Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Χημειοθεραπεία σε ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Ένα δίλημμα βρίσκει την απάντησή του
Κ.N. Συρίγος, I. Nτάννος
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Αν και παλαιότερα υπήρχε έντονος σκεπτικισμός για το ρόλο της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), τυχαιοποιημένες μελέτες της δεκαετίας του ’80 και οι μεταναλύσεις που ακολούθησαν, έδειξαν ότι η χρησιμοποίηση της πλατίνας βελτιώνει την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών αυτών. Αργότερα, με την εισαγωγή νεότερων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως η γεμσιταμπίνη, η πακλιταξέλη, η δοσεταξέλη και η βινορελμπίνη, η χορήγηση χημειοθεραπείας καθιερώθηκε ως θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς αυτούς. Η παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζει την αποτελεσματικότητα και τοξικότητα των πλέον συχνά χρησιμοποιούμενων χημειοθεραπευτικών και παρουσιάζει τις ερευνητικές κατευθύνσεις των μελετών που βρίσκονται υπό εξέλιξη. Πνεύμων 2003, 16(3):285-288.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο και στα δύο φύλα, αφού έχει υπολογισθεί ότι κατά το έτος 2000 διαγνώσθηκαν σε όλο το κόσμο 1,2 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα1. Περίπου 80% των νεοπλασιών κατατάσσονται ιστολογικά στο μη μικροκυτταρικό τύπο, του οποίου η πενταετής επιβίωση σε όλα τα στάδια περιορίζεται στο απογοητευτικό ποσοστό του 14%2. Η χειρουργική αντιμετώπιση είναι η θεραπεία εκλογής, αλλά μόνο ποσοστό 20% των όγκων είναι κατάλληλοι για δυνητικά θεραπευτική εκτομή. Μικρή επιπλέον αναλογία ασθενών, που συνήθως παρουσιάζονται με τοπικά εκτεταμένη νόσο, υποβάλλονται σε ριζική ακτινοθεραπεία θώρακα.

Κατά το παρελθόν επικρατούσε απαισιοδοξία σχετικά με το ρόλο της χημειοθεραπείας στο ΜΜΚΠ, κυρίως γιατί η χορηγούμενη θεραπεία, που είχε βάση τους αλκυλιούντες παράγοντες, συνοδευόταν από βραχύτερη επιβίωση και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτό αποτελούσε ιδιαίτερα σημαντικό μειονέκτημα, καθώς η πλειονότητα των ασθενών (ποσοστό περίπου 85%) παρουσίαζαν μεταστατική νόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η διχογνωμία σχετικά με το αν υπήρχε θεραπευτικό όφελος και παράταση στην επιβίωση από τη χημειοθεραπεία, καθώς και η εισαγωγή στη κλινική πράξη των αλάτων της πλατίνας, οδήγησε, από τη δεκαετία του '80 και μετά, στη διενέργεια τυχαιοποιημένων μελετών που συνέκριναν τη χορήγηση αντινεοπλασματικών παραγόντων με τη βέλτιστη υποστηρικτική αγωγή (Best Supportive Care, BSC). Ακολούθησε η χρησιμοποίηση νεότερων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως η γεμσιταμπίνη, οι ταξάνες και η βινορελμπίνη και η χημειοθεραπεία έχει πλέον καθιερωθεί ως η κύρια θεραπεία των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα.

Η παρούσα βραχεία ανασκόπηση εστιάζεται στο κλινικό όφελος των ασθενών με ΜΜΚΠ από τη χημειοθεραπεία και παρουσιάζει τις προοπτικές που διαγράφονται στον τομέα αυτό.

Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα

Η πλατίνα ήταν ο πρώτος χημειοθεραπευτικός παράγοντας ο οποίος, ως μονοθεραπεία, έδειξε να βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ με ποσοστό ανταπόκρισης περίπου 20%3. Επιπλέον, η μεταανάλυση των στοιχείων από 9.387 ασθενείς που συμμετείχαν σε 52 τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξε ότι η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα βελτίωσε την επιβίωση σε όλα τα στάδια του ΝSCLC συγκρινόμενη με την άριστη υποστηρικτική αγωγή (σε στάδια ΙΙΙΒ/ΙV), την ακτινοθεραπεία (σε ανεγχείρητο στάδιο ΙΙΙ) ή τη χειρουργική θεραπεία (σε στάδια Ι-ΙΙΙΑ), όταν αυτές επιλέγονταν ως μονοθεραπείες4. Ειδικότερα για τους ανεγχείρητους ασθενείς με ΜΜΚΠ η διάμεση επιβίωση βελτιώθηκε κατά δύο μήνες και η επιβίωση ενός έτους κατά 10% (από 10-15% σε 20-25%)4. Πέρα από την αντικειμενική, υπήρξε και υποκειμενική βελτίωση των ατόμων που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση τη πλατίνα, σε σύγκριση με τη BSC (και την ακτινοθεραπεία, όπου υπήρχε ένδειξη). Συγκεκριμένα, 78% και 66% των ασθενών σταδίου ΙΙΙ και ΙV αντίστοιχα, ανακουφίστηκαν από τα συμπτώματα του καρκίνου, αν και περιορισμένο ποσοστό από αυτούς είχαν αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία (50 και 25% των ασθενών με στάδια ΙΙΙ και IV αντίστοιχα)5,6. Ανάλογα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και με τη καρβοπλατίνα, η οποία είναι καλύτερα ανεκτή μια και έχει λιγότερο νεφροτοξική και εμετογόνο δράση.

Ταξάνες

Η πακλιταξέλη, η παλαιότερη ταξάνη, είναι ένας αντιμικροσωληναριακός παράγοντας που τροποποιεί την ισορροπία του καρκινικού κυττάρου προς την κατεύθυνση της συσσώρευσης των μικροσωληναρίων και σταθεροποιεί το σχηματισμό των πολυμερών της τουμπουλίνης, διακόπτοντας τη συνήθη δυναμική αναδιοργάνωση του μικροσωληναριακού δικτύου, η οποία είναι απαραίτητη για τη μεσόφαση και τη μίτωση7. Χορήγησή της σε τοπικά προχωρημένο και μεταστατικό ΜΜΚΠ έδειξαν ποσοστά ανταπόκρισης της τάξης του 21-24% και ιδιαίτερα βελτιωμένο ποσοστό ετήσιας επιβίωσης (40%)8,9. Πιο πρόσφατες μελέτες εβδομαδιαίων εγχύσεων (dose-dense schedules), είχαν ως αποτέλεσμα ανταπόκριση σε ποσοστό 56% και ποσοστό επιβίωσης ενός έτους 53%, μολονότι η μυελοκαταστολή και η νευροτοξικότητα περιορίζουν το μέγεθος της δόσης10. Ο συνδυασμός της πακλιταξέλης με την πλατίνα ή την καρβοπλατίνα παρέχει σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ανταποκρίσεων και αύξηση της συνολικής επιβίωσης, κυρίως σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙΒ. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν η μυελοκαταστολή, η νευροτοξικότητα και η νεφροτοξικότητα11-14. Λόγω της ευκολίας στη χορήγηση και της περιορισμένης τοξικότητας, ο συνδυασμός πακλιταξέλη-καρβοπλατίνα αποτελεί μια από τις πιο δημοφιλείς επιλογές για ασθενείς με ΜΜΚΠ στις ΗΠΑ.

Η δοσιταξέλη, μια νεότερη ταξάνη, έχει φανεί αποτελεσματική τόσο ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ επιτυγχάνοντας ποσοστά ανταπόκρισης της τάξης του 33-54% και ποσοστά ετήσιας επιβίωσης 45-52%15, όσο και σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (ποσοστά ανταπόκρισης και ετήσιας επιβίωσης 15-21% και 25-44%, αντίστοιχα)16. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε από τη χορήγηση της δοσιταξέλης ήταν η μυελοτοξικότητα, με δευτερεύουσες τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας, τις αλλοιώσεις των ονύχων και σπανιότερα τις εξαγγειώσεις και τα περιφερικά οιδήματα. Όσον αφορά στο συνδυασμό δοσιταξέλη-πλατίνα, τα ποσοστά ανταπόκρισης κυμάνθηκαν μεταξύ 21 και 48% και η διάμεση επιβίωση υπερέβη τους 10 μήνες17.

Νεότεροι Κυτταροστατικοί Παράγοντες

Τρεις νέοι παράγοντες και συγκεκριμένα η βινορελμπίνη, η γεμσιταμπίνη και η ιρινοτεκάνη έχει δειχθεί ότι παρέχουν αντικειμενικές ανταποκρίσεις σε ποσοστό μεγαλύτερο του 20% σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ. Σε μελέτες φάσης ΙΙ η βινορελμπίνη ως μονοθεραπεία επέφερε ποσοστό ανταπόκρισης 20%, η γεμσιταμπίνη 21% και η ιρινοτεκάνη 27%, ενώ η διάμεση επιβίωση ήταν 33, 41 και 35 εβδομάδες, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα αυτά είναι πολύ καλύτερα από εκείνα που έχουν αναφερθεί για την πλατίνα ή για παλαιότερους παράγοντες. Επιπλέον, όταν ο καθένας από τους νέους παράγοντες συνδυάζεται με την πλατίνα παρατηρούνται αυξημένα ποσοστά ανταπόκρισης και μεγαλύτεροι χρόνοι επιβίωσης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Ειδικότερα, η χορήγηση των συνδυασμών βινορελμπίνη-πλατίνα, γεμσιταμπίνη-πλατίνα και ιρινοτεκάνη-πλατίνα είχε ως αποτέλεσμα ποσοστά ανταπόκρισης 41, 47 και 44% και διάμεση επιβίωση 38, 57 και 34 εβδομάδες, αντίστοιχα18.

Προοπτικές και συμπεράσματα

Παρ' όλες τις προόδους που αναφέρθηκαν ανωτέρω, η συνολική αντιμετώπιση του ΜΜΚΠ παραμένει απογοητευτική, καθώς η συνολική πενταετής επιβίωση δεν ξεπερνά το 14%. Παράλληλα η έρευνα συνεχίζεται με εντατικούς ρυθμούς. Κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για να προσδιοριστεί ο πλέον αποτελεσματικός και λιγότερο τοξικός συνδυασμός κυτταορτοξικών παραγόντων. Επιπλέον, νέα φάρμακα βρίσκονται σε ανάπτυξη. Η οξαλιπλατίνη είναι ένα σχετικά καινούργιο παράγωγο της πλατίνης, δομικά παρόμοιο με τη πλατίνα και την καρβοπλατίνα, αλλά με αρκετά διαφορετικό προκλινικό φάσμα δραστικότητας. Παρουσιάζει το σημαντικό πλεονέκτημα της δραστικότητας έναντι πολλών ανθεκτικών στη πλατίνα ασθενών με ΜΜΚΠ. Η τεγκαφούρη (UFT), μια από το στόμα χορηγούμενη φθοριωμένη πυριμιδίνη, αν και ως μονοθεραπεία έχει περιορισμένη δραστικότητα, φαίνεται ότι έχει συνεργική δράση με τη πλατίνα. Το ΜΤΑ (Premetrexed Disodium) είναι ένας νέος ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος με πολλαπλούς στόχους, ο οποίος αναστέλλει τρία τουλάχιστον ένζυμα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των φυλλικών και τη σύνθεση του DNA. Σε μελέτες φάσης ΙΙ, ο παράγοντας αυτός είχε ευρεία αντινεοπλασματική δραστικότητα σε ποικίλους συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου και του ΜΜΚΠ. Τέλος, βιολογικοί παράγοντες που αναστέλλουν τη νεοαγγειογένεση ή τις μεταλλοπρωτεϊνάσες ή δεσμεύουν υποδοχείς αυξητικών παραγόντων βρίσκονται ήδη σε αξιολόγηση φάσης Ι-ΙΙ, με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Θεωρούμε ότι οι γιατροί που έχουν την ευθύνη ατόμων με ΜΜΚΠ θα πρέπει να ενθαρρύνουν τους ασθενείς τους να συμμετέχουν σε καλά οργανωμένες κλινικές μελέτες.

 

Βιβλιογραφία

1. Parkin DM. Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol 2001; 2: 533-43.

2. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-1717.

3. Bunn PA Jr. The expanding role of cisplatin in the treatment of non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1989; 16(suppl 6): 10-21.

4. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: meta-analysis using updated data in individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995; 311: 899-909.

5. Billingham LJ, Cullen MH, Woods J, et al. Mitomycin, ifosfamide and cisplatin in non-small cell lung cancer: results of a randomized trial evaluating palliation and quality of life. Lung Cancer 1997; 8(suppl 1): 9A

6. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al. Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1995; 71: 366-370

7. Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 1995; 332: 1004-1014.

8. Chang AY, Kim K, Glick J, et al. Phase II study of Taxol, merbarone, and piroxantrone in stage IV non-small-cell lung cancer: The Eastern Cooperative Oncology Group Results. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 388-394

9. Murphy WK, Fossella FV, Winn RJ, et al. Phase II study of Taxol in patients with untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 384-388.

10. Akerley W, Choy H, Safran H, et al. Weekly paclitaxel: marked activity, diminished toxicity and platelet stimulating effect. Lung Cancer 1997; 18: 19Α.

11. Belli L, LeChevalier T, Gottfried M, et al. Phase I-II trial of paclitaxel (Taxol) and cisplatin in previously untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol Ann Meet 1995; 14: 350.

12. Bonomi PD, Kim K, Chang A, et al. Phase III trial comparing etoposide (E) cisplatin versus Taxol (T) with cisplatin G-CSF (G) versus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Proc Am Soc Clin Oncol Ann Meet 1996; 15: 382

13. Johnson DH, Paul DM, Hande KR, et al. Paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial. J Clin Oncol 1996; 14: 2054-2060

14. Giaccone G, Huizing M, Postmus PE, et al. Dose-finding and sequencing study of paclitaxel and carboplatin in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1995; 22: 78-82.

15. Syrigos KN, Dionellis G, Alevyzaki F, et al. Biweekly administration of Docetaxel and Gemcitabine in patients with NSCLC: a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol Ann Meet 2001; 20: 2791A.

16. Gandara DR, Vokes E, Green M, et al. Docetaxel (Taxotere) in platinum-treated non-small cell lung cancer (NSCLC): confirmation of prolonged survival in a multicenter trial. Proc Am Soc Clin Oncol Ann Meet 1996; 16: 508Α

17. Androulakis N, Dimopoulos AM, Kourousis C, et al. First-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with docetaxel and cisplatin: a multicenter phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol Ann Meet 1997; 16: 461Α.

18. Bunn PA Jr, Kelly K. New combinations in the treatment of lung cancer: a time for optimism. Chest 2000; 117: 138S-143S.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE