Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Η πνευμονική τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων
Χ.Δ. Μαρκέτος
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Η πνευμονική τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων είναι αρκετά συχνή, κυρίως λόγω της ευρείας χρήσης τους στην αντιμετώπιση νεοπλασματικών, αλλά και μη, κακοήθων νόσων. Υπολογίζεται ότι ποσοστό 10% περίπου των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με κυτταροτοξικά φάρμακα παρουσιάζει πνευμονική τοξικότητα, η συχνότητα και η βαρύτητα της οποίας αυξάνεται από την επίδραση μιας σειράς άλλων παραγόντων. Η συχνότερη μορφή εμφάνισης είναι αυτή της διάμεσης πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης. Η διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει το ιστορικό και τη κλινική εξέταση, την ακτινογραφία θώρακα, την υψηλής διαγνωστικής ευκρίνειας αξονική τομογραφία, το λειτουργικό έλεγχο του αναπνευστικού συστήματος, τη βρογχοσκόπηση με λήψη βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος και διαβρογχικής βιοψίας και τέλος την ανοιχτή βιοψία πνεύμονα. Σημαντική είναι η διαφορική διάγνωση από άλλες παθήσεις επίσης συχνές στους ασθενείς αυτούς, όπως είναι η επέκταση της βασικής νόσου, οι λοιμώξεις του αναπνευστικού και οι μετακτινικές βλάβες του πνεύμονα. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της πνευμονικής τοξικότητας από αντινεοπλασματικά φάρμακα στηρίζεται στην έγκαιρη αναγνώριση της τοξικότητας, τη διακοπή του ενοχοποιούμενου φαρμάκου και τη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Η θνητότητα ποικίλλει ανάμεσα στα διάφορα φάρμακα και παρά την έγκαιρη αντιμετώπιση, μπορεί να παραμείνουν υπολλειμματικές πνευμονικές βλάβες. Πνεύμων 2004, 17(2):120-137.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η πνευμονική τοξικότητα από αντινεοπλασματικά φάρμακα είναι ολοένα συχνότερη, καθώς ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμός κυτταροτοξικών και άλλων παραγόντων χρησιμοποιείται στη θεραπεία των νεοπλασματικών νόσων. Πέραν τούτου, αρκετά από τα φάρμακα αυτά έχουν ευρεία εφαρμογή και στη θεραπεία μη κακοήθων παθήσεων.

Υπολογίζεται ότι ποσοστό 10% περίπου των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντινεοπλασματικά φάρμακα παρουσιάζει πνευμονική τοξικότητα, είτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είτε μήνες ή ακόμη και χρόνια αργότερα. Τα συχνότερα ενοχοποιούμενα για πρόκληση πνευμονικής βλάβης κυτταροτοξικά φάρμακα αναφέρονται συνοπτικά στο παρακάτω πίνακα (Πίνακας 1)1-3.

Έχει επιπλέον αναγνωρισθεί μια σειρά παραγόντων, η παρουσία των οποίων αυξάνει τη συχνότητα και τη βαρύτητα της τοξικότητας των αντινεοπλασματικών φαρμάκων (Πίνακας 2)1-5.

Οι συνηθέστερες μορφές με τις οποίες εκδηλώνεται η πνευμονική τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων είναι η διάμεση πνευμονίτιδα και η πνευμονική ίνωση, ενώ λιγότερο συχνή είναι η εμφάνιση άλλων πνευμονικών βλαβών (Πίνακας 3).

Σπανιότερα τέλος, η πνευμονική τοξικότητα μπορεί να εμφανισθεί με τη μορφή της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με οργανούμενη πνευμονία (BOOP), ηωσινοφιλικής πνευμονίτιδας, διόγκωσης πυλαίων και μεσοθωρακικών λεμφαδένων και πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου1-8.

Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της πνευμονικής τοξικότητας των αντινεοπλασματικών φαρμάκων δεν έχουν πλήρως αποσαφηνισθεί.

 

Πίνακας 1. Οι συχνότερα ενοχοποιούμενοι για πρόκληση πνευμονικής τοξικότητας αντινεοπλασματικοί παράγοντες.

-  Αντιβιοτικά: Μπλεομυκίνη, Μιτομυκίνη

-  Αντιμεταβολίτες: Μεθοτρεξάτη, Γεμσιταβίνη, Κυταραβίνη, Φλουδαραβίνη

-  Αλκυλιωτικοί παράγοντες: Κυκλοφωσφαμίδη, Βουσουλφάνη

-  Νιτροζουρίες: Καρμουστίνη, Λομουστίνη

-  Αλκαλοειδή της VINCA: Βινδεσίνη, Βινβλαστίνη, Βινορελβίνη

-  Ταξάνες: Πακλιταξέλη, Δοσιταξέρη

-  Διάφορα: Προκαρβαζίνη, Δοξορουβικίνη, Αναστολείς EGFR, Ρετινοϊκό οξύ

-  Βιολογικοί τροποποιητές: Ιντερλευκίνη, Ιντερφερόνη, G-CSF

 

Πίνακας 2. Παράγοντες που αυξάνουν τη πνευμονική τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων.

-  Μεγάλη ηλικία

-  Συνολική δόση του φαρμάκου

-  Συνδυασμός κυτταροτοξικών φαρμάκων

-  Ακτινοθεραπεία θώρακα

-  Προϋπάρχουσα πνευμονική νόσος

-  Οξυγονοθεραπεία με υψηλά μίγματα εισπνεόμενου οξυγόνου

-  Συγχορήγηση αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων ή κυτταροκινών

Τα περισσότερα κυτταροτοξικά φάρμακα έχουν άμεση τοξική δράση στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα και στο πνευμονικό ενδοθήλιο, μέσω οξειδωτικού κυρίως τύπου βλαβών. Οι βλάβες αυτές είναι αποτέλεσμα αυξημένης παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου ή και διαταραχών των αντιοξειδωτικών μηχανισμών, που σχετίζονται κυρίως με τη δραστηριότητα ενζύμων με αντιοξειδωτική δράση, όπως η γλουταθειόνη και η δισμουτάση.

Επιπλέον, η απενεργοποίηση του συστήματος των αντιπρωτεασών, που προκαλείται από διάφορα κυτταροτοξικά φάρμακα, όπως η μπλεομυκίνη και η κυκλοφωσφαμίδη, έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη τοξική δράση των πρωτεολυτικών ενζύμων στο πνευμονικό παρέγχυμα1,3,5,7-9.

Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός δράσης συνδέεται με την υπερέκφραση των μορίων προσκόλλησης και την αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων, όπως ο TGF- β (Transforming growth factor), ο TNF- α (Tumor necrosis factor), η παραγόμενη από τα κυψελιδικά μακροφάγα ιντερφερόνη κ.λπ., που μέσω αλληλεπιδράσεων με τα λεμφοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα, τα οποία όπως είναι γνωστό κατέχουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της ίνωσης, οδηγούν τελικά στη διέγερση και τον αυξημένο πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, με επακόλουθη υπερβολική εναπόθεση κολλαγόνου και ανάπτυξη μη αναστρέψιμης πνευμονικής ίνωσης1,5,7-9.

Πιθανή επίσης είναι και η συμμετοχή ανοσολογικών παραγόντων, λόγω της ανοσοδιεγερτικής δράσης ορισμένων φαρμάκων, με αποτέλεσμα διαταραχές των CD4 και CD8 λεμφοκυττάρων.

Τέλος, δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινισθεί ο ρόλος γονιδιακών διαταραχών, που σχετίζονται κυρίως με την έκφραση και λειτουργία των πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα ή και τη μεταβολική δράση ορισμένων ενζύμων και οι οποίες φαίνεται ότι προδιαθέτουν στην εμφάνιση της πνευμονικής τοξικότητας7,9.

 

 

Πίνακας 3. Κυριότερες μορφές εμφάνισης της πνευμονικής τοξικότητας των αντινεοπλασματικών φαρμάκων.

-  Διάμεση πνευμονίτιδα – ίνωση

-  Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας

-  Μη-καρδιογενές πνευμονικό οίδημα

-  Διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία

-  Πλευριτική συλλογή

 

Διαγνωστική προσπέλαση

Η διαγνωστική προσπέλαση των ασθενών με υποψία πνευμονικής τοξικότητας από αντινεοπλασματικούς παράγοντες περιλαμβάνει:

1. Ιστορικό: Το λεπτομερές ιστορικό με ιδιαίτερη αναφορά στη θεραπεία με τέτοια φάρμακα, όπως και η αναγνώριση της παρουσίας επιβαρυντικών παραγόντων είναι βασικής σημασίας. Να σημειωθεί ακόμη το γεγονός ότι η πνευμονική βλάβη μπορεί να εμφανισθεί από μήνες μέχρι και χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας1-3.

2. Κλινική εικόνα: Τα συνηθέστερα συμπτώματα της πνευμονικής τοξικότητας των αντινεοπλασματικών φαρμάκων είναι ο, συνήθως μη παραγωγικός, βήχας και η δύσπνοια. Λιγότερο συχνά αναφέρονται θωρακικό άλγος και γενικά συμπτώματα όπως πυρετός, καταβολή δυνάμεων και απώλεια βάρους. Η εγκατάσταση της συμπτωματολογίας μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια4-6.

Η οξεία μορφή εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με μεγάλες δόσεις ή συνδυασμούς κυτταροτοξικών φαρμάκων, όπως σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Η πνευμονική βλάβη εκδηλώνεται μέσα σε μέρες μέχρι δύο-τρείς μήνες από την έναρξη της θεραπείας και στη τελευταία αυτή περίπτωση, παρατηρείται προοδευτική εγκατάσταση της δύσπνοιας σε διάστημα αρκετών ημερών. Είναι σημαντικό το γεγονός ότι στους ασθενείς αυτούς η συστηματική χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών είναι συνήθως αποτελεσματική και μέσα σε μερικές ημέρες παρατηρείται βελτίωση των συμπτωμάτων.

Η χρόνια μορφή εμφανίζεται μήνες ή ακόμη και χρόνια μετά τη θεραπεία, με προοδευτική εγκατάσταση της συμπτωματολογίας. Στις περιπτώσεις αυτές είναι εμφανής η ανάπτυξη πνευμονικής ίνωσης, η οποία μπορεί να εξελίσσεται παρά τη διακοπή του φαρμάκου, ενώ η ανταπόκριση στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή είναι μικρή. Στην κλινική εξέταση, το συχνότερο εύρημα είναι η παρουσία τελοεισπνευστικών, λεπτών μη μουσικών ρόγχων, ιδιαίτερα στα κατώτερα πνευμονικά πεδία. Στις περιπτώσεις κυψελιδικής πλήρωσης επικρατούν κυρίως ολοεισπνευστικοί υγροί ρόγχοι. Με την εξέλιξη της νόσου τα ακροαστικά ευρήματα γίνονται περισσότερο έντονα και επεκτείνονται σε όλη την έκταση των πνευμόνων4-7.

3. Απεικονιστικός έλεγχος:

Η ακτινογραφία θώρακα αναδεικνύει κυρίως διάχυτες διάμεσες διηθήσεις, αλλά και κυψελιδικού τύπου σκιάσεις. Συνήθης είναι η παρουσία δικτυωτών -δικτυοοζωδών σκιάσεων με εικόνα διάχυτης θολερότητας (εικόνα θολής υάλου - ground glass). Με την εξέλιξη της νόσου παρατηρoύνται παχυτοιχωματικές κυστικές αλλοιώσεις (εικόνα μελικηρήθρας) και μείωση του όγκου των πνευμόνων. Λιγότερο συχνά ευρήματα είναι η παρουσία πνευμονικής πύκνωσης, πλευριτικής συλλογής, διόγκωσης πυλαίων και μεσοθωρακικών λεμφαδένων, οζωδών σκιάσεων, πνευμοθώρακα κ.λπ.3,4,6,7,10

Η αξονική τομογραφία θώρακα είναι περισσότερο ευαίσθητη μέθοδος στην πρώιμη ανάδειξη των πνευμονικών βλαβών, ιδιαίτερα με την τεχνική της υψηλής διακριτικής ικανότητας. Επί αρνητικής ακτινογραφίας θώρακα, η αξονική τομογραφία μπορεί να αποκαλύψει πρώιμες βλάβες στο 40% των ασυμπτωματικών ασθενών3,4,10. Τα συνηθέστερα ευρήματα είναι η παρουσία διάχυτης θολερότητας τύπου "εικόνας θολής υάλου" (ground glass), με πάχυνση των μεσολοβιδίων διαφραγμάτων και του ενδολοβιδιακού διάμεσου ιστού. Σε πλέον προχωρημένα στάδια μπορεί να παρατηρηθούν σημαντικές διαταραχές της αρχιτεκτονικής του πνευμονικού παρεγχύματος με παρουσία βρογχεκτασιών εξ έλξεως και κυστικών σχηματισμών διαμέτρου 5-10 mm με αλλοιώσεις "τύπου μελικηρήθρας" (honeycomb pattern), που παριστούν τελικά στάδια της πνευμονικής ίνωσης. Λιγότερο συχνή είναι η παρουσία "εικόνας πλακόστρωτου" (crazy paving) με την απεικόνιση πεπαχυσμένων μεσολοβιδίων διαφραγμάτων μέσα σε περιοχές αλλοιώσεων τύπου "θολής υάλου", όπως στις περιπτώσεις διάχυτης κυψελιδικής βλάβης ή κυψελιδικής αιμορραγίας10-13.

Το σπινθηρογράφημα με γάλλιο είναι ευαίσθητη αλλά μη ειδική μέθοδος στην ανάδειξη των πνευμονικών διαταραχών, ακόμη και επί απουσίας ακτινολογικών ευρημάτων. Πράγματι, η μέθοδος, παρά την υψηλή ευαισθησία της, δεν παρέχει τη δυνατότητα διάκρισης από άλλες παθήσεις, όπως είναι οι λοιμώξεις (pneumocystis carinii, κυτταρομεγαλοϊός), η πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, η λεμφαγγειακή καρκινωμάτωση κ.ά.2,3,6,11.

4. Λειτουργικός έλεγχος: Ο λειτουργικός έλεγχος του αναπνευστικού αναδεικνύει περιοριστικού τύπου διαταραχές με μείωση των πνευμονικών όγκων, μείωση της διαχυτικής ικανότητας (DLCO) και υποξυγοναιμία, ιδιαίτερα κατά την άσκηση. Τα ευρήματα αυτά όμως δεν είναι σταθερά ούτε ειδικά της υποκείμενης νόσου3,6,9.

5. Επεμβατικές μέθοδοι: Η βρογχοσκόπηση, με λήψη βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (ΒΑL), μπορεί να συμβάλλει στη διάγνωση. Ως χαρακτηριστικά ευρήματα του BAL αναφέρονται η αύξηση των λεμφοκυττάρων και σε μικρότερο βαθμό των ουδετεροφίλων, των ηωσινοφίλων και των μαστοκυττάρων, όπως επίσης και ο συνήθως χαμηλός λόγος CD4/CD8, ιδιαίτερα μικρότερος του 16,9,14-16. Υπό αξιολόγηση ακόμη, ως δεικτών οξείας διάμεσης πνευμονίτιδας αλλά και παρακολούθησης της νόσου, είναι οι πρωτείνες του επιφανειοδραστικού παράγοντα και η KL-6, μια MUC 1 βλεννίνη, στο BAL και στον ορό των ασθενών9,17,18. Η διαβρογχική βιοψία, όπως και η περισσότερο επεμβατική θωρακοσκοπική ή ανοικτή βιοψία πνεύμονα, επί αποτυχίας των άλλων μεθόδων, έχουν κυρίως θέση στη στήριξη της διάγνωσης και τον αποκλεισμό άλλων παθήσεων και όχι τόσο στην επιβεβαίωση ειδικής διάγνωσης, καθώς τα ιστοπαθολογικά ευρήματα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν είναι παθογνωμονικά6,19-24.

6. Διαφορική Διάγνωση: Ο αποκλεισμός άλλων παθήσεων, είναι ένα ιδιαίτερα σημαντικό βήμα στη διαγνωστική διερεύνηση των ασθενών αυτών και πρέπει κυρίως να περιλαμβάνει:

- την επέκταση της βασικής νόσου, ιδιαίτερα τη λεμφαγγειακή διασπορά,

- τις λοιμώξεις του αναπνευστικού, που είναι συχνές στους ασθενείς αυτούς λόγω της ανοσοκαταστολής και της συνήθους παρουσίας προδιαθεσικών παραγόντων,

- τις μετακτινικές βλάβες του πνεύμονα και τέλος,

- αιματολογικές διαταραχές, με αποτέλεσμα τη πνευμονική θρομβοεμβολή ή την αιμορραγική διάθεση1-3,5,11.

Συμπερασματικά, επισημαίνεται ότι η διάγνωση σε αυτές τις περιπτώσεις είναι συνήθως διάγνωση "εξ αποκλεισμού", καθώς τόσο η κλινική εικόνα, όσο και τα ακτινολογικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα, με ελάχιστες εξαιρέσεις, δεν είναι ειδικά.

Στη διαγνωστική προσέγγιση λοιπόν των ασθενών αυτών προτείνονται ορισμένα διαγνωστικά κριτήρια που περιλαμβάνουν:

- ιστορικό θεραπείας με το πιθανά ενοχοποιούμενο φάρμακο,

- απεικονιστικά ευρήματα που δεν υπήρχαν σε προγενέστερο έλεγχο και που είναι συμβατά με τη πιθανολογούμενη νόσο,

- ευρήματα στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ή/και την ιστοπαθολογική εξέταση, ενδεικτικά της πιθανολογούμενης νόσου,

- αποκλεισμός οποιασδήποτε πνευμονικής νόσου, η οποία εμφανίζεται με ανάλογη κλινικο-ακτινολογική εικόνα9,11,24.

Πρέπει τέλος να αναφέρουμε ότι τα κυριότερα αντινεοπλασματικά φάρμακα ή ακόμη και έκδοχά τους, που ενοχοποιούνται για πρόκληση πνευμονικής τοξικότητας, ευθύνονται και για εμφανώς αλλεργικού τύπου αντιδράσεις που εκδηλώνονται κυρίως με βήχα, βρογχόσπασμο και οξεία δύσπνοια και μπορεί να συνοδεύονται από γενικευμένο ερύθημα, υπόταση κ.ά. Οι περιπτώσεις αυτές κατά κανόνα ανταποκρίνονται στη χορήγηση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών, κορτικοειδών, αντιϊσταμινικών κ.λπ. και είναι πλήρως αναστρέψιμες1,2,5.

 

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

Μπλεομυκίνη

Η μπλεομυκίνη ανήκει στην κατηγορία των αντιβιοτικών πεπτιδίων που έχουν αντινεοπλασματική δράση και χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου του όρχεος, λεμφωμάτων και καρκινωμάτων από πλακώδη κύτταρα5,7,25-27.

Αν και περιπτώσεις πνευμονικής τοξικότητας του φαρμάκου έχουν περιγραφεί σε χαμηλές δόσεις, της τάξης των 60 mg, η πνευμονική βλάβη είναι συχνότερη σε συνολικές δόσεις μεγαλύτερες των 450 mg, με τη μορφή κυρίως της διάμεσης πνευμονίτιδας και ίνωσης και λιγότερο συχνά πνευμονίτιδας εξ υπερευαισθησίας, μη-καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος, αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με οργανούμενη πνευμονία (BOOP) και πλευριτικής συλλογής3,5,7,26-28.

Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της πνευμονικής βλάβης περιλαμβάνουν την άμεση κυτταροτοξική δράση στο ενδοθήλιο των πνευμονικών τριχοειδών και στα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι, με πρόκληση οξειδωτικών κυρίως βλαβών, τη συσσώρευση λευκοκυττάρων με επακόλουθη απελευθέρωση πρωτεασών (ελαστάσης, κολλαγενάσης κ.α.) και τέλος τη διέγερση ινοβλαστών με αυξημένη σύνθεση κολλαγόνου και ανάπτυξη πνευμονικής ίνωσης. Επιπλέον, είναι πιθανόν η μπλεομυκίνη να αναστέλλει την ενεργοποίηση του συστήματος των αντιπρωτεασών αυξάνοντας έτσι τη δράση των πρωτεολυτικών ενζύμων5,9,26,27.

Στην όλη διαδικασία της τοξικής βλάβης φαίνεται ότι είναι σημαντικός ο ρόλος διάφορων παραγόντων, όπως είναι ο TGF-β, ο ΤΝF, η ιντερφερόνη-α κ.ά., που συμμετέχουν στη διαδικασία της ίνωσης. Πιθανή ακόμη είναι η συμμετοχή γονιδιακών διαταραχών, όπως αυτές που αφορούν στη λειτουργία της p53 σε επίπεδο κυψελιδικού επιθηλίου και σχετίζονται κυρίως με την έκφραση των πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα, καθώς και η έλλειψη ή η μειωμένη δραστηριότητα της υδρολάσης της μπλεομυκίνης, μιας πεπτιδάσης που απενεργοποιεί το φάρμακο. Υψηλές συγκεντρώσεις του ενζύμου βρίσκονται στο ήπαρ, το σπλήνα, το μυελό των οστών και το έντερο. Αντίθετα, τα επίπεδα του ενζύμου είναι χαμηλά στους πνεύμονες και το δέρμα, γεγονός που ενδεχομένως αντικατοπτρίζει την αυξημένη ευαισθησία αυτών των οργάνων στην τοξική δράση της μπλεομυκίνης9,26,27,29-33.

Τα παθολογοανατομικά ευρήματα συνίστανται κυρίως σε διάμεσο οίδημα με παράλληλη παρουσία κυψελιδικού εξιδρώματος, καταστροφή των τύπου Ι πνευμονοκυττάρων, μεταπλασία των πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ, φλεγμονώδη πολυμορφοπυρηνική διήθηση, παραγωγή ινοβλαστών - κολλαγόνου και διάμεση ίνωση. Πρέπει ακόμη να αναφερθεί ότι, σε μερικές περιπτώσεις, η μπλεομυκίνη προκαλεί μια πιθανότερα αλλεργικού τύπου αντίδραση με ηωσινοφιλική διήθηση των κυψελιδικών τοιχωμάτων, ηωσινοφιλία και πυρετό3,5,7,26,27.

Η πνευμονική τοξικότητα της μπλεομυκίνης αυξάνει σημαντικά από την επίδραση μιας σειράς παραγόντων, που αναφέρονται στο παρακάτω πίνακα (Πίνακας 4)3,5,7,25-27,34-38.

Σε ότι αφορά στην οξυγονοθεραπεία, η ουδός συγκέντρωσης του εισπνεόμενου οξυγόνου, η διάρκεια θεραπείας, καθώς και το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη θεραπεία με μπλεομυκίνη, προκειμένου να εξαλειφθεί ο κίνδυνος εμφάνισης οξείας πνευμονικής βλάβης από τη χορήγηση οξυγόνου σε μεγάλες συγκεντρώσεις, δεν είναι γνωστά. Συνιστάται πάντως, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με μπλεομυκίνη, να διατηρείται η παροχή οξυγόνου σε χαμηλά επίπεδα, καθώς και η στενή παρακολούθηση των ασθενών για την ανίχνευση πρώιμων σημείων ARDS24,34,35.

Η συγχορήγηση της μπλεομυκίνης με αυξητικούς παράγοντες των ουδετεροφίλων θεωρείται ότι αυξάνει τον κίνδυνο πνευμονικής τοξικότητας, αν και νεότερες έρευνες αμφισβητούν τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών39,40.

 

 

Πίνακας 4. Παράγοντες που αυξάνουν την πνευμονική τοξικότητα της μπλεομυκίνης.

-  Μεγάλη ηλικία (άνω των 70 ετών)

-  Συνολική δόση του φαρμάκου (άνω των 450 mg)

-  Συνδυασμός με άλλα κυτταροτοξικά

-  Ακτινοθεραπεία θώρακα

-  Προϋπάρχουσα πνευμονοπάθεια (χρόνια βρογχίτιδα, πνευμονικό εμφύσημα)

-  Οξυγονοθεραπεία με υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου

-  Συγχορήγηση με αυξητικούς παράγοντες ή κυτταροκίνες

-  Καπνιστική συνήθεια

 

Ο ρόλος της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας είναι προφανής, καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό, περίπου 80%, του φαρμάκου αποβάλλεται δια της νεφρικής οδού34,37,38.

Η συχνότητα εμφάνισης της τοξικής βλάβης για δόσεις μεγαλύτερες των 450mg κυμαίνεται περί το 10%, ενώ για μικρότερες δόσεις στο 3-5%. Όμως συνδυασμοί φαρμάκων που περιέχουν μπλεομυκίνη, όπως αυτοί που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των λεμφωμάτων, μπορεί να προκαλέσουν πνευμονική τοξικότητα σε ποσοστά που φθάνουν και το 30%3,5,7,26,27,34.

Η συμπτωματολογία εμφανίζεται συνήθως 1 έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία και περιλαμβάνει βήχα μη παραγωγικό, δύσπνοια και, σε ορισμένους ασθενείς, θωρακικό άλγος και πυρετό. Στην κλινική εξέταση είναι δυνατόν να ανευρεθούν υγροί ρόγχοι κυρίως στις βάσεις των πνευμόνων, όπως επίσης υπέρχρωση του δέρματος και οίδημα άκρων χειρών και ποδών, λόγω της αυξημένης τάσης του φαρμάκου να εναποτίθεται στο δέρμα7,9,25-27.

Ακτινολογικά αναδεικνύονται διάχυτες δικτυωτές ή δικτυοοζώδεις σκιάσεις, που μπορεί να εμφανίζουν γρήγορη επιδείνωση με εικόνα μαζικής κυψελιδικής πύκνωσης. Λιγότερο συχνά παρατηρούνται πλευριτική και περικαρδιακή συλλογή, καθώς και οζώδεις αμφοτερόπλευρες σκιάσεις ποικίλλης διαμέτρου μέχρι 3 cm, με ασαφή συνήθως όρια, οι οποίες εντοπίζονται κυρίως περιφερικά υποϋπεζωκοτικά και μπορεί να μοιάζουν με πνευμονικές μεταστάσεις4,11,12,26,27.

Ο λειτουργικός έλεγχος αναδεικνύει περιοριστικού τύπου διαταραχές, μείωση της διαχυτικής ικανότητας, η οποία μάλιστα επιδεινώνεται αυξανομένης της συνολικής δόσης του φαρμάκου και υποξυγοναιμία, ιδιαίτερα κατά την άσκηση.

Η μείωση της DLCO, ιδιαίτερα της συνιστώσας του όγκου του πνευμονικού τριχοειδικού αίματος (Vc), θεωρείται σημαντικός δείκτης της πνευμονικής βλάβης, ακόμη και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. ΄Αν και η μείωση της DLCO δεν αποτελεί αξιόπιστο προγνωστικό δείκτη ανάπτυξης κλινικά εμφανούς πνευμονικής τοξικότητας, συνιστάται η παρακολούθησή της στους ασθενείς στους οποίους έχουν χορηγηθεί δόσεις μεγαλύτερες των 200 mg και η διακοπή του φαρμάκου για τιμές της DLCO μικρότερες του 60% των αρχικών τιμών3,9,26,27,41,42.

Η σημασία της αύξησης του προκολλαγόνου τύπου ΙΙΙ (sP-III-P), δείκτη αυξημένου μεταβολισμού του τύπου ΙΙΙ κολλαγόνου από τη δράση των διεγερμένων από τη μπλεομυκίνη ινοβλαστών, βρίσκεται υπό αξιολόγηση. Η παρακολούθηση τέλος των επιπέδων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (S-ACE) φαίνεται οτι δεν είναι αξιόπιστη26,41.

Η θεραπεία περιλαμβάνει τη διακοπή του φαρμάκου και τη χορήγηση κορτικοειδών. Συνήθως χορηγείται πρεδνιζόνη 60-100 mg την ημέρα, με προοδευτική μείωση της δόσης επί διάστημα τουλάχιστον 3-6 μηνών. Η δράση των κορτικοειδών είναι περισσότερον εμφανής στις περιπτώσεις αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Η πρόωρη διακοπή της θεραπείας ή η γρήγορη μείωση της δοσολογίας μπορεί να προκαλέσει αναζωπύρωση της πνευμονικής βλάβης6,26,43,44. Παλαιότερες πειραματικές μελέτες υποστήριξαν τη χρησιμότητα διατροφής πλούσιας σε ταυρίνη και νιασίνη, τόσο στην πρόληψη όσο και στη βελτίωση της ίνωσης, χωρίς ωστόσο να αναφερθούν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στον άνθρωπο3,45.

Η πλήρης ακτινολογική αποκατάσταση απαιτεί συχνά διάστημα μερικών μηνών (3-9 μήνες). Η έκβαση εξαρτάται από την έκταση της νόσου κατά τη διάγνωση και η θνητότητα κυμαίνεται από το 1-2% έως και 50-60% στις βαριές περιπτώσεις9,26,44.

Μιτομυκίνη

Η μιτομυκίνη, η οποία υπάγεται στην κατηγορία των αλκυλιούντων αντιβιοτικών, χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων του γαστρεντερικού και του μαστού. Ενοχοποιείται για την πρόκληση διάμεσης πνευμονίτιδας και πνευμονικής ίνωσης και σπανιότερα υπεζωκοτικής συλλογής και μη-καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος1,3,5,7,46,47. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός. Πιθανολογείται άμεση τοξικότητα μέσω οξειδωτικής βλάβης, παρόμοια με αυτή της μπλεομυκίνης, όπως επίσης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας3,5,25. Τα παθολογοανατομικά ευρήματα περιλαμβάνουν διάχυτη κυψελιδικού τύπου βλάβη, διάμεσο οίδημα και ίνωση3,5,7,25. Η συχνότητα εμφάνισης κυμαίνεται περί το 3-5% και σημαντικός επιβαρυντικός παράγοντας είναι η συγχορήγηση με αλκαλοειδή της Vinca και σισπλατίνη46-48.

Η συμπτωματολογία εμφανίζεται συνήθως μετά 6 έως 12 μήνες θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανισθεί αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της και τις περισσότερες φορές είναι βραδέως εξελισσόμενη με βήχα μη πα ραγωγικό και δύσπνοια3,5,7,25.

Τα ακτινολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν κυρίως εικόνα αδρής δικτυώσεως και θολερότητας, στα κατώτερα ιδίως πνευμονικά πεδία, ενώ λιγότερο συχνή είναι η παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής4,28,46.

Μείωση της DLCO μεγαλύτερη του 20% παρατηρείται στο ένα τέταρτο περίπου των ασθενών μετά από τρείς κύκλους θεραπείας με μιτομυκίνη, χωρίς όμως το γεγονός αυτό να αποτελεί προγνωστικό δείκτη εμφάνισης πνευμονικής τοξικότητας49.

Η διακοπή του φαρμάκου και η χορήγηση κορτικοστεροειδών, συνήθως πρεδνιζόνης σε ημερήσια δόση 1mg/Kg, μπορεί να έχουν καλά αποτελέσματα, όμως μεγάλο ποσοστό ασθενών, που φθάνει μέχρι και ποσοστού 60%, παρά την αρχική βελτίωση, παρουσιάζει προοδευτική έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας3,5,44,46.

Επιπλέον, ένας μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να εμφανίσει αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο και ARDS. Ο κίνδυνος εμφάνισης του συνδρόμου συνδέεται με τη συνολική δόση του φαρμάκου, ιδιαίτερα εάν αυτή είναι μεγαλύτερη των 40 mg/m2 και την προηγηθείσα χορήγηση 5-φθοριοουρακίλης ή μεταγγίσεων αίματος. Πιθανότατα οφείλεται σε διάχυτη ενδοθηλιακή βλάβη, λόγω απελευθέρωσης κυτταρικών τοξικών προϊόντων από τη δράση της μιτομυκίνης, με παρουσία ενδαγγειακών θρόμβων. Συνήθως εμφανίζεται κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας και χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, νεφρική ανεπάρκεια και, στο 50% των περιπτώσεων, ARDS5,24,25,50,51.

H θεραπεία με κορτικοειδή, αιμοδιάλυση ή και πλασμαφαίρεση έχει πτωχά αποτελέσματα και η θνητότητα του συνδρόμου είναι μεγάλη, ιδιαίτερα στους ασθενείς που εμφανίζουν ARDS και στους οποίους φθάνει το 95%, έναντι 50% σε αυτούς που δεν παρουσιάζουν μη-καρδιογενές πνευμονικό οίδημα24,50,51.

ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Βουσουλφάνη

Η βουσουλφάνη, η οποία ανήκει στην κατηγορία των αλκυλιωτικών παραγόντων, χρησιμοποιείται στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και στη προετοιμασία για μεταμόσχευση μυελού των οστών5,52,53.

Ενοχοποιείται κυρίως για πρόκληση διάμεσης πνεμονίτιδας και ίνωσης και σπάνια πλευριτικής συλλογής. Επιβαρυντικοί παράγοντες είναι η ακτινοθεραπεία και ο συνδυασμός με άλλα κυτταροτοξικά. Η πνευμονική τοξικότητα αποδίδεται σε άμεση κυτταροτοξική δράση στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα και η συχνότητά της αυξάνει για συνολικές δόσεις μεγαλύτερες των 500 mg3,5,7,25,52,53.

Τα ιστολογικά ευρήματα είναι η δυσπλασία των πνευμονοκυττάρων, η κυτταρική διήθηση από μονοπύρηνα και η διάμεση ίνωση. Χαρακτηριστική είναι η παρουσία μεγάλων ατύπων μονοπυρήνων, που αποτελούν αλλοιωμένα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ, τα οποία ανευρίσκονται επίσης στα πτύελα και στο BAL των ασθενών5,7,25. Η συχνότητα εμφάνισης της πνευμονικής βλάβης κυμαίνεται περί το 5%. Οι κλινικές εκδηλώσεις εμφανίζονται συνήθως μετά μακρό διάστημα από τη θεραπεία (από 8 μήνες έως και περισσότερο από 10 χρόνια στις αναφερθείσες περιπτώσεις) και περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια και γενικά συμπτώματα, όπως καταβολή δυνάμεων, απώλεια βάρους και πυρετό3,5,25,52,53.

Η πρόγνωση της νόσου και μετά τη διακοπή του φαρμάκου και τη χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι πτωχή. Η διάμεση επιβίωση μετά τη διάγνωση κυμαίνεται περί τους 5 μήνες3,5,52.

Κυκλοφωσφαμίδη

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι αλκυλιωτικό κυτταροστατικό που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και άλλων συμπαγών όγκων, καθώς επίσης στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως η κοκκιωμάτωση Wegener, η συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα κ.ά.5,7,9,25.

Πιθανολογείται ότι η πνευμονική βλάβη είναι το αποτέλεσμα της δράσης οξειδωτικών μεταβολιτών. Σημαντικός επιβαρυντικός παράγοντας είναι η χορήγηση οξυγόνου σε ψηλές συγκεντρώσεις και η συγχορήγηση ακτινοθεραπείας και άλλων κυτταροτοξικών φαρμάκων3,5,7,52.

Τα παθολογοανατομικά ευρήματα περιλαμβάνουν οίδημα του ενδοθηλίου, παρουσία ενδοκυψελιδικού εξιδρώματος, ατύπων μορφών κυψελιδικών κυττάρων και τέλος, λεμφοκυτταρική διήθηση και ίνωση5,7,25.

Η συχνότητα εμφάνισης είναι μικρή και κυμαίνεται περί το 1%. Φαίνεται πάντως ότι δεν είναι δοσοεξαρτώμενη, καθώς η χορήγηση μικρών δόσεων, έστω και σπανιότερα, μπορεί να προκαλέσει πνευμονική ίνωση, αν και στις υψηλές δόσεις της μεγαθεραπείας, η πνευμονική τοξικότητα είναι συχνότερη3,5,52.

Η συμπτωματολογία εμφανίζεται συνήθως από ένα μήνα έως και αρκετά χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας. Διακρίνεται μία πρώιμη βλάβη, η οποία παρουσιάζεται 1 έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία και μία όψιμη, που εμφανίζεται μετά τους 6 μήνες έως και χρόνια αργότερα και συνήθως συνδέεται με χαμηλών δόσεων μακράς διάρκειας θεραπεία. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κυρίως βήχα, συνήθως μη παραγωγικό, δύσπνοια και σε ορισμένους ασθενείς πυρετό5,7,9,54.

H ακτινολογική εικόνα αναδεικνύει αμφοτερόπλευρες δικτυωτές-δικτυοοζώδεις σκιάσεις και σπανιότερα πλευριτική συλλογή ή και αμφοτερόπλευρη πάχυνση του υπεζωκότα4,9,28,55.

Η μείωση της διαχυτικής ικανότητας θεωρείται πρώιμος δείκτης εμφάνισης της πνευμονικής τοξικότητας, δεν σχετίζεται όμως με τη βαρύτητα της νόσου. Αντίθετα, η οξυμετρία κόπωσης φαίνεται να σχετίζεται σε σημαντικό βαθμό με τη βαρύτητα της πνευμονικής βλάβης9.

Η διακοπή του φαρμάκου και η χορήγηση κορτικοειδών βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία στους περισσότερους ασθενείς, συνήθως σε διάστημα δύο εβδομάδων μέχρι δύο μηνών. Όμως, μετά την εγκατάσταση της ίνωσης η πρόγνωση είναι δυσμενής και η θνητότητα ανέρχεται στο 60%3,9,44,54.

ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ

Καρμουστίνη

Η καρμουστίνη είναι νιτροζουρία, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία των όγκων του εγκεφάλου, των λεμφωμάτων και του μυελώματος και ενοχοποιείται κυρίως για τη πρόκληση διάμεσης πνευμονίτιδας και ίνωσης.

Ο μηχανισμός της πνευμονικής τοξικότητάς της πιθανόν περιλαμβάνει την άμεση κυτταροτοξική επίδραση, καθώς και την αναστολή της αναγωγάσης της γλουταθειόνης στα κυψελιδικά μακροφάγα57,58.

Παθολογοανατομικά αναδεικνύεται η παρουσία κυψελιδίτιδας και ίνωσης και σπανιότερα αγγειοκεντρικών νεκρωτικών κοκκιωμάτων5,7,25.

Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης πνευμονικής τοξικότητας φαίνεται ότι είναι η συνολική δόση του φαρμάκου και το γυναικείο φύλο. Πράγματι, η συχνότητα εμφάνισης είναι δοσοεξαρτώμενη. Σε συνολική δόση 1200 mg/m2 κυμαίνεται στο 20-30%, ενώ για δόσεις μεγαλύτερες των 1500 mg/m2 φθάνει το 50%.

Ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία θώρακα, μπορεί να παρουσιάσουν πνευμονική τοξικότητα με μικρότερες δόσεις (600 mg/m2) και συνήθως οι ασθενείς αυτοί έχουν δυσμενέστερη έκβαση3,5,57,58.

Η κλινική εικόνα εμφανίζεται με ήπια συμπτώματα συνήθως μέσα σε 1 έως 3 μήνες από τη χορήγηση της θεραπείας, μπορεί όμως να εμφανισθεί και αρκετά χρόνια αργότερα, κυρίως με βήχα και προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια. Σπανιότερα μπορεί να εμφανισθεί οξέως, ακόμη και με την εικόνα ARDS5,58,59.

Η ακτινογραφία θώρακα παρουσιάζει διάχυτη δικτυοοζιδιακή διάστιξη, με χαρακτηριστική εντόπιση στα ανώτερα κυρίως πνευμονικά πεδία4,58.

Η έγκαιρη διακοπή του φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε σταθεροποίηση ή και βελτίωση μεγάλου ποσοστού των ασθενών (60-80%), ενώ η προφυλακτική χορήγηση κορτικοειδών μπορεί να μειώσει το κίνδυνο εμφάνισης της πνευμονικής τοξικότητας. Η θνητότητα πάντως είναι μεγάλη και κυμαίνεται από 20 έως και 80%57,58,60.

 

ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ

 

Μεθοτρεξάτη

Η μεθοτρεξάτη είναι αντιμεταβολίτης, ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος και χρησιμοποιείται στη θεραπεία λευχαιμίας, λεμφωμάτων, διάφορων συμπαγών όγκων αλλά και μη νεοπλασματικών παθήσεων, όπως είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση κ.ά.5,7,25,61.

Η πνευμονική βλάβη πιθανότατα οφείλεται σε άμεση τοξική δράση με διαταραχές της ακεραιότητας της τριχοειδοκυψελιδικής μεμβράνης, οίδημα και ίνωση. Σε πολλές περιπτώσεις, ιδιαίτερα σε αυτές με οξεία έναρξη, πιθανολογούνται αντιδράσεις υπερευαισθησίας με κυψελίτιδα, λεμφοκυτταρική διήθηση, καθώς και πνευμονική και περιφερική ηωσινοφιλία σε ποσοστό 50% των περιπτώσεων7,9,61,62.

Τα ιστολογικά ευρήματα χαρακτηρίζονται κυρίως από τη παρουσία φλεγμονωδών κυττάρων, ιδίως στο κυψελιδικό χώρο, με αυξημένη παρουσία ηωσινοφίλων και Τ-λεμφοκυττάρων που ανευρίσκονται και στο βρογ χοκυψελιδικό έκπλυμα. Μπορεί ακόμη να παρατηρηθούν μη τυροειδοποιημένα κοκκιώματα25,61,62.

Ο λόγος CD4/CD8 στο BAL των ασθενών παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις και εξαρτάται από το διάστημα που μεσολαβεί από τη τελευταία χορήγηση του φαρμάκου και τη παράλληλη χορήγηση κορτικοστεροειδών9,61,63.

Δείκτες διάμεσης πνευμονίτιδας αλλά και παρακολούθησης της νόσου θεωρούνται τα επίπεδα της πρωτείνης- D του επιφανειοδραστικού παράγοντα (SP-D) και της KL-6 στο αίμα64.

Η συχνότητα εμφάνισης υπολογίζεται περί το 8%, είναι όμως μεγαλύτερη σε παιδιά με οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, που υποβάλλονται σε θεραπεία με υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης3,9,61.

Συνηθέστερη είναι η εμφάνιση διάμεσης πνευμονίτιδας, 10 έως 14 μέρες μετά την έναρξη της θεραπείας και σπανιότερα μετά από μεγάλο χρονικό διάστημα. Παρατηρείται επίσης διάμεση ίνωση, με τη μορφή υποξείας ή χρόνιας νόσου και, λιγότερο συχνά, υπεζωκοτική συλλογή. Σπανιότερα είναι δυνατόν να παρατηρηθεί μη-καρδιογενές πνευμονικό οίδημα, το οποίο έχει περιγραφεί και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης8,61,62,65.

Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, πυρετό, θωρακικό άλγος και, αρκετά συχνά, ρίγη και κεφαλαλγία. Χαρακτηριστικά της οξείας εμφάνισης είναι ο πυρετός, που εμφανίζεται στο 76% των περιπτώσεων, η ταχύπνοια και η υποξυγοναιμία, η οποία και θεωρείται αξιόπιστος δείκτης της βαρύτητας της νόσου9,61,62.

Η ακτινολογική εικόνα παρουσιάζει αρχικά διάχυτη δικτυωτή διάστιξη, που γρήγορα μπορεί να εξελιχθεί σε διάχυτη μαζική πνευμονική πύκνωση, ενώ μπορεί να συνυπάρχει και πλευριτική συλλογή και διόγκωση πυλαίων και παρατραχειακών λεμφαδένων3,4,9,61,62.

Η εικόνα αυτή υποχωρεί συνήθως δύο περίπου εβδομάδες μετά τη διακοπή του φαρμάκου, ενώ η χορήγηση κορτικοειδών αυξάνει τα ποσοστά βελτίωσης των ασθενών. Η θνητότητα κυμαίνεται μεταξύ 10-15%9,61,62.

Κυταραβίνη

Η κυταραβίνη είναι τροποποιημένη μορφή κυτοσίνης και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας μυελοβλαστικής και της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και των λεμφωμάτων5,25,66.

Η πνευμονική τοξικότητά της φαίνεται ότι είναι δοσοεξαρτώμενη. Ο μηχανισμός της τοξικής δράσης πιθανότατα συνδέεται με το σύνδρομο τριχοειδικής διαρροής που προκαλεί το φάρμακο και το οποίο προσβάλλει όχι μόνο τους πνεύμονες αλλά και τον υπεζωκότα, το περικάρδιο και το γαστρεντερικό σύστημα5,66,67.

Συνήθως η συμπτωματολογία εμφανίζεται λίγες ημέρες μέχρι τρεις εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με βήχα και δύσπνοια. Στο 15% περίπου των ασθενών μπορεί να εμφανισθεί εικόνα ARDS, ιδιαίτερα ύστερα από χορήγηση υψηλών δόσεων5,25,66.

Η ακτινολογική εικόνα χαρακτηρίζεται από τη παρουσία διάχυτης δικτυοοζιδιακής διάστιξης με κατά τόπους εστιακές διηθήσεις, ενώ σε ποσοστό γύρω στο 10% παρατηρείται υπεζωκοτική συλλογή4,28,66. Η χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοειδών, συνήθως μεθυλπρεδνιζολόνης, βοηθά στη βελτίωση των περισσότερων ασθενών, η δε θνητότητα φθάνει το 10%5,66,67.

Γεμσιταβίνη

Πρόκειται για ανάλογο της πυριμιδίνης με χημική δομή και μηχανισμό δράσης παρόμοιο με αυτόν της κυταραβίνης. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, του ουροεπιθηλιακού καρκίνου, του καρκίνου του μαστού, του πνεύμονα και άλλων συμπαγών όγκων68-70.

Η γεμσιταβίνη φαίνεται ότι προκαλεί άμεση βλάβη των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων και τριχοειδική διαρροή68,69,71. Σημαντικός επιβαρυντικός παράγοντας είναι η προηγηθείσα ακτινοβολία θώρακα και η συγχορήγηση με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα68-70. Η συχνότητα εμφάνισης της πνευμονικής τοξικότητας φθάνει το 7% περίπου. Συνήθως παρατηρείται μετά από αρκετούς κύκλους θεραπείας, αν και σπάνια μπορεί να εμφανισθεί πρωιμότερα, ακόμη και μετά το πρώτο κύκλο68,72.

Η πνευμονική βλάβη εμφανίζεται κυρίως με τη μορφή της διάμεσης πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης, ενώ σπανιότερα μπορεί να παρατηρηθεί εικόνα αμφίπλευρης πνευμονίας και μη-καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος.΄Εχει ακόμη αναφερθεί η εμφάνιση αιμολυτικού-ουραιμικού σ

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE