχεδόν όλοι οι ασθενείς μας (97%) ανέπτυξαν αλωπεκία. Μια άλλη εκδήλωση τοξικότητας στη μελέτη μας ήταν η περιφερική νευροπάθεια (συνολική συχνότητα 27,6% στην Ομάδα A), που ήταν βαριά σε δυο ασθενείς (2,6%), στους οποίους η Χ/Θ διακόπηκε. Η νευροτοξικότητα στους ασθενείς της Ομάδας Α αντιμετωπίσθηκε με χορήγηση βιταμίνης B6 (250 mg x 3) τις ημέρες 2-14 κάθε κύκλου Χ/Θ μόλις παρουσίαζαν συμπτώματα. Οι ασθενείς της Ομάδας B έπαιρναν βιταμίνη B6 στο ίδιο δοσολογικό σχήμα από τον πρώτο κύκλο της Χ/Θ. Αυτή είναι μια πιθανή εξήγηση για το γεγονός ότι η συχνότητα νευροτοξικότητος στην Ομάδα Β ήταν μόνο 17,1%, παρά το γεγονός ότι αυτοί οι ασθενείς έλαβαν υψηλότερη δόση πακλιταξέλης. Με βάση την εμπειρία αυτή θα μπορούσαμε να συστήσουμε την προληπτική χορήγηση Β6 σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν ταξάνες. Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι 4 ασθενείς της μελέτης που ήδη λάμβαναν βιταμίνη B6 παρουσίασαν έρπητα ζωστήρα με τυπικό δερματικό εξάνθημα, αλλά χωρίς συνοδό νευραλγία.

Ως προς την ανταπόκριση στη θεραπεία, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική ανταπόκριση μεταξύ της Ομάδας Α (66,6%) και της Ομάδας B (68,4%), παρόλο που η Ομάδα Α περιλάμβανε ένα ασυνήθιστα υψηλό ποσοστό ασθενών με εκτεταμένη νόσο (ED) (Πίνακας 4). Τα αποτελέσματα αυτά φαίνονται να είναι κατώτερα από εκείνα των Reck και συν12 σε 89 ασθενείς με ΜΚΠ (32 με ED). Η χρήση τριπλού συνδυασμού Π, Κ και ετοποσίδης έδωσε συνολική ανταπόκριση 82% και διάμεση επιβίωση 585 ημερών, έναντι 270-300 ημερών στη δική μας μελέτη. Η επίπτωση της ουδετεροπενίας ήταν 45% (υπερτριπλάσια από αυτή της δικής μας μελέτης) με το τριπλό σχήμα, αν και δεν δημιούργησε σημαντικά προβλήματα.

Στη μελέτη μας, ασθενείς με ED είχαν συνολική απόκριση 60% στην Ομάδα Α και 58,3% στην Ομάδα B. Τα αντίστοιχα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης ήταν 6% και 8,3%. Τα αποτελέσματα αυτά είναι παρόμοια με εκείνα των Thomas και συν15 και Deppermann και συν.17 (ολική ανταπόκριση 61-67%, πλήρης ανταπόκριση 7-10%). Επίσης, δεν φαίνονται να διαφέρουν από τα αποτελέσματα της μελέτης SWOG 9705 σε 89 ασθενείς με ΜΚΠ και ED που έλαβαν Π σε συνδυασμό με σισπλατίνη και ετοποσίδη18. Η διάμεση επιβίωση στη μελέτη αυτή ήταν 11 μήνες (3 μήνες μεγαλύτερη από εκείνη που παρατηρήσαμε στους δικούς μας ασθενείς), αλλά συνοδεύθηκε από 31% συχνότητα ουδετεροπενίας βαθμού 4 (διπλάσια από τη μελέτη μας). Σε 87 ασθενείς σημειώθηκαν 5 θάνατοι από τοξικότητα (4 ασθενείς πέθαναν από ουδετεροπενική σήψη) παρά την ταυτόχρονη χρήση G-CSF. Από την άλλη μεριά, οι Hainsworth και συν19 χρησιμοποίησαν τον τριπλό συνδυασμό πακλιταξέλης, καρβοπλατίνης και ετοποσίδης σε ασθενείς με ΜΚΠ και ED και κατέγραψαν το ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό ολικής ανταπόκρισης (84%).

Η διάμεση επιβίωση σε ασθενείς με ED στη μελέτη μας ήταν 8 μήνες και για τις δυο Ομάδες θεραπείας. Η τιμή αυτή είναι παρόμοια με εκείνη που καταγράφηκε στη μελέτη CALGB 9430 (7,6 μήνες) στην οποία ο συνδυασμός Π και σισπλατίνης δινόταν κάθε 3 εβδομάδες20.

Τα ποσοστά ολικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με LD στη μελέτη μας ήταν 81,8% στην Ομάδα A και 77,5% στην Ομάδα B (οι τιμές δεν είχαν σημαντική διαφορά). Είναι κατώτερα από τα αποτελέσματα της μελέτης των Hainsworth και συν19, στην οποία η προσθήκη ετοποσί δης στο συνδυασμό Π-Κ αύξησε το ποσοστό ολικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με LD σε 98%. Υπήρχε επίσης σημαντική διαφορά στη διάμεση επιβίωση των ασθενών με LD στις δυο μελέτες (12 μήνες στη δική μας μελέτη έναντι 20 μηνών στη μελέτη του Hainsworth). Τα εντυπωσιακά αποτελέσματα του Hainsworth δεν έχουν επαναληφθεί από καμιά άλλη ερευνητική ομάδα.

Στη μελέτη μας, η χρήση αυξημένης δόσης πακλιταξέλης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη δεν φάνηκε να επηρεάζει σημαντικά την ανταπόκριση ή την επιβίωση των ασθενών με ΜΚΠ. Ο διπλός συνδυασμός καρβοπλατίνης και πακλιταξέλης (ανεξάρτητα από τη δόση) σε ασθενείς με ED έδωσε αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν με παλαιότερα σχήματα όπως CAV (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη), VIP (βινκριστίνη, ιφωσφαμίδη, σισπλατίνη) και PE (ένα ανάλογο πλατίνης με ετοποσίδη)21-27. Υπάρχουν βιβλιογραφικές ενδείξεις ότι η προσθήκη ενός τρίτου φαρμάκου, όπως η ετοποσίδη, στο συνδυασμό πακλιταξέλης/πλατίνης βελτιώνει τόσο τα ποσοστά ανταπόκρισης όσο και την επιβίωση ασθενών με ΜΚΠ, ιδίως εκείνων με LD. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει αντίστοιχη αύξηση της τοξικότητος, η οποία όμως φαίνεται να είναι αντιμετωπίσιμη19,23. Το πεδίο έρευνας των ταξανών σε διάφορους διπλούς ή τριπλούς συνδυασμούς με παλαιά και νεότερα φάρμακα (π.χ. καμπτοθηκίνες ή γεμσιταβίνη) σε περαιτέρω μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ φαίνεται ότι παραμένει ανοικτό.

Είναι αυτονόητο ότι η αντιμετώπιση ασθενών με προχωρημένο ΜΚΠ με χημειο- και ακτινοθεραπεία δεν βρίσκει ίσως σύμφωνους όλους τους ειδικούς. Επιλέξαμε τη τακτική αυτή λαμβάνοντας υπόψη την καλή λειτουργική κατάσταση των περισσοτέρων ασθενών μας. Με βάση την εμπειρία μας, αλλά και αυτή των άλλων ερευνητών, πιστεύουμε ότι, εφόσον δεν υπάρχουν άλλες αντενδείξεις, μόνο του το προχωρημένο στάδιο του ΜΚΠ δεν θα πρέπει να αποτρέπει τους ογκολόγους από τη χορήγηση θεραπείας σε τέτοιους ασθενείς. Το ιδανικό θεραπευτικό σχήμα για την περίπτωση αυτή, με την καλύτερη σχέση αποτελεσματικότητας/τοξικότητας, εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο της παγκόσμιας ερευνητικής προσπάθειας.

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N Engl J Med 1992; 327:1434-1441.

2. Souhami RL, Geddes DM, Spiro SG, et al. Radiotherapy in small cell cancer of the lung treated with combination chemotherapy: a controlled trial. BMJ 1984; 288:1643-1646.

3. Seifer EJ, Ihde DE. Therapy of small cell lung cancer: a perspective of two decades of clinical research. Semin Oncol 1988; 15:278-299.

4. Fukuoka M, Masuda N, Ariyoshi Y. Therapeutic approach to disseminated small cell lung cancer. In: Aisner J, Arriagada R, Green MR, Martini N, Perry MC, eds. Comprehensive Textbook of Thoracic Oncology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996: 496-511.

5. DeVore III RF, Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT. Lung Cancer: Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996: 825-835.

6. Clinical brochure: Taxol (NSC-125973). National Cancer Institute, Bethesda MD, 1983.

7. Liebmann JE, Cook JA, Lipschutz C, et al. Cytotoxic studies of paclitaxel (Taxol) in human tumor cell lines. Br J Cancer 1993; 68:1104-1109.

8. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP, et al. Phase II study of paclitaxel in patients with extensive-disease small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1995; 13:1430-1435.

9. Kirschling RJ, Lung SH, Jett JR. A phase II trial of taxol and GCSF in previously untreated patients with extensive stage small cell lung cancer (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1994; 13:326.

10. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and carboplatin combination in the treatment of advanced non small cell lung cancer: a phase II toxicity, response and survival analysis. J Clin Oncol 1995; 13:1860-1870.

11. Hainsworth JD, Stroup SL, Greco FA. Paclitaxel, carboplatin, and extended schedule etoposide in the treatment of small cell lung carcinoma. Cancer 1996; 77:2458-2463.

12. Vafai D, Israel V, Zaretsky S, Natale RB. Phase I/II trial of combination carboplatin and taxol in non small cell lung cancer (NSCLC) (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:352.

13. van Warmerdam LJ, Huizing MT, Giaccone G, et al. Clinical pharmacology of carboplatin administered in combination with paclitaxel. Semin Oncol 1997; 24(Suppl 2):S2-97-104.

14. Kearns CM, Belani CP, Erkmen K et al. Reduced platelet toxicity with combination carboplatin and paclitaxel: pharmacodynamic modulation of carboplatin associated thrombocytopenia. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:170(abstract 364).

15. Thomas P, Lena H, Robinet G et al, for Group francais de pneumo-cancerologie (GFPC). Preliminary report on paclitaxel/carboplatin phase II multicentric trial in patients with metastatic small cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:519a(abstract 2000).

16. Reck M, Jagos U, Kaukel E et al. Chemotherapy of limited stage small cell lung cancer (SCLC) with carboplatin, paclitaxel and oral etoposide (TEC)-a phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:489a(abstract 1887).

17. Deppermann KM, Serke M, Oehm C et al. Paclitaxel (TAX) and carboplatin (CBDA) in advanced SCLC: a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:482a (abstract 1860).

18. Bunn PA, Kelly K, Crowley J et al. Preliminary toxicity results from Southwest Oncology Group (SWOG) trial 9705: a phase II trial of cisplatin, etoposide and paclitaxel (PET) with G-CSF in untreated patients (PTS) with extensive small cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:468a(abstract 1807).

19. Hainsworth JD, Gray JR, Stroup SL, et al. Paclitaxel, carboplatin, and extended-schedule etoposide in the treatment of small-cell lung cancer: comparison of sequential phase II trials using different dose intensities. J Clin Oncol 1997; 15:3464-3470.

20. Lyss AP, Herndon JE, Lynch TC et al. Paclitaxel (P) + cisplatin ( C) + G-CSF (G) in patients with previously untreated extensive stage small cell lung cancer (E-SCLC): preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9430. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:468a(abstract 1806).

21. Joos G, Pinson P, Van Renterghem D et al. A randomized study comparing vincristine, Adriamycin, cyclophos phamide (VAC) to carboplatin, etoposide (CE) in previously untreated small cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:470a(abstract 1812).

22. Hutchinson K, Edelman MJ, Gandara DR et al. Feasibility study of cisplatin/ etoposide (PE) with concurrent radiotherapy (XRT) followed by paclitaxel/carboplatin (TC) consolidation in limited stage small cell lung cancer (LSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:509a (abstract 1964).

23. Levitan N, Dowlati A, Craffey M et al. A multi-institutional phase I/II trial of paclitaxel, cisplatin, and etoposide with concurrent radiation and Filgrastim support for limited-stage small cell lung carcinoma (LS-SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:469a(abstract 1809).

24. Luikart SD, Goutsou M, Mitchell ED, et al. Phase I/II trial of etoposide and carboplatin in extensive small-cell lung cancer. A report from the Cancer and Leukemia Group B. Am J Clin Oncol 1993; 16:127-131.

25. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G, et al. Cispla­tin/etoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomi­zed phase III study. Semin Oncol 1994; 21(suppl 6):23-30.

26. Johnson DH, Ruckdeschel JC, Keller JH, et al. A randomized trial to compare intravenous and oral etoposide in combination with cisplatin for the treatment of small cell lung cancer. Cancer 1991; 67:245-249.

27. Einhorn LH, Loehrer PJ. Hoosier Oncology Group stu­dies in extensive and recurrent small cell lung cancer. Semin Oncol 1995; 22(suppl 2):28-31.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE