Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Tα επίπεδα της Ιντερλευκίνης-6 σχετίζονται με την κινητική του οξυγόνου κατά τη μέγιστη κόπωση και την πρώιμη ανάκαμψη σε ασθενείς με σαρκοείδωση
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Σκοπός: Η διερεύνηση της συσχέτισης των επιπέδων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) του ορού με την κινητική του οξυγόνου κατά τη μέγιστη καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως (ΚΑΔΚ) και την πρώιμη φάση της ανάκαμψης, σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Υλικό-μέθοδος: Εικοσιέξι διαδοχικοί ασθενείς με σαρκοείδωση (11 άνδρες/15 γυναίκες, 42±11ετών) και 11 υγιείς μάρτυρες (3 άνδρες ± 8 γυναίκες, 29±5 ετών), υποβλήθηκαν σε μέγιστη καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως σε κυλιόμενο τάπητα. Υπολογίσθηκαν η μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (VO2), ο αναερόβιος ουδός (ΑΤ) και η κλίση της καμπύλης κατανάλωσης του οξυγόνου σε σχέση με το χρόνο στη φάση ανάκαμψης (κλίση VO2/t). Προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6 με υψηλής ευαισθησίας μέθοδο ELISA, πριν την άσκηση, στο μέγιστο της άσκησης, και δεκαπέντε λεπτά μετά το τέλος της άσκησης. Αποτελέσματα: Οι σαρκοειδικοί ασθενείς σημείωσαν σημαντικά χαμηλότερη κατανάλωση οξυγόνου στη μέγιστη άσκηση VO2 peak % προβλ. 80±17 vs 90±19, p < 0,05) και βραδύτερη ανάκαμψη (1±0.289 lt/min/min vs 1.24±0.166, p = 0,003) σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Τα επίπεδα της Ιντερλευκίνης-6 ήταν σημαντικά υψηλότερα στον ορό των ασθενών από εκείνα των υγιών μαρτύρων και παρουσίασαν αρνητική συσχέτιση με τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου, τον αναερόβιο ουδό και την κλίση VO2/t. Oι σαρκοειδικοί ασθενείς με βραδεία ανάκαμψη (κλίση VO2/t <0.8 lt/min/min) είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IL-6 από τους ασθενείς με ταχεία ανάκαμψη (κλίσηVO2/t ³0.8 lt/min/min) (p <0,05). Οι παραπάνω συσχετίσεις δεν παρατηρήθηκαν στην ομάδα των υγιών μαρτύρων. Συμπέρασμα: Τα αποτελέσματα είναι ενδεικτικά της συμμετοχής της φλεγμονώδους απόκρισης στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της μειωμένης ανοχής στην άσκηση στους ασθενείς με σαρκοείδωση. Πνεύμων 2003, 16(2):153-162.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η Σαρκοείδωση είναι συστηματική κοκκιωματώδης νόσος, άγνωστης αιτιολογίας, η οποία χαρακτηρίζεται παθολογοανατομικά από την παρουσία μη τυροειδοποιημένων επιθηλιοειδών κοκκιωμάτων στα προσβεβλημένα όργανα.

Παθολογική κινητική του οξυγόνου και αναπνευστική απόκριση κατά την άσκηση1-3 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σαρκοείδωση, ενώ μειωμένη ανοχή στην κόπωση έχει αναφερθεί ακόμη και σε ασθενείς με φυσιολογικές τις λειτουργικές παραμέτρους της αναπνοής3,4.

Παρά το γεγονός ότι τόσον η διαταραχή της μηχανικής του πνεύμονα όσον και η διαταραχή της ανταλλαγής των αερίων αποτελούν στοιχεία της παθοφυσιολογικής έκφρασης της νόσου, άλλες διαταραχές, όπως η συστηματική φλεγμονώδης απόκριση πιθανόν να παίζουν κάποιο ρόλο σε αυτήν.

Η βασική παθολογοανατομική βλάβη της σαρκοείδωσης, το μη τυροειδοποιημένο επιθηλιοειδές γιγαντοκυτταρικό κοκκίωμα "ρυθμίζεται" από ένα σύμπλεγμα αλληλεπίδρασης μεταξύ Τ-λεμφοκυττάρων και μακροφάγων μέσω κυτταροκινών που εκκρίνονται από διάφορα ανοσοδραστικά κύτταρα5. Αυτή η φλεγμονώδης απόκριση επιφέρει παθολογικές μεταβολές στη λειτουργικότητα των οργάνων-στόχων μέσω τοπικής βλάβης των ιστών, διαταραχή της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής και παραγωγή κυτταροκινών και άλλων χυμικών μεσολαβητών με τοπική και συστηματική δράση6. Η Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) συμμετέχει στη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης6. Η άσκηση διεγείρει την έκκριση ιντερλευκίνης-6, που συνοδεύεται από αύξηση των επιπέδων της επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης7.

Υποθέσαμε ότι τα επίπεδα της Ιντερλευκίνης-6 σχετίζονται με την κινητική του οξυγόνου κατά τη μέγιστη καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως και την πρώιμη φάση της ανάκαμψης. Σκοπός της εργασίας αυτής ήταν η διερεύνηση της σχέσεως της φλεγμονώδους απόκρισης, όπως αυτή εκφράζεται από τα επίπεδα της Ιντερλευκίνης-6 του ορού, με την κινητική τoυ οξυγόνου κατά τη μέγιστη καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως και την πρώιμη φάση της ανάκαμψης, σε ασθενείς με σαρκοείδωση.

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ

Ασθενείς και υγιείς μάρτυρες

Στη μελέτη αυτή έλαβαν μέρος 26 διαδοχικοί ασθενείς με σαρκοείδωση (11 άνδρες/15 γυναίκες, ηλικίας 42±11 ετών), που παρακολουθούνται στο τακτικό εξωτερικό ιατρείο της 10ης Κλινικής του Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών και 11 υγιείς εθελοντές (3 άνδρες/8 γυναίκες, ηλικίας 29±4 ετών) με φυσιολογική ΚΑΔΚ για την ηλικία και το φύλο τους. Στον πίνακα 1 φαίνονται τα κλινικά και ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά των δύο ομάδων. Aπό τους ασθενείς, 5 βρίσκονταν στο στάδιο Ι, 10 στο στάδιο ΙΙ και 11 στο στάδιο ΙΙΙ. Η μελέτη έγινε στο Εργαστήριο Εργοφυσιολογίας της Mονάδας Nοσημάτων Θώρακος της Κλινικής Εντατικής Θεραπείας του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο πλαίσιο της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών, η οποία περιλαμβάνει και την καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως. Όλοι οι ασθενείς κατά τον χρόνο της μελέτης ήταν σε σταθερή κατάσταση. Ασθενείς με συνυπάρχον νόσημα ή άλλες καταστάσεις που επηρεάζουν την ικανότητα για άσκηση αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Η διάγνωση έγινε με την ανεύρεση του χαρακτηριστικού σαρκοειδικού κοκκιώματος με βιοψία λεμφαδένα, δέρματος ή διαβρογχική βιοψία πνεύμονος, αφού αποκλείσθηκαν άλλα κοκκιωματώδη νοσήματα4.

Table 1

Σε όλους τους ασθενείς έγινε ακτινογραφία θώρακος, λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας, προσδιορισμός του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης στον ορό, καθώς και προσδιορισμός του ασβεστίου αίματος και ούρων 24ώρου. Κανένας ασθενής δεν ήταν υπό θεραπεία με κορτικοειδή.

Οι υγιείς μάρτυρες ήταν εθελοντές χωρίς σημεία καρδιολογικού ή αναπνευστικού νοσήματος σύμφωνα με το ιστορικό και την κλινική εξέταση.

Λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων

Σε όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη μετρήθηκαν ο βιαίως εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1), η βιαίως εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα (FVC), ο λόγος FEV1/ FVC και η διαχυτική ικανότητα (DLco) με τη μέθοδο intra breath DLCO.

Ο FEV1 των ασθενών ήταν 92±15 (% προβλ.) και των υγιών μαρτύρων ήταν 103±16 (% προβλ.). Η FVC των ασθενών ήταν 99±16 (% προβλ.) και των υγιών μαρτύρων 103±15 (% προβλ.). Ο FEV1/FVC των ασθενών ήταν 78±9 και των υγιών μαρτύρων 86 ± 6. Η DLco των ασθενών ήταν 96±23 (% προβλ.), ενώ των υγιών ήταν 98±21 (% προβλ.).

Καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως

Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως (ΚΑΔΚ) έγινε σε κυλιόμενο τάπητα (Marquette Electronics 2000) κατά το πρωτόκολλο Bruce ή τροποποιημένο Naughton. Γινόταν καταγραφή ανά λεπτό 12 ΗΚΓφικών απαγωγών με χρήση του συστήματος MAX 1 (Marquette Electronics). Μέτρηση της αρτηριακής πιέσεως γινόταν κάθε δύο λεπτά με υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο και συνεχής καταγραφή του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης με οξύμετρο. Η κατανάλωση του οξυγόνου (VO2), η αποβολή διοξειδίου (VCO2) και η ροή μετρήθηκαν με τη μέθοδο αναπνοή-αναπνοή με το σύστημα μεταβολικών μετρήσεων Vmax 229 (Sensormedics). Το σύστημα ήταν βαθμονομημένο με πρότυπο αέριο γνωστής συγκέντρωσης πριν από κάθε δοκιμασία.

Οι μετρήσεις έγιναν στην όρθια θέση πριν την άσκηση, κατά τη διάρκεια της άσκησης και τα πρώτα 10 λεπτά μετά το πέρας της δοκιμασίας, κατά τη φάση της ανάκαμψης σε καθιστή θέση. Ως βασική VO2 θεωρήθηκε ο μέσος όρος των τιμών που μετρήθηκαν για δύο λεπτά προ της ενάρξεως της δοκιμασίας. Ως VO2peak θεωρήθηκε η μέση τιμή των μετρήσεων που έγιναν για 20 δευτερόλεπτα πριν από το τέλος της δοκιμασίας. Ο αναερόβιος ουδός (AT) υπολογίσθηκε με τη μέθοδο V-slope8,9 και το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε με ταυτόχρονη γραφική παράσταση του αναπνευστικού ισοδυνάμου για το διοξείδιο (VE/VCO2) και το οξυγόνο (VE/VO2) σε σχέση με τον χρόνο. Για την εκτίμηση της κινητικής του οξυγόνου κατά την ανάκαμψη υπολογίσθηκε με γραμμική παλινδρόμηση, χρησιμοποιώντας κατάλληλο λογισμικό, η κλίση της καμπύλης κατανάλωσης του οξυγόνου για το πρώτο λεπτό της ανάκαμψης10,11 όπως φαίνεται στο σχήμα 1.

Από όλους τους ασθενείς και τους υγιείς μάρτυρες ζητήθηκε να συνεχίσουν την άσκηση μέχρις εξαντλήσεως των δυνάμεών τους.

Image 1
Σχήμα 1. Για την εκτίμηση της κινητικής του οξυγόνου κατά την ανάκαμψη υπολογίσθηκε με γραμμική παλινδρόμηση, χρησιμοποιώντας κατάλληλο λογισμικό, η κλίση της καμπύλης κατανάλωσης του οξυγόνου σε σχέση με το χρόνο για το πρώτο λεπτό της ανάκαμψης.

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ

Τα αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν ως μέσες τιμές ± σταθερά απόκλιση. Η σύγκριση των επιπέδων των φλεγμονωδών κυτταροκινών και των καρδιοαναπνευστικών παραμέτρων μεταξύ των δύο ομάδων έγινε με το students' t-test. Η σύγκριση των επιπέδων των φλεγμονωδών κυτταροκινών στα τρία στάδια της άσκησης έγινε με ANOVA test για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. Για τη σύγκριση των μέσων τιμών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία ελαχίστων τετραγώνων (LSD post hoc-test).

H ανίχνευση συσχέτισης μεταξύ των παραμέτρων έγινε με το συντελεστή συσχέτισης του Pearson.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-6

Τα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) στον ορό των σαρκοειδικών ασθενών, πριν τη δοκιμασία κοπώσεως, ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερα από εκείνα των υγιών μαρτύρων: (3.05 ± 2.82 pg/ml vs 1.098 ± 0.77 pg/ml, p = 0,003) (Σχήμα 2).

Image 1
Σχήμα 2. Η μέση τιμή της IL-6 ± SE πριν τη δοκιμασία κοπώσεως, είναι στατιστικά σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς από ότι στους υγιείς μάρτυρες.

ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-6 ΚΑΙ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΕΩΣ

Τα επίπεδα της IL-6 αυξήθηκαν κατά το μέγιστο της κοπώσεως (4.075 ± 0.596 pg/ml vs 3.108 ± 0.574 pg/ml, p < 0,001) και παρέμειναν αυξημένα κατά την ανάκαμψη (3.909 ± 0.669 pg/ml vs 3.108 ± 0.574pg/ml, p < 0,001) (Σχήμα 3). Στους φυσιολογικούς μάρτυρες τα επίπεδα της IL-6 αυξήθηκαν επίσης κατά το μέγιστο της κόπωσης (1.826 ± 0.353 pg/ml vs 1.099 ± 0.234 pg/ml, p = 0,012) και παρέμειναν αυξημένα κατά την ανάκαμψη (1.706 ± 0.324 pg/ml vs 1.099 ± 0.234 pg/ml, p = 0,025) (Σχήμα 3). Ανάλυση διακυμάνσεων έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της IL-6 τόσο κατά το μέγιστο της κόπωσης όσο και κατά την ανάκαμψη και στις δύο ομάδες. Πολυπαραμετρική ανάλυση παράγοντος έδειξε ότι οι μεταβολές αυτές δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων.

Image 3
Σχήμα 3. Μέση τιμή±SE της IL-6 σε κάθε στάδιο της καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κοπώσεως, σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες.

KINHTIKH TOY OΞΥΓΟΝΟΥ

Οι σαρκοειδικοί ασθενείς παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερη τιμή μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου (VO2 peak % προβλ.: 80 ± 17 vs 94 ± 19, p < 0,05) και βραδύτερη φάση ανάκαμψης (κλίσης-VO2/t: 1.002 ± 0.289 vs 1.24 ± 0.166 lt/min/min, p = 0,003 ) σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται οι δείκτες καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κοπώσεως στους ασθενείς με σαρκοείδωση και στους υγιείς μάρτυρες.

Table 2

ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-6 ΚΑΙ ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΤΟΥ ΟΞΥΓΟΝΟΥ

Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της IL- 6 και της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου (VO2 peak) (r= - 0.483, p = 0,013) (Σχήμα 4).

Image 4
Σχήμα 4. Συσχέτιση της κατανάλωσης οξυγόνου στη μέγιστη άσκηση (VO2 peak) με την ιντερλευκίνη-6 προ της δοκιμασίας κοπώσεως, στους ασθενείς με σαρκοείδωση. (πριν: σχήμα 7)

Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της IL-6 και του αναερόβιου ουδού (r= -0.507, p = 0,008).

Στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ της IL-6 και της κλίσης- VO2/t (r = - 0.412, p = 0,036) (Σχήμα 5).

Image 5
Σχήμα 5. Συσχέτιση της κλίσης VO2/t με την ιντερλευκίνη-6 προ της δοκιμασίας κοπώσεως, στους ασθενείς με σαρκοείδωση. (πριν: σχήμα 9)

H ομάδα των σαρκοειδικών ασθενών χωρίστηκε σε δύο ομάδες: Η ομάδα Α περιελάμβανε ασθενείς, που παρουσίαζαν βραδεία ανάκαμψη (κλίση-VO2/t < 0.8lt/min/min) και η ομάδα Β περιελάμβανε άτομα με ταχεία ανάκαμψη (κλίση-VO2/t ³0.8 lt/min/min). Διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με βραδεία ανάκαμψη είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IL-6 στον ορό από ότι οι ασθενείς με ταχεία ανάκαμψη (p < 0,05) (Σχήμα 6). Στον πίνακα 3 παρουσιάζονται οι δείκτες καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κόπωσης και τα επίπεδα της IL-6 του ορού, σε ασθενείς με βραδεία (κλίση-VO2/t < 0.8lt/min/min) και ταχεία ανάκαμψη (κλίση-VO2/t ³ 0.8 lt/min/min).

Image 6
Σχήμα 6. Μέση τιμή ιντερλευκίνης-6 ± SE προ της ΚΑΔΚ στις δύο ομάδες των ασθενών με ταχεία/βραδεία ανάκαμψη. Ασθενείς με βραδεία ανάκαμψη (κλίση VO2/t 0.8< lt/min/min) έχουν υψηλότερα κατά μέσο όρο επίπεδα IL-6 από ό,τι ασθενείς με ταχεία ανάκαμψη (κλίση VO2/t ³ 0.8 lt/min/min). (πριν: σχήμα 10)

Table 3

ΚΑΠΝΙΣΜΑ

Μεταξύ των ασθενών, οκτώ άτομα ήταν καπνιστές και δεκαοκτώ άτομα ήταν μη καπνιστές. Δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου, στον αναερόβιο ουδό, στην κλίση VO2/t slope και στα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6 μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών ασθενών. Η ομάδα των υγιών αποτελούνταν από μη καπνιστές. Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών μη καπνιστών και υγιών στις παραπάνω καρδιοαναπνευστικές παραμέτρους και στα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε ότι, στους ασθενείς με σαρκοείδωση, τα επίπεδα της IL-6 στον ορό κατά την ηρεμία, ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα από εκείνα των υγιών μαρτύρων. Τα επίπεδα της IL-6 αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της άσκησης και παρέμειναν αυξημένα δεκαπέντε λεπτά μετά το τέλος της δοκιμασίας, κατά τη φάση της ανάκαμψης.

Οι ασθενείς παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες τιμές από εκείνες των υγιών μαρτύρων, στη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου και στον αναερόβιο ουδό καθώς και βραδύτερη ανάκαμψη σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Τα επίπεδα της IL-6 στο ορό των ασθενών παρουσίασαν αρνητική συσχέτιση με τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου, τον αναερόβιο ουδό (ΑΤ) και την κλίση-VO2/t. Ανάλογες συσχετίσεις μεταξύ της IL-6 και των παραπάνω καρδιοαναπνευστικών παραμέτρων δεν διαπιστώθηκαν στην ομάδα των υγιών μαρτύρων.

ΙNTEΡΛΕΥΚΙΝΗ-6

Οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες TNF-α, IL-1β και IL-6 είναι σημαντικοί παράγοντες για τη δημιουργία κοκκιώματος όπως προκύπτει από in vivo και in vitro πειραματικά μοντέλα12,13. Οι Sahashi και συν.14 μελέτησαν τα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6 στον ορό ασθενών με σαρκοείδωση και υγιών μαρτύρων. Η IL-6 ανιχνεύθηκε στον ορό 4 από τους 30 ασθενείς αλλά σε κανένα από τους 20 μάρτυρες. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, αν η ευαισθησία της μεθόδου βελτιωνόταν, η διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες θα ήταν εμφανέστερη.

Πράγματι, στη δική μας μελέτη, χρησιμοποιώντας μία μέθοδο υψηλής ευαισθησίας διαπιστώσαμε στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα της IL-6 του ορού των ασθενών σε σύγκριση με εκείνα των υγιών μαρτύρων. Oι Homolka και συν.15 αναφέρουν αυξημένη παραγωγή IL-6 από τα κυψελιδικά μονοκύτταρα ασθενών με ενεργό σαρκοείδωση σε σύγκριση με τους ασθενείς με ανενεργό νόσο και τους υγιείς μάρτυρες.

ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-6 ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ

Τα επίπεδα της Ιντερλευκίνης-6 του ορού αυξήθηκαν σημαντικά στο μέγιστο της κόπωσης, τόσο στους ασθενείς όσο και στους υγιείς, και παρέμειναν αυξημένα και μετά το τέλος της, κατά τη φάση της ανάκαμψης. Πολυπαραμετρική ανάλυση παράγοντος έδειξε ότι η μεταβολή δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις δύο ομάδες.

Έχει αναφερθεί επανειλημμένως ότι η IL-6 αυξάνεται16-19 ως αποτέλεσμα της αντίδρασης οξείας φάσης που πυροδοτεί η βλάβη των μυικών ινών κατά τη διάρκεια της άσκησης. Oι Vassilakopoulos και συν.20 έδειξαν ότι το έντονο έργο των εισπνευστικών μυών κατά την αναπνοή, σε αντίθεση με το μέτριας έντασης έργο, προκαλεί την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-1β, IL-6) και διεγείρει τον υποθάλαμο-υποφυσιo-επινεφριδιακό άξονα (ΥΥΕΑ), κυρίως μέσω της IL-6. Οι Παππά και συν.21 έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα της IL-6 στη σαρκοείδωση δεν συνοδεύονται από διέγερση του ΥΥΕΑ, ο οποίος όμως διεγείρεται κατά την άσκηση ακολουθώντας την αύξηση της IL-6.

ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΤΟΥ ΟΞΥΓΟΝΟΥ

Οι ασθενείς με σαρκοείδωση παρουσίασαν σημαντικά μειωμένες τιμές μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου και αναερόβιου ουδού σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Η εξάντληση της αναπνευστικής εφεδρείας αποτελεί έναν από τους ενοχοποιούμενους μηχανισμούς περιορισμού της άσκησης22. Άλλοι μηχανισμοί στους οποίους μπορεί να αποδοθεί η μειωμένη ανοχή στην άσκηση που παρατηρείται στους σαρκοειδικούς ασθενείς είναι η αύξηση της κυψελιδοαρτηριακής διαφοράς οξυγόνου που παρατηρείται κατά την άσκηση σε ασθενείς με σημαντική προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος και οφείλεται κατά κύριο λόγο σε διαταραχές αερισμού-αιμάτωσης και σε shunt. Η μείωση του κορεσμού του αρτηριακού αίματος κατά την άσκηση μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή οξυγόνωση των αναπνευστικών μυών (ίσως και του μυοκαρδίου), οι οποίοι παρουσιάζουν λόγω της άσκησης αυξημένες απαιτήσεις, και σε περιορισμό της ικανότητας για μέγιστη άσκηση22.

Στη σαρκοείδωση η προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος χαρακτηρίζεται είτε από λεμφοκυτταρική κυψελιδίτιδα, είτε από κοκκιωματώδη φλεγμονή, είτε από την ίνωση23, με αποτέλεσμα να διαταράσσονται σε άλλοτε άλλο βαθμό οι ελαστικές ιδιότητες του πνεύμονα καθώς και οι σχέσεις αερισμού-αιμάτωσης. Τα κύτταρα που συμμετέχουν σε αυτές τις διεργασίες, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, ινοβλάστες αποτελούν μερικές από τις κύριες πηγές παραγωγής της IL-617. Πιθανόν έτσι να εξηγείται ως ένα βαθμό η αρνητική συσχέτιση που διαπιστώσαμε μεταξύ της ΙL-6 και της VO2 peak, του αναερόβιου ουδού και της κλίσης VO2/t.

Στη σαρκοείδωση έχει διαπιστωθεί παθολογοανατομικά προσβολή του μυοκαρδίου στο 30% των περιπτώσεων αν και η κλινική προσβολή είναι εμφανής μόνο στο 5%24. Επιπλέον έχει βρεθεί ότι η IL-6 είναι δυνατόν να ασκεί αρνητική ινότροπο δράση στην καρδιά, όταν συνδεόμενη με τη διαλυτή μορφή του υποδοχέα της συνδεθεί στο μόριο gp130, που φυσιολογικά αποτελεί τμήμα του διαμεμβρανικού υποδοχέα που υπάρχει πάνω στα κύτταρα στόχους, των οποίων επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία. Το μόριο gp-130 έχει εντοπισθεί και στη μεμβράνη των μυοκαρδιακών κυττάρων25,26.

Οι ασθενείς με σαρκοείδωση παρουσίασαν βραδύτερη ανάκαμψη σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Το ίδιο φαινόμενο έχει περιγραφεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια,27 χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια,28 κακή φυσική κατάσταση,29 και στην κυστική ίνωση30.

O ρυθμός ανασύνθεσης της φωσφοκρεατίνης επηρεάζεται από την παροχή οξυγόνου στους ιστούς καθώς και από την οξειδωτική ικανότητα των ίδιων των ιστών31. Η προσβολή του συστήματος μεταφοράς του οξυγόνου - πνεύμονες ή/και καρδιαγγειακό σύστημα - στη σαρκοείδωση εξηγεί τη μειωμένη αερόβια ικανότητα, τη μείωση του αναερόβιου ουδού και τη βραδύτερη ανάκαμψη στους σαρκοειδικούς ασθενείς. Eίναι επίσης πιθανό η IL-6 να επηρεάζει την οξειδωτική ικανότητα των ιστών και να συμβάλλει με αυτόν τον τρόπο στη μειωμένη αερόβια ικανότητα και στην παράταση της ανάκαμψης.

Ένας άλλος μηχανισμός στον οποίο θα μπορούσε να αποδοθεί εν μέρει η παρατεταμένη ανάκαμψη, είναι το αυξημένο έργο της αναπνοής32-34, που οφείλεται τόσο στην αύξηση του νεκρού χώρου, λόγω διαταραχών αερισμού αιμάτωσης, όσο και στις αυξημένες ελαστικές ιδιότητες του πνευμονικού παρεγχύματος. Οι Williams και Horvath35 παρατήρησαν ότι το κόστος οξυγόνου της άσκησης, όπως αυτό εκφράζεται από τη σχέση του αερισμού με το καταναλισκόμενο οξυγόνο και το αποβαλλόμενο CO2 (VE/VO2 και VE/VCO2), συσχετίζονταν με την αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου κατά την ανάκαμψη35. Συμπερασματικά τα αποτελέσματα είναι ενδεικτικά της συμμετοχής της φλεγμονώδους απόκρισης στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της μειωμένης ανοχής στην άσκηση στους ασθενείς με σαρκοείδωση.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Sietsema KE, Kraft M, Ginzton L, Sharma OP. Abnormal Oxygen Uptake Responses in Patients with Mild Pulmonary Sarcoidosis. Chest 1992; 102: 838-45.

2. Young RL, Loudon RE, Krumholz LE, Harkleroad LE, Branand GE, Weg JG. Pulmonary sarcoidosis: pathophysiologic correlations. Am Rev Respir Dis 1968; 97: 997-1008.

3. Matthews JI, Hooper RG. Exercise testing in pulmonary sarcoidosis. Chest 1983; 83:75-81.

4. Moller DR. Systemic sarcoidosis. In Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, 3rd ed. New York, McGraw-Hill, 1998; pp1055-1068.

5. Daniele RP, Dauber JH, Rossman MD. Immunologic abnormalities in sarcoidosis. Ann Intern Med 1980; 92: 406-416.

6. Heinreich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. A review article Biochem J 1990; 265: 621-636.

7. Papanicolaou DA, Petrides JS, Tsigos C, Bina S, Kalogeras KT, Wilder R, Gold PW, Deuster PΑ, Chrousos GP. Exercise stimulates interleukin-6 secretion inhibition by glucocorticoids and correlation with cathecholamines. Am J Physiol 1996; 271(Endocrinol. Metab. 34): E 601.

8. Beaver WL, Wasserman K, Whipp BJ. A new method for detecting anaerobic threshold by gas exchange. J Appl Physiol 1986; 60(6): 2020-2027.

9. Sue DY, Wasserman K, Morrica RB, Casaburi R. Measurement of anaerobic threshold by V-slope method in patients with chronic obstructive lung disease. Chest 1988; 94: 931-938.

10. Nanas S, Nanas J, Kassiotis C. Alexopoulos G, Samakovli A, Kanakakis J, Tsolakis E, Roussos Ch. Respiratory muscles performance is related to oxygen kinetics during maximal exercise and early recovery in patients with heart failure. Circulation 1999; 100: 503-508.

11. Nanas S, Nanas J, Kassiotis C, Nikolaou C, Tsagalou E, Sakelleriou I, Terovitis I, Papazachou O, Drakos S, Papamichalopoulos A, Roussos C. Early recovery of oxygen kinetics after submaximal exercise predicts functional capacity in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001; 3(6): 685-692.

12. Kasahara K, Kobayashi K, Shikama Y, Yoneya Y, Suezima K, Ide H, et al. Direct evidence for granuloma-inducing activity of interleukin-1. Am J Pathol 1988; 130: 629-38.

13. Dunn C, Gibbons A. Human recombinant interleukin-1 induces chronic granulomatous inflammation. J Leukoc Biol 1987; 42: 615.

14. Sahashi K, Ina Y, Katsutoshi T, Sato T, Yamamoto M, Morishita M. Significance of interleukin-6 in patients with sarcoidosis. Chest 1994; 106: 156-60.

15. Homolka J, Muller-Quernheim J. Increased Interleukin-6 production by bronchoalveolar lavage cells in patents with active sarcoidosis. Lung 1993; 171: 173-183.

16. Ullum H, Haahr PM, Diamant M, Palmo J, Halkjaer-Kristensen J, Pedersen BK. Bicycle exercise enhances plasma IL-6 but does not change IL-1α, IL-1β, IL-6 or TNF-α pre-mRNA in BMNC. J Appl Physiol 1994; 77: 93-7.

17. Drenth JP, van Hum SHM, van Deuren M, Pesman GJ, van Der VenJongekrijg J, van Der Meer JWM. Endurance run increases circulating IL-6 and IL-1ra but down regulates ex vivo TNF-α and IL-1β production. J Appl Physiol 1995; 79: 1497-03.

18. Nieman DC. Immune response to heavy exertion. J Appl Physiol 1997; 82: 1385-94.

19. Papanicolaou DA, Petrides JS, Tsigos C, Bina S, Kalogeras KT, Wilder R, Gold PW, Deuster PA, Chroussos GP. Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines. Am J Physiol 1996; 271(Endocrinol Metabol 34): E601-E605.

20. Vassilakopoulos T, Zakynthinos S, Roussos C. Strenuous resistive breathing induces proinflammatory cytokines and stimulates the HPA axis in humans. Am J Physiol 1999; 277 (Regulatory Integrative Comp Physiol 46): R1013-1019.

21. Παππά Ε, Νανάς Σ, Παπαμιχαλόπουλος Α, Σαμακοβλή Α, Κυπριανού Θ, Μαστοράκος Γ, Τριανταφυλλοπούλου Μ, Κωνσταντίνου Κ, Κοτσοβούλου Β, Οικονομίδου Ι, Ρούσσος Χ. Μεταβολές της ιντερλευκίνης-6 και της κορτιζόλης κατά τη δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 1999; 16(1): 56-61.

22. Marciniuk DD, Galagher CG. Clinical exercise testing in interstitial lung disease in Clinics in Chest Medicine W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pensylvania, June 1994; Vo15, No 2: 287-303.

23. American Thoracic Society. Postgraduate course: Sarcoidosis as a systemic disease. San Francisco 1997.

24. Gibbons WJ, Levy RD, Nava S, et al. Subclinical cardiac dysfunction in sarcoidosis. Chest 1991; 100: 44-50.

25. Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gp-130. Blood 1995; Vol 86, No 4: 1243-1254.

26. Pennica D, King K, Shaw KJ, Luis E, Rullamas J, Luoh S-M, Darbonne WC, Knutzon DS, Yen R, Chien KR, Baker JB, Wood W. Expression cloning of cardiotrophin 1, a cytokine that induces cardiac myocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1142.

27. Cohen-Solal A, Laperche T, Morvan D, Geneves M, Caviezel B, Gourgon R. Prolonged kinetics of recovery of oxygen consumption after maximal graded exercise in patients with chronic heart failure: analysis with gas exchange measurements and NMR spectroscopy. Circulation 1995; 91: 2924-2932.

28. Chick TW, Cagle TG, Vegas FA, et al. Recovery of gas exchange variables and heart rate after maximal in COPD. Chest 1990; 97: 276-279

29. Convertino VA, Goldwater DJ, Sandder H. VO2 kinetics of constant-load exercise after bed-rest-induced deconditioning. J Appl Physiol 1984; 57: 1545-1550.

30. Pouliou E, Nanas S, Papamichalopoulos A, Kyprianou T, Perpati G, Mavrou I, Roussos C. Prolonged oxygen kinetics during early recovery from maximal exercise in adult patients with cystic fibrosis. Chest 2001; 119: 1073-98.

31. Sapega AA, Sokolow DP, Graham TJ, Chance B. Phosphorus nuclear magnetic resonance: a non-invasive technique for the study of muscle bioenergetics during exercise. Med Sci Sports Exerc 1987; 19: 410-20.

32. Bye PTP, Farkas GA, Roussos C. Respiratory factors limiting exercise. Ann Rev Physiol 1983; 45: 439-441.

33. Field S, Kelly SM, Macklem PT. The oxygen cost of breathing in patients with cardiorespiratory disease. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 9-13.

34. Welch HG, Faulkner JA, Barclay JK, et al. Ventilatory response during recovery from muscular work and ist relation with O2 debt. Med Sci Sports 1970; 2: 15-19.

35. Williams RE, Horvath SM. Recovery from dynamic exercise. Am J Physiol 1995; 268: H2311-H2320.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE