Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Αναδιαμόρφωση των αεραγωγών (Remodeling) στο άσθμα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Το άσθμα παριστά μια χρόνια φλεγμονώδη διαδικασία των αεραγωγών της οποίας μέρος αποτελεί η διαδικασία της επούλωσης που μπορεί να καταλήξει σε δομικές αλλαγές και οι οποίες αναφέρονται ως αναδιαμόρφωση (remodeling). Το remodeling χαρακτηρίζεται από βλάβη του επιθηλίου, υπερτροφία/υπερπλασία λείων μυικών ινών, αύξηση των αδένων που παράγουν βλέννα, πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης, αγγειογένεση και εναπόθεση εξωκυτταρίου ουσίας. Ως μηχανισμοί που συμμετέχουν στη διαδικασία του remodeling θεωρούνται η παρουσία αυξητικών παραγόντων, οι κυτταροκίνες Th2, οι κυτταροκίνες συμπλέγματος IL-6, η πιθανή γενετική προδιάθεση, η παρουσία μυοινοβλαστών και κυστεινικών λευκοτριενίων, η σχέση πρωτεασών αντιπρωτεασών, η χρόνια αντιγονική έκθεση και οι τρυπτάσες. Παρά τις βιβλιογραφικές αναφορές που υποστηρίζουν συσχέτιση του remodeling με δείκτες βαρύτητας της νόσου, η παρουσία του remodeling θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας στην όλη παθοφυσιολογία της νόσου. Η παρουσία χαμηλού δείκτη FEV1/VC μετά από βρογχοδιαστολή επιβεβαιώνει την έναρξη του remodeling στην παιδική ηλικία. Φαίνεται ότι τα εισπνεόμενα στεροειδή αποτελούν την καλύτερη θεραπευτική παρέμβαση στη νόσο αν και καταστέλλουν μέρος της διαδικασίας του remodeling χωρίς όμως να πετυχαίνουν την πλήρη αναστολή του. Τελευταία συζητείται σε in vivo μελέτες και ο ρόλος των β2 διεγερτών μακράς δράσης. Τα ερωτήματα δε που παραμένουν και ζητούν περισσότερες τεκμηριωμένες μελέτες είναι η σχέση του με τη φυσική ιστορία της νόσου και κυρίως ποιοί είναι εκείνοι οι πρώιμοι δείκτες που μπορούν να προβλέψουν την εμφάνισή και εξέλιξή του. Πνεύμων 2003, 16(2):142-152.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών στην οποία παίζουν ρόλο διάφορα κύτταρα και μεσολαβητές. Η χρόνια φλεγμονή, σε συνδυασμό με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που αναπτύσσεται από αυτή, οδηγεί σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια συρίττουσας αναπνοής, δύσπνοιας, θωρακικής δυσφορίας και βήχα, κυρίως τις βραδινές και πρώτες πρωινές ώρες. Τα παραπάνω συνδυάζονται με διαβαθμισμένη απόφραξη των αεραγωγών που είναι αναστρέψιμη είτε αυτόματα ή μετά από θεραπευτική παρέμβαση1. Είναι ωστόσο γνωστό ότι η αναστρεψιμότητα την οποία θεωρούσαμε δεδομένη δεν παρατηρείται σε όλους τους ασθενείς με άσθμα. Σε πολλούς ασθενείς πάσχοντες από άσθμα διαπιστώθηκε παραμονή της απόφραξης των αεραγωγών, η οποία παρατηρήθηκε ακόμα και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, μήνες μετά από την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων. Με βάση τα παραπάνω, δόθηκε μεγάλη σημασία στις δομικές αλλαγές που συμβαίνουν στους αεραγωγούς και που αναφέρονται ως αναδιαμόρφωση των αεραγωγών (remodeling) ευθυνόμενες σε μεγάλο ποσοστό για τις παραπάνω παθοφυσιολογικές διαταραχές. Γιατί λοιπόν δίνεται τόσο σημασία στο remodeling των αεραγωγών; Ίσως γιατί η διαδικασία της φλεγμονής και η λειτουργική έκπτωση των αεραγωγών δεν μπορούν πλέον να εξηγήσουν όλες τις παθοφυσιολογικές αλλαγές στο άσθμα.

Η οξεία φλεγμονή αντιπροσωπεύει μια ευεργετική, μη ειδική απάντηση των ιστών στην οξεία βλάβη που γενικά έχει ως αποτέλεσμα την επανόρθωση και αποκατάσταση των φυσιολογικών δομών και λειτουργιών. Το άσθμα αντιπροσωπεύει μια χρόνια φλεγμονώδη διαδικασία των αεραγωγών, το αποτέλεσμα της οποίας μπορεί να είναι μια μεταβολή στην αρχιτεκτονική δομή των αεραγωγών, η οποία αναφέρεται ως remodeling2. Χαρακτηριστικός προκλητός παράγων για το remodeling αποτελεί η απώλεια του επιθηλίου που έχει ως αποτέλεσμα την έναρξη της διαδικασίας επούλωσης. Κατά τη διαδικασία αυτή μπορεί να έχουμε πλήρη αποκατάσταση του κυβικού/κυλινδρικού επιθηλίου, μεταπλασία των επιφανειακών επιθηλιακών κύτταρων ή/και υπερπλασία των κυλινδρικών κύτταρων. Οι βλάβες του επιφανειακού επιθηλίου, συνοδεύονται από έντονη μιτωτική δραστηριότητα των παραμενόντων κύτταρων, ώστε να αποκατασταθεί το επιθήλιο της απογυμνωμένης από κύτταρα επιφάνειας. Η υπόθεση λοιπόν που επικρατεί είναι ότι η ελαττωματική επούλωση της επιφάνειας του επιθηλίου οδηγεί στη μόνιμη ενεργοποίηση της μιτωτικής διεργασίας και παράλληλα στη χρόνια έκλυση μιας πλειάδας από επιθηλιακές κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες, που προάγουν τη χρόνια φλεγμονή και τη διαδικασία της αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών. Στη διαδικασία του remodeling συμμετέχουν δύο παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί: Η ανάπλαση, η οποία είναι η διαδικασία αντικατάστασης των ιστών που έχουν υποστεί βλάβη από παρεγχυματικά κύτταρα του ίδιου τύπου και η αντικατάσταση των ιστών από συνδετικό ιστό και εν συνεχεία ωρίμανση αυτού σε ουλώδη ιστό. Σε αρκετές περιπτώσεις οι δύο αυτές διαδικασίες συμβάλλουν στην εμμένουσα φλεγμονή παρά την εφαρμοζόμενη θεραπευτική αγωγή.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΝΑΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ

1. Υπερπλασία/υπερτροφία λείων μυϊκών ινών

Η αύξηση της μάζας των λείων μυϊκών ινών είναι ένα από τα πιο χαρακτηριστικά στοιχεία του remodeling, αυτή δε είναι δυσανάλογη της πάχυνσης των τοιχωμάτων των αεραγωγών. Άλλωστε ο βαθμός με το οποίο η υπερτροφία/υπερπλασία σχετίζεται με την πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών παραμένει αδιευκρίνιστος3.

Οι λείες μυϊκές ίνες συνήθως ανευρίσκονται αυξημένες στους μεγάλους ή/και στους μικρούς αεραγωγούς, τόσο στις θανατηφόρες, όσο και στις μη θανατηφόρες περιπτώσεις άσθματος4. Η αύξηση αυτή του μυϊκού όγκου δεν ανευρίσκεται συχνά στη ΧΑΠ αλλά αν είναι παρούσα, τότε αυτή αναφέρεται στους μικρούς αεραγωγούς. Η αύξηση του όγκου των λείων μυϊκών ινών σε ασθματικούς είναι 3 με 4 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα5. Σε μερικές περιπτώσεις ασθματικών οι μυϊκές ίνες μπορεί να καταλαμβάνουν έως και 20% του τοιχώματος των βρόγχων6. Η αύξηση της λείας μυϊκής μάζας δεν παρουσιάζει ομοιογένεια ούτε στη έκταση που καταλαμβάνει αλλά και ούτε στην υφή της5,7. Στους περισσότερους ασθενείς η αύξηση της μυϊκής μάζας ήταν περισσότερο έκδηλη στους μεγάλους αεραγωγούς αλλά σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε αύξηση της μυϊκής μάζας σε όλη την έκταση τού βρογχικού δένδρου, συμπεριλαμβανόμενων και των βρογχιολίων. Οι παραπάνω παρατηρήσεις οδηγούν στη διατύπωση θεωρίας που υποστηρίζει την ύπαρξη δύο διαφορετικών τύπων στην υπερπλασία/υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών. Ο τύπος 1 αφορά σε ασθενείς με αύξηση στη λεία μυϊκή μάζα κυρίως στους κεντρικούς αεραγωγούς με επικρατούσα κυρίως την υπερπλασία. Στο τύπο 2 υπάρχει διάχυτη αύξηση στη λεία μυϊκή μάζα με επικρατούσα την υπερτροφία. Στο τύπο 2 η υπερπλασία είναι ήπια και εστιάζεται στους βρόγχους. Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι δεν υπάρχει δυνατότητα κλινικής διάκρισης των δύο τύπων.

Υπάρχουν αρκετές θεωρίες για τους υπεύθυνους μηχανισμούς της αύξησης της μάζας των λείων μυϊκών ινών. Οι κυριότερες από αυτές θεωρούν ως υποκείμενο μηχανισμό τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων που προκαλείται μέσω φλεγμονωδών μεσολαβητών8, κυτταροκινών9 και αυξητικών παραγόντων10. Άλλες λιγότερο ισχυρές βιβλιογραφικές απόψεις αφορούν σε μηχανισμούς που βασίζονται σε αυξημένο έργο, ως αποτέλεσμα των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων βρογχόσπασμου και συνεχών συμπτωμάτων που οδηγούν σε αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα, συσσώρευση πλάσματος στο χώρο που περιβάλλει τις λείες μυϊκές ίνες και μιας πιθανής ενδογενούς δυσλειτουργίας των λείων μυϊκών ινών3.

Η υπερπλασία/υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών φαίνεται να συμμετέχει ενεργά στη φλεγμονώδη διαδικασία μέσω των συνθετικών και εκκριτικών δυνατοτήτων των λείων μυϊκών κυττάρων. Αυτές περιλαμβάνουν τη σύνθεση/απελευθέρωση κυτταροκινών όπως ο RANTES, τις αλληλεπιδράσεις τόσο με τις Τh-1 όσο και με τις Τh-2 προέλευσης κυτταροκίνες, με απώτερο σκοπό την ενεργοποίηση μηχανισμού που προάγει χημειοταξεία για τα φλεγμονώδη κύτταρα των αεραγωγών (ηωσινόφιλα, ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα/μακροφάγα)11, καθώς και τη δυνατότητα να τροποποιούν τη σύνθεση της εξωκυττάριας ουσίας (ECM) διαδραματίζοντας έτσι συντονιστικό ρόλο στη διαδικασία του remodeling3.

Οι λειτουργικές επιπτώσεις της αύξησης της μάζας των λείων μυϊκών ινών είναι πολλές. Οι κυριότερες από αυτές αφορούν στην ελάττωση της διαμέτρου των αεραγωγών και στην περίπτωση της παρουσίας βρογχόσπασμου, της αύξησης των αντιστάσεων των αεραγωγών12.

2. Αύξηση αδένων που παράγουν βλέννα

Η αύξηση στη παραγωγή βλέννας, η μεταπλασία της βλέννας και η υπερτροφία των αδένων που παράγουν βλέννα είναι χαρακτηριστικά στοιχεία της παθολογίας του άσθματος13. Οι αδένες που παράγουν βλέννα βρίσκονται κατανεμημένοι σε όλο το μήκος των αεραγωγών και σε ασθενείς με άσθμα αλλά και σε φυσιολογικά άτομα. Στο άσθμα όμως μπορεί να ανεβρεθούν και στα περιφερικά βρογχιόλια, όπου στα φυσιολογικά άτομα απουσιάζουν, ενώ η παραγωγή της βλέννας είναι σαφώς μεγαλύτερη. Η κύρια πηγή βλέννας είναι οι υποβλεννογόνιοι αδένες.

Η παρουσία αυξημένης βλέννας καθώς και η μεταβολή στη σύστασή της αποτελούν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με οξεία και σημαντική απώλεια στη αναπνευστική λειτουργία. Είναι χαρακτηριστικό ότι η μοναδική διαφορά που παρατηρείται στο remodeling αυτών που πέθαναν από άσθμα άμεσα έναντι αυτών που πέθαναν μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, είναι ο αριθμός των υποβλεννογονίων αδένων14. Η παραγωγή βλέννας στο σοβαρό άσθμα είναι πολύ μεγαλύτερη σε σχέση με το ήπιο άσθμα και τα φυσιολογικά άτομα4. Ένα επίσης χαρακτηριστικό των αδένων είναι η διάταση των εκκριτικών καναλιών (secretory ducts) που οδηγούν στους αεραγωγούς. Αυτή η κατάσταση μπορεί να συσχετιστεί με το διάμεσο εμφύσημα που αποδεικνύεται με τη χρήση αξονικής τομογραφίας σε μερικούς ασθματικούς ασθενείς και φυσικά με την εκσεσημασμένη πλήρωση των αεραγωγών από βλέννα15. Τα παραπάνω καταδεικνύουν το σημαντικό ρόλο της παραγωγής βλέννας στην παθοφυσιολογία του άσθματος.

Οι παράγοντες που σχετίζονται με την αυξημένη παραγωγή βλέννας είναι η αύξηση του αριθμού των επιθηλιακών καλυκοειδών κύτταρων16, η μειωμένη βλεννοκροσσωτή κάθαρση μέσω της αυξημένης παραγωγής ιξώδους της εκλυόμενης βλέννας17 και η αδυναμία πρόκλησης ικανοποιητικού βήχα λόγω πιθανής μεγάλης απόφραξης. Οι ασθενείς με εκσεσημασμένη παραγωγή βλέννας εμφανίζουν φτωχή απάντηση στα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά (ακόμη και σε υψηλές δόσεις)18 με αποτέλεσμα πολλές φορές η αφαίρεση βλέννας να χρειάζεται θεραπευτική βρογχοκυψελιδική έκπλυση.

Οι μηχανισμοί υπερέκκρισης βλέννας στο άσθμα δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Πιθανολογούνται κυρίως δομικές αλλαγές που αφορούν τα καλυκοειδή κύτταρα, τα κύτταρα των βλεννωδών αδένων και τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα19, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και μέσω αυτής εξίδρωση πλάσματος στην υποβλεννογόνια στοιβάδα με αποτέλεσμα την οξεία αλλά και τη χρόνια υπερέκκριση βλέννας20 και τέλος σημαντική θέση έχει η θεωρία που υποστηρίζει την αύξηση του αριθμού των καλυκοειδών κύτταρων21. Ο αριθμός καλυκοειδών κυττάρων καθώς και η εξαρτώμενη από αυτά ποσότητα της αποθηκευμένης βλέννας είναι κατά 2.5-3 φορές υψηλότερος στους ασθματικούς σε σχέση με τους φυσιολογικούς. Φαίνεται λοιπόν ότι υπάρχει μια διαδικασία που κινητοποιεί αυτές της αποθήκες όταν υπάρχει ο ανάλογος μηχανισμός πρόκλησης. Αυτή η διαδικασία είναι ταχεία στις κρίσεις του άσθματος και προοδευτική στη κατανομή της βαρύτητάς του.

Αυτός ο μηχανισμός αύξησης των καλυκοειδών κύτταρων είναι πιθανόν να συμβαίνει με τη μετατροπή των μη κοκκιοποιητικών εκκριτικών κύτταρων σε καλυκοειδή κύτταρα μέσω της ενεργοποίησης ή/και έκφρασης γονιδιακών στελεχών που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 11 και κωδικοποιούν τη διαδικασία έκκρισης βλέννας22.

3. Πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης

Η πάχυνση της δικτυωτής μεμβράνης είναι ένα από τα πρώιμα χαρακτηριστικά του ασθματικού βρόγχου που προκαλείται από την εναπόθεση δικτυωτής ουσίας (reticulin)23. Στο οπτικό μικροσκόπιο εμφανίζεται ως ομοιογενής και διαφανής, η δομική της σύσταση όμως συνίσταται σε ένα πλέγμα ινιδίων μέσα σ' ένα άμορφο πλαίσιο μεσοκυττάριας ουσίας.

Η πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης στο άσθμα και κυρίως στη διαδικασία του remodeling σχετίζεται με την εναπόθεση ανοσοσφαιρινών ή/και κολλαγόνου τύπου I, III και ινωδονεκτίνης. Η πάχυνση της δικτυωτής μεμβράνης μέσω εναπόθεσης της δικτυωτής ουσίας οφείλεται κυρίως στην ενεργοποίηση των μυοινοβλαστών24 εκείνων που εντοπίζονται υποεπιθηλικά οδηγώντας σε αυτό που ονομάζουμε υποεπιθηλιακή ίνωση των αεραγωγών. Ενισχυτικό του παραπάνω ισχυρισμού αποτελεί παρατήρηση που δείχνει συσχέτιση της πάχυνσης με τον αριθμό των υποεπιθηλικά ευρισκόμενων μυοινοβλαστών24. Μία άλλη σημαντική λειτουργία που σχετίζεται με την πάχυνση βασίζεται στη σύνδεση των δικτυωτών ινών της μεμβράνης με ουσίες όπως η ινωδονεκτίνη με αποτέλεσμα τη παγίδευση μορίων όπως οι αυξητικοί παράγοντες25. Αυτό τελικά οδηγεί σε σημαντικές δομικές και λειτουργικές αλλαγές στο επιθήλιο των αεραγωγών, σε αύξηση της οσμωτικής πίεσης προκαλώντας περαιτέρω πάχυνση της μεμβράνης μέσω της προσρόφησης νερού και την αύξηση του όγκου της και τελικά σε καταστολή του προστατευτικού της ρόλου που αφορά τη μετακίνηση φλεγμονωδών κύτταρων23. Η προκαλούμενη από τη πάχυνση της δικτυωτής μεμβράνης υποεπιθηλιακή ίνωση παρουσιάζει ετερογένεια που εκφράζεται με δύο τύπους: Ένα με υποεπιθηλιακή ίνωση και αύξηση των ηωσινοφίλων και έναν άλλο χωρίς ηωσινοφιλική διήθηση. Η κλινική σημασία των δύο αυτών τύπων είναι ότι ο μεν πρώτος παρουσιάζει διακύμανση στη βαρύτητα του άσθματος ενώ ο δεύτερος σχετίζεται με προοδευτική έκπτωση της λειτουργίας των αεραγωγών26.

Οι λειτουργικές και κλινικές συνέπειες της πάχυνσης αφορούν στην ισχυρή συσχέτιση του βαθμού της πάχυνσης με την υποκείμενη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και τη συχνότητα των ασθματικών κρίσεων27. Αναφορές που υποστηρίζουν το αντίθετο επικεντρώνονται όχι στο να υποβαθμίσουν την αξία του ευρήματος της πάχυνσης αλλά στο να υποστηρίξουν τη πολυπαραγοντική συμμετοχή στη διαδικασία του remodeling3,23.

Δύο τέλος σημαντικές θεωρίες που αφορούν στη πάχυνση της δικτυωτής μεμβράνης υποστηρίζουν τη παρουσία της σε αλλεργική ρινίτιδα χωρίς άσθμα (σημαίνει παρουσία φλεγμονής στο ατοπικό μη ασθματικό βλεννογόνο)28 καθώς και τη παντελή απουσία της στη ΧΑΠ (ισχυρό παθολογοανατομικό διαφοροδιαγνωστικό στοιχείο με το άσθμα)3.

4. Διάταση αγγείων - Αγγειογένεση

Η αύξηση της αγγείωσης θεωρείται βασικό στοιχείο των διαφόρων τύπων φλεγμονής. Σε ανθρώπους αλλά και σε πειραματικά μοντέλα ζώων παρατηρήθηκε αύξηση της αγγειακής ροής μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο ταυτόχρονα με την αύξηση των αντιστάσεων των αεραγωγών29. Η αύξηση της αγγείωσης που οδηγεί σε πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών θεωρήθηκε επίσης βασικό χαρακτηριστικό του άσθματος μετά από άσκηση3. Σε ασθενείς με άσθμα παρατηρήθηκε αύξηση του αριθμού και του μεγέθους των μεγάλων αγγείων. Αυτή η αύξηση των αγγείων στο άσθμα οδηγεί σε πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών30.

Επίσης έχει βρεθεί ότι στη μικροκυκλοφορία του βρογχικού βλεννογόνου υπάρχουν μεταξύ των αγγείων ενδοθηλιακά κενά που δεν παρατηρούνται σε φυσιολογικά άτομα31. Τα αγγεία αυτά χαρακτηρίζονται από αυξημένη διαπερατότητα και προκαλούν αύξηση του διάμεσου οιδήματος μέσω αυξημένης εξίδρωσης πλάσματος. Είναι χαρακτηριστικό ότι η αύξηση των αγγείων είναι μια απάντηση, μέσω της διαδικασίας της επούλωσης, στη καταστροφή των ιστών.

Στη διαδικασία της νεοαγγειογένεσης συμμετέχουν ποικίλοι ενδοθηλιακοί αυξητικοί παράγοντες32. Αυτοί προάγουν την αγγειογένεση αλλά και την αγγειακή διαπερατότητα33. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγων (VEGF), η αγγειοποιητίνη-1, ο αιμοπεταλιακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγων (PD-ECGF) και ο ηπατοκυτταρικός αυξητικός παράγων (HEGF).

5. Εναπόθεση εξωκυττάριας ουσίας (ECM)

Τα κύτταρα του συνδετικού ιστού παράγουν και εκλύουν ένα σύμπλεγμα μακρομορίων, τα οποία σχηματίζουν ένα περίπλοκο δίκτυο το οποίο βρίσκεται στον εξωκυττάριο χώρο και αποτελεί την εξωκυττάρια ουσία (θεμέλια ουσία).

Η σύνθεση της ECM εξαρτάται από τον τύπο των κύτταρων που την αποτελούν, τη διαφοροποίηση τους και τη μεταβολική τους κατάσταση. Τα κυριότερα μόρια που αποτελούν την ECM είναι πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη διαδικασία της ίνωσης (κολλαγόνο, ελαστίνη), δομικές πρωτεΐνες, καθώς και πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε διαδικασίες συγκόλλησης (ινωδονεκτίνη). H στερεότητα, σταθερότητα και ελαστικότητα που διακρίνει την ECM οφείλεται σε ένα ένυδρο και υψηλής γλοιότητας υλικό που σχηματίζεται από αδιάλυτες πρωτεΐνες όπως τα γλυκοαμινογλυκάνια, δομικές πρωτεΐνες και τα πρωτεογλυκάνια. Το κολλαγόνο είναι η κύρια συστατική πρωτεΐνη της ECM34. Εκτός από το κολλαγόνο, η ECM περιέχει γλυκοπρωτεϊνες όπως η ινωδονεκτίνη οι οποίες συμμετέχουν στη διαδικασία ανάπλασης των ιστών. Η αυξημένη δραστικότητα των γλυκοπρωτεινών αυτών σχετίζεται άμεσα με την παθολογοανατομικές αλλαγές της νόσου και κυρίως με τη διαδικασία του remodeling. Ένα άλλο συστατικό της ECM είναι τα γλυκοαμινογλυκάνια. Τα γλυκοαμινογλυκάνια δεσμεύουν νερό και κατιόντα, ανευρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες σε καταστάσεις επούλωσης, διευκολύνοντας, έτσι τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των κύτταρων κατά τη διάρκεια της διαδικασίας επούλωσης35. Ένα από αυτά, το υαλουρινικό οξύ, βρίσκεται αυξημένο στο BAL ασθματικών ασθενών και σχετίζεται με τη σοβαρότητα του άσθματος κα την ενεργότητα της νόσου36. Ο κύριος υποδοχέας για το υαλουρονικό οξύ είναι ο το Τ λεμφοκύτταρο 44(CD44) που επιπρόσθετα παρουσιάζει αυξημένη έκφραση στα επιθηλιακά κύτταρα στο άσθμα35. Με δεδομένο ότι ο CD44 εμπλέκεται στη διαδικασία ανάπλασης του επιθηλίου, είναι πιθανό το υαλουρονικό οξύ να είναι ο υποκινητής αυτής της λειτουργίας.

Η ελαστίνη, μια άλλη πρωτεΐνη της ECM, προσδίδει στους ιστούς την ελαστική δύναμη επαναφοράς με αποτέλεσμα η διάσπαση της στη διαδικασία ανάπλασης να οδηγεί σε απώλεια της ελαστικότητας των αεραγωγών37.

Η εξωκυττάρια ουσία λοιπόν παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της επούλωσης. Υπάρχει όμως η ανάγκη ισορροπίας μεταξύ της σύνθεσης και της ελεγχόμενης αποδόμησης των συστατικών της, ώστε να διατηρηθεί η ομοιόσταση της34. Τρία κύρια στοιχεία σχετίζονται με τις παραπάνω διαδικασίες: Οι πρωτεάσες και οι αναστολείς πρωτεασών, η επίδρασή της στο πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών καθώς και στις συσπαστικές τους ιδιότητες μέσω της δυνατότητας που έχει να επηρεάζει τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό, και τη διαφοροποίηση των λείων μυϊκών ινών3 και ο ρόλος της ως αποθήκη φλεγμονωδών μεσολαβητών38. Τα αιτία των αλλαγών της σύστασης της εξωκυττάριας ουσίας μπορεί να οφείλονται σε εξαγγείωση πλάσματος από την αγγειακή κυκλοφορία, στην αύξηση των φλεγμονωδών μεσολαβητών στις αποθήκες της, στην ελάττωση της δραστηριότητας των ενζύμων αποικοδόμησης δηλαδή των μεταλλοπρωτεασών (MMPs) ή στη μειωμένη λειτουργικότητα των ειδικών ιστικών αναστολέων των μεταλλοπρωτεασών (TIMPs)39. Η εξωκυττάρια ουσία συμμετέχει μέσω κυρίως της μετανάστευσης και πολλαπλασιασμού των φλεγμονωδών κύτταρων καθώς και της υπερπλασίας των ινών του κολλαγόνου και εναπόθεσης αυτών υποεπιθηλιακά στην ίνωση που παρατηρείται στο remodeling άσθματος. Η δημιουργούμενη ίνωση οδηγεί σε μεγαλύτερες λειτουργικές επιπλοκές σε σχέση με την πάχυνση της μεμβράνης40.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΥΝ ΣΤΟ REMODELING

1. Αυξητικοί παράγοντες

Ο πιο σημαντικός παράγοντας-μεσολαβητής της ιστικής ίνωσης είναι ο αυξητικός παράγοντας TGF-β1 (Πίνακας 2). Ως κυτταρική πηγή του θεωρούνται διάφορα κύτταρα όπως τα επιθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα, τα ηωσινόφιλα, τα λεμφοκύτταρα και οι ινοβλάστες. Οι κύριες δράσεις τους συνίστανται σε αύξηση των λείας μυϊκής μάζας, σε πολλαπλασιασμό ινοβλαστών και σε παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας. Η σημασία του στη παθοφυσιολογία του άσθματος και κατ' επέκταση στο remodeling είναι μεγάλη. Ο TGF-β1 αυξάνεται σε μέτριο και σοβαρό άσθμα με τα επίπεδά του να σχετίζονται με την έκταση της υποεπιθηλιακής ίνωσης41. Εκτός από τον TGF-β1, πιστεύεται ότι και άλλοι αυξητικοί παράγοντες προκαλούν δομικές αλλαγές ανάλογες με remodeling με τη διαφορά όμως ότι οι μελέτες που τους εμπλέκουν είναι αποκλειστικά in vitro και όχι in vivo42. Ένας από αυτούς η ενδοθηλίνη ίσως παίζει τον σημαντικότερο ρόλο στη διαδικασία του remodeling που αναπτύσσεται σε χρόνια αντιγονική έκθεση.

Table 1

Table 3

2. Πρωτεάσες-αντιπρωτεάσες

Η εναπόθεση κολλαγόνου ελέγχεται από τις υπεύθυνες για την απελευθέρωσή του μεταλλοπρωτεινάσες (MMPs) και τους αναστολείς αυτών (TIMPs)43. Φαίνεται ότι μειωμένα επίπεδα MMPs και αυξημένα TIMPs να σχετίζονται με σημαντική ίνωση. Έχει βρεθεί ότι στο remodeling το σχετιζόμενο με άσθμα υπάρχει μια ισχυρή συσχέτιση της υποκείμενης ίνωσης και της μειωμένης έκφρασης TIMPs44. Ένα επίσης σημαντικό εύρημα είναι ότι η σχέση πρωτεασών-αντιπρωτεασών που βιβλιογραφικά εμφανίζεται ως ο λόγος ΜΜPς/TIMP1 είναι ένας από τους παράγοντες που συμμετέχει στη διαδικασία της αγγειογένεσης43.

3. Th2 κυτταροκίνες

Η σημαντικότητα της Th2 απάντησης και των κυτταροκινών που εμπλέκονται σε αυτή στην παθοφυσιολογία του άσθματος είναι ευρέως γνωστή. Οι κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην Th2 απάντηση φαίνεται να συμμετέχουν έμμεσα στη διαδικασία του remodeling. Η IL-4 προκαλεί πολλαπλασιασμό ινοβλαστών, εναπόθεση κολλαγόνου και ινωδοδεκτίνης, η αυξημένη έκφραση IL-13 σε διαγονιδιακό μοντέλο εμπλέκεται στην υποεπιθηλιακή ίνωση, η IL- 5 προκαλεί μεταπλασία της βλέννας με αποτέλεσμα αύξηση της ποσότητας της και τέλος η αυξημένη έκφραση IL-5 και IL-9 σε διαγονιδιακό μοντέλο οδηγεί σε ίνωση των αεραγωγών3,45.

4. Κυτταροκίνες του συμπλέγματος της IL-6

Η ομάδα της IL-6 έχει ως εκπροσώπους την IL-6 και την IL-11. Αν και η IL-6 έχει κυτταροπροστατευτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, η παρουσία της στους αεραγωγούς προκαλεί περιβρογχική ίνωση με συσσώρευση μυοινοβλαστών αλλά όχι σημαντική αύξηση της λείας μυϊκής μάζας45. Δεν φαίνεται να προκαλεί βρογχική υπεραντιδραστικότητα παρ' όλη τη σημαντική σε ποσότητα παρουσία της στους αεραγωγούς ασθενών με βρογχικό άσθμα. Αντίθετα με την IL-6, η IL-11 -που έχει τον ίδιο υποδοχέα με την IL-6, προκαλεί βρογχική υπεραντιδραστικότητα και παράγεται κυρίως από επιθηλιακά κύτταρα, κύτταρα λείων μυϊκών ινών και ινοβλάστες ως απάντηση σε ερεθίσματα όπως ιοί που σχετίζονται με παροξύνσεις άσθματος, ισταμίνη και ηωσινοφιλική βασική πρωτεΐνη46. Η αυξημένη παρουσία IL-11 στους αεραγωγούς προκαλεί περιβρογχική ίνωση, εναπόθεση κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ, αύξηση της λείας μυϊκής μάζας και των μυοινοβλαστών. Η αυξημένη έκφραση IL-11 σχετίζεται με σοβαρού βαθμού remodeling στο βρογχικό άσθμα ενώ ανάλογη συσχέτιση απουσιάζει σε φυσιολογικά άτομα και ηπιότερες μορφές άσθματος3,45.

 

5. Μυοινοβλάστες-Λευκοτριένια

Οι μυοινοβλάστες είναι ειδικού τύπου κύτταρα με χαρακτηριστικά ινοβλαστών και μυοκυττάρων. Συμμετέχουν στην παραγωγή ινοβλαστών και κατ' επέκταση της εξωκυττάριας ουσίας, είναι δε γνωστό ότι αυξάνονται στην αναδιαμόρφωση ιστών. Στο άσθμα έχει βρεθεί αύξησή τους στην υποβλεννογόνια στοιβάδα και συσχέτιση τους με την υποεπιθηλιακή πάχυνση της δικτυωτής μεμβράνης και την εναπόθεση κολλαγόνου24. Τα κυστεινικά λευκοτριένια παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στη διαδικασία του remodeling μιάς και αυξάνουν τα καλυκοειδή κύτταρα και κατ' επέκταση την παραγωγή βλέννας, προάγουν την αγγειογένεση, αυξάνουν τη μυϊκή μάζα και τέλος προκαλούν ίνωση των αεραγωγών47.

6. Χρόνια αντιγονική έκθεση

Το προκαλούμενο remodeling αεραγωγών από χρόνια αντιγονική έκθεση έχει μελετηθεί in vitro σε πειραματικά μοντέλα ζώων. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι παθολογοανατομικές αλλαγές συμβαίνουν 4-6 εβδομάδες μετά την έναρξη της έκθεσης και αφορούν στην αύξηση της λείας μυϊκής μάζας και του αριθμού των υποβλεννογονίων αδένων48.

7. Τρυπτάσες

Οι β-τρυπτάσες είναι τα κύρια ισοένζυμα που εκλύονται κατά τη διάρκεια της αποκοκκιοποίησης των μαστοκυττάρων και απομονώνονται από τους ιστούς των πνευμόνων και του δέρματος49. Οι τρυπτάσες έχουν την ικανότητα να οδηγούν σε μια ποικιλία διεργασιών που σχετίζονται με τη φλεγμονή των αεραγωγών και την αναδιαμόρφωση. Αυτές περιλαμβάνουν την ίνωση των αεραγωγών, την αναδιοργάνωση της εξωκυττάριας ουσίας, τη νεοαγγειογένεση και την υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών. Ο ρόλος τους στη διαδικασία του remodeling έγκειται στην ικανότητα να ενεργοποιούν τον πολλαπλασιασμό και τη χημειοταξία των ινοβλαστών αυξάνοντας τη σύνθεση και τη έκκριση του κολλαγόνου τύπου I49.

8. Γενετική - γονιδιακή λειτουργία

Είναι ευρέως γνωστό ότι πολυμορφισμοί γονιδίων ευθύνονται για ειδικούς φαινοτύπους άσθματος. Ο ρόλος όμως της γενετικής προδιάθεσης στη διαδικασία του remodeling παραμένει σκοτεινός και οι υπάρχουσες απόψεις ουσιαστικά αφορούν σε έμμεσα συμπεράσματα. Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο της IL-4 -που βρίσκεται στο χρωματόσωμα 5q- και η υπερέκφραση ενός φαινότυπου αυτού, οδηγεί στις δομικές εκείνες αλλαγές που σχετίζονται με την επίδραση της IL-4 στο remodeling50. Η γονιδιακή έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και των υποδοχέων αυτού φαίνεται να προάγει την αγγειογένεση στο βρογχικό άσθμα51. Πολυμορφισμοί που αφορούν στα γονίδια των υποδοχέων της IL-4 και των ενζύμων που ρυθμίζουν την παραγωγή κυστεινικών λευκοτριενίων δείχνουν ότι η υπερέκφρασή τους ή και η αυξημένη κωδικοποίησή τους μέσω των παραγόντων μεταφοράς (transcription factors) σχετίζεται με αύξηση των μυοινοβλαστών και δομικές αλλαγές στο επιθήλιο ανάλογες του remodeling50.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ REMODELING

Παρά τις βιβλιογραφικές αναφορές που υποστηρίζουν συσχέτιση του remodeling με δείκτες βαρύτητας της νόσου, η παρουσία του remodeling θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας στην όλη παθοφυσιολογία της νόσου. Ως βασικό παράδειγμα θεωρείται η σχέση του remodeling με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Η παρουσία σοβαρού βαθμού βρογχικής υπεραντιδραστικότητας δεν συμβαδίζει με ανάλογη παρουσία remodeling3,45. Υπάρχουν όμως και μελέτες που υποστηρίζουν ότι η βρογχική υπεραντιδραστικότητα μπορεί να σχετίζεται με μέρος των δομικών αλλαγών (υποεπιθηλιακή πάχυνση) που απαρτίζουν το remodeling52. Ένα άλλο χαρακτηριστικό του άσθματος που έχει απασχολήσει τη βιβλιογραφία είναι η μη αναστρεψιμότητα της απόφραξης ή η παραμονή λειτουργικής έκπτωσης, ανεξάρτητα της θεραπευτικής παρέμβασης ή/και της παρουσίας συμπτωμάτων. Ποια όμως είναι η σχέση του remodeling των αεραγωγών με τη βαρύτητα του άσθματος και, σε τελική ανάλυση, ποια η κλινική σημασία του remodeling σε ασυμπτωματικούς ασθενείς; Οι πιο αξιόπιστες βιβλιογραφικές παρατηρήσεις αμφισβητούν τη σχέση μεταξύ remodeling και μη αναστρέψιμης απόφραξης αποδίδοντας την αποκλειστικά στη μη έγκαιρη έναρξη αντιφλεγμονώδους αγωγής53, πιστεύουν ότι ο πιο αξιόπιστος προγνωστικός δείκτης του remodeling στη παιδική ηλικία είναι ο χαμηλός δείκτης FEV1/VC μετά από βρογχοδιαστολή53, θεωρούν ως πιο αξιόπιστο δείκτη από τις συνιστώσες του remodeling που σχετίζεται με την αναπνευστική λειτουργία την υποεπιθηλική ίνωση54 και τέλος πιστεύουν ότι η έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας σχετίζεται άμεσα με τη σχέση πρωτεασών-αντιπρωτεασών, κυρίως όταν ο υποκείμενος μηχανισμός του remodeling είναι η χρόνια πρόκληση με αντιγόνο55.

Ένα άλλο στοιχείο που απασχολεί τη βιβλιογραφία είναι κατά πόσον υπάρχει απεικονιστική μέθοδος που μπορεί να προβλέψει remodeling αεραγωγών. Η HRCT θεωρείται ως η μέθοδος εκλογής. Έμμεσα ευρήματα μπορεί να είναι η πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων (υπερτροφία λείων μυϊκών ινών), μικροατελεκτασίες (συσχέτιση με αύξηση βλέννας) εμφυσηματικές αλλοιώσεις56.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

Τα εισπνεόμενα στεροειδή παραμένουν η πιο αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση στο βρογχικό άσθμα. Τα τελευταία έτη, με την ευρεία χρησιμοποίηση των β2 διεγερτών μακράς δράσης, υπάρχει αυξημένο βιβλιογραφικό ενδιαφέρον για τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους. Το μεγάλο ερώτημα όμως της βιβλιογραφίας που παραμένει αναπάντητο είναι αν η έγκαιρη και μακροχρόνια αντιφλεγμονώδης θεραπεία θα αναστείλει την έναρξη πιθανής διαδικασίας του remodeling ή αν έχει τη δυνατότητα να σταματήσει και να αναστρέψει την εξέλιξή του ήδη εγκατεστημένου57.

Οι απόψεις ως προς την αποτελεσματικότητα των εισπνεομένων στεροειδών ποικίλλουν βιβλιογραφικά. Τα εισπνεόμενα στεροειδή φαίνεται να μειώνουν την πάχυνση του δικτυωτού στρώματος της μεμβράνης, την έκφραση αυξητικών παραγόντων, μη όμως απόλυτα σχετιζόμενους με τη διαδικασία του remodeling, τον αριθμό των μυοινοβλαστών, την έκφραση ενδοθηλίνης σε βιοψίες ασθματικών ασθενών, τον αριθμό των αγγείων, την έκφραση κυτταροκινών και χημειοκινών από τα διάφορα φλεγμονώδη κύτταρα και τέλος να μειώνουν ή και να αναστρέφουν την υποεπιθηλιακή ίνωση55,58.

Υπάρχουν αναφορές που υποστηρίζουν ότι τα εισπνεόμενα στεροειδή καταστέλλουν μέρος της διαδικασίας του remodeling χωρίς όμως να πετυχαίνουν την πλήρη αναστολή του59.

Εναλλακτικές θεραπευτικές παρεμβάσεις σε πειραματικά μοντέλα ζώων αφορούν την κυκλοσπορίνη που μειώνει τις δομικές αλλαγές που σχετίζονται με το remodeling μετά από χρόνια έκθεση σε αντιγόνο60, τη σαλμετερόλη η οποία ως μονοθεραπεία φαίνεται να επηρεάζει μέρος των δομικών αλλαγών που σχετίζονται με το remodeling, όπως η μείωση του συνολικού αριθμού των αγγείων, του αριθμού των ινοβλαστών και της λείας μυϊκής μάζας55. Ο συνδυασμός της με τη φλουτικαζόνη παρεμβαίνει θετικά σε μέρος της φλεγμονώδους διαδικασίας του remodeling όπως η μείωση των καλυκοειδών κυττάρων και κατ' επέκταση η μείωση της ποσότητας της βλέννας61. Ανάλογη μελέτη, πάντα σε πειραματικό μοντέλο ζώου, αφορά και τους ανταγωνιστές των υποδοχέων των κυστεινικών λευκοτριενίων οι οποίοι καταστέλλουν τη διαδικασία του remodeling μέσω μείωσης των κυτταροκινών Th2, της υπερπλασίας των αδένων που παράγουν βλέννα, της υπερπλασίας των λείων μυϊκών ινών, της εναπόθεσης κολλαγόνου και της υποεπιθηλιακής ίνωσης62. Μια εναλλακτική θεραπευτική παρέμβαση που αφορά καταστολή Th2 κυτταροκινών και κατ' επέκταση Th2 απάντησης αφορά στη χορήγηση αντι IgE και αντι-IL-563,64.

Η αναδιαμόρφωση των αεραγωγών στο βρογχικό άσθμα παραμένει μια σύνθετη διαδικασία σε όλους τους τομείς που την αφορούν και κυρίως στη παθογένειά της, στους μηχανισμούς που την προκαλούν και στη θεραπευτική της παρέμβαση. Τα ερωτήματα που παραμένουν και ζητούν περισσότερες τεκμηριωμένες μελέτες είναι η σχέση της με τη φυσική ιστορία της νόσου, η ανίχνευση πρώιμων δεικτών που μπορούν να προβλέψουν την εμφάνισή και εξέλιξή της, η σχέση της με τις λειτουργικές δοκιμασίες, τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και τα κλινικά σημεία της νόσου, η γενετική της προδιάθεση και τέλος, κατά πόσον η παρουσία της εκφράζει ένα διαφορετικό από τα ήδη γνωστά στάδια της νόσου.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2002; Publication No. 02-3659A.

2. Rennard, S. Repair mechanisms in asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:S278-S286.

3. Homer RJ, Elias JA. Airway remodeling. Clinics in Chest Medicine 2000; 21: 331-43.

4. Carroll N, Elliot J, Morton A, James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 405-10.

5. Hogg JC. Pathology of asthma. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:1-5.

6. Sobonya RE. Quantitative structural alterations in long-standing allergic asthma. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 289-92.

7. Ebina M, Yaegashi H, Takahashi T, Motomiya M, Tanemura M. Distribution of smooth muscles along the bronchial tree:a morphometric study of ordinary autopsy lungs. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1322-26.

8. Noveral JP, Grunstein MM. Role and mechanism ofthromboxane-induced proliferation of cultured airway smooth muscle cells. Am J Physiol 1992; 263: 555-61.

9. De S, Zelazny ET, Souhrada JF. IL-1 beta and IL-6 induce hyperplasia and hypertrophy of cultured guinea pig airway smooth muscle cells. J Appl Physiol 1995; 78: 1555-63.

10. Stewart AG, Grigoriadis G, Harris T. Mitogenic actions of endothelin-1 and epidermal growth factor in cultured airway smooth muscle. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994; 21: 277-85.

11. JohnMS Hirst SJ, Jose PJ, Robichaud A, Berkman N, Witt C, Twort CH, Barnes PJ, Chung KF. Human airway smooth muscle cells express and release RANTES in response to T helper 1 cytokines: regulation by T helper 2 cytokines and corticosteroids. J Immunol 1997; 158: 1841-47.

12. Wiggs BR, Moreno R, Hogg JC, Hilliam C, Pare PD. A model of the mechanics of airway narrowing. J Appl Physiol 1990; 69: 849-60.

13. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H Ebina M, Takishima T. Marked goblet cell hyperplasia with mucus accumulation in the airways of patients who died of severe acute asthma. Chest 1992; 101: 916-21.

14. Caroll N, Carello S, Cooke C, James A. Airway structure and inflammatory cells in fatal attacks of asthma. Eur Respir J 1996; 9: 709-15.

15. Cluroe AD, Holloway L, Thomson K, Purdie G, Beasley R. Bronchial gland duct ectasia in fatal bronchial asthma: association with interstitial emphysema. J. Clin. Pathol 1989; 42: 1026-31.

16. Shimura S, Andoh Y, Haraguchi M, Shirato K. Continuity of airway goblet cells and intraluminal mucus in the airways of patients with bronchial asthma. Eur Respir J 1996; 9: 1395-01.

17. Pavia DJ, Bateman R, Sheahan NF, Agnew JE, Clarke SW. Tracheobronchial mucociliary clearance in asthma: impairment during remission. Thorax 1985; 40: 171-5.

18. Reid LM. The presence or absence of bronchial mucus in fatal asthma. J Allergy Clin Immunol 1987; 80: 415-6.

19. Li X, Wilson JW. Increased vascularity of the bronchial mucosa in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 229-33.

20. Chung KF, Rogers DF, Barnes PJ, Evans TW. The role of increased airway microvascular permeability and plasma exudation in asthma .Eur Respir J 1990; 3: 329-337.

21. Ordoρez CL, Khashayar R, Wong HH, Ferrando RE, Wu R, Hyde DM, Hotchkiss JA, Zhang Y, Novikov A, Dolganov G, Fahy JV. Mild and moderate asthma is associated with goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 517-23.

22. Vinall LE, Fowler JC, Jones AL, Kirkbride HJ, de Bolos C, Laine C, Laine A, Porchet N, Gum J, Kim YS. Polymorphisms of human mucin genes in chest disease. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23: 678-86.

23. Roche WR, Beasley R, Williams JH, Holgate ST. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet 1989; 1: 520-24.

24. Brewster CEP, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST, Roche WR. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3: 507-11.

25. Hoshino M, Nakamura Y, Sim JJ. Expression of growth factors and remodeling of the airway wall in bronchial asthma. Thorax 1998; 53: 21-7.

26. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, Halliday JL, Trudeau JB, Gibbs RL, Chu HW. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1001-8.

27. Chetta A, Foresi A, Del Donno M, Bertorelli G, Pesci A, Olivieri D.Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest 1997; 111: 852-7.

28. Chakir J, Laviolette R, Boutet M, Laliberte R, Dube J, Boulet LP. Lower airways remodeling in non asthmatic subjects with allergic rhinitis. Lab. Invest 1996; 75: 735-44.

29. Kumar SD, Emery MJ, Atkins ND, Danta I, Wanner A. Airway mucosal blood flow in bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 153-6.

30. Li X, Wilson JW. Increased vascularity of the bronchial mucosa in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 229-33.

31. McDonald DM, Thurston G, Baluk P. Endothelial gaps as sites for plasma leakage in inflammation. Microcirculation 1999; 6: 7-22.

32. Brown LF, Detmar M, Claffey K, Nagy JA, Feng D, Dvorak AM, Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a multifunctional angiogenic cytokine. J Histochem Cytochem 1997; 79: 233-69.

33. Roberts WG, Palade GE. Neovasculature induced by vascular endothelial growth factor is fenestrated. Cancer Res 1997; 57: 765-72.

34. McGowan SE. Extracellular matrix and the regulation of lung development and repair. FASEB J 1992; 6: 2895-904.

35. Hamann KJ, Dowling TL, Neeley SP, Grant JA, Leff AR. Hyaluronic acid enhances cell proliferation during eosinopoiesis through the CD44 surface antigen. J Immunol 1995; 154: 4073-80.

36. Vignola AM, Chanez P, Campbell AM, Souques F, Lebel B, Enander I, Bousquet J. Airway inflammation in mild intermittent and in persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 403-9.

37. Bousquet J, Lacoste JY, Chanez P, Vic P, Godard P, Michel FB. Bronchial elastic fibers in normal subjects and asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1648-54.

38. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Merendino A, Pace E, Rizzo A, La Rocca AM, Bellia V, Bonsignore G, Bousquet J. Transforming growth factor-expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 591-9.

39. Johnson PRA, Black JL, Perruchoud AP, Tamm M, Roth M. Atopic asthmatic serum alters expression of matrix metalloproteinases in human bronchial smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159: A260.

40. Wilson J, Li X. The measurement of reticular basement membrane and submucosal collagen in the asthmatic airway. Clin Exp Allergy 1997; 27: 363-71.

41. Minshall EM, Leung DY, Martin RJ, Song YL, Cameron L, Ernst P, Hamid Q. Eosinophil-associated TGF-beta1 mRNA expression and airways fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 17: 326-33.

42. Vachier I, Vignola AM, Bousquet J, Godard P, Chanez P. Growth factors in the remodeling of asthma. Eur Respir Rev 2000; 73: 319-23.

43. Gomez DE, Alonso DF, Yoshiji H, Thorgeirsson UP. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur J Cell Biol 1997; 74: 111-22.

44. Hoshino M, Nakamura Y, Sim J, Shimojo J, Isogai S. Bronchial subepithelial fibrosis and expression of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 783-8.

45. Elias JA. Airway remodeling in asthma: Unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: S168-71.

46. Einarsson O, Geba GP, Zhu Z. Interleukin-11: stimulation in vitro and in vivo by respiratory viruses and induction of airway hyperresponsiveness. J Clin Invest 1996; 97: 915-24.

47. Holgate ST, Peters-Golden M, Panettieri RA, Henderson WR Jr. Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S18-36.

48. Padrid P, Snook S, Finucane T, Shiue P, Cozzi P, Solway J, Leff AR. Persistent airway hyperresponsiveness and histologic alterations after chronic antigen challenge in cats. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 184-93.

49. Sommerhoff CP. Mast cells tryptases and airway remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: S52-9.

50. Sanford AJ, Parι PD. The genetics of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 160: S202-6.

51. Hoshino M, Nakamura Y, Hamid QA. Gene expression of vascular endothelial growth factor and its receptors and angiogenesis in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:1034-8.

52. Lee SY, Kim SJ, Kwon SS, Kim YK, Moon HS, Song JS, Park SH. Relation of airway reactivity and sensitivity with bronchial pathology in asthma. J Asthma 2002; 39: 537-44.

53. Konig P. Irreversible airway obstruction in childhood asthma? A clinician's viewpoint. Pediatr Pulmonol 2002, 33: 307-10.

54. Rasmussen F, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, Greene JM, Herbison GP, Sears MR. Risk factors for airway remodeling in asthma manifested by a low postbronchodilator FEV1/vital capacity ratio: a longitudinal population study from childhood to adulthood. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1480-8.

55. Beckett PA, Howarth PH. Pharmacotherapy and airway remodelling in asthma? Thorax 2003; 58: 163-74.

56. Nakano Y, Muller NL, King GG, Niimi A, Kalloger SE, Mishima M, Pare PD. Quantitative assessment of airway remodeling using high-resolution CT. Chest 2002; 122: S271-5.

57. van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, Duiverman EJ, Kerrebijn KF. Remission of childhood asthma after long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide): can it be achieved? Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease Study Group. Eur Respir J 1994; 7: 63-8.

58. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma From Bronchoconstriction to Airways Inflammation and Remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1720-45.

59. Vanacker NJ, Palmans E, Kips JC, Pauwels RA. Fluticasone inhibits but does not reverse allergen-induced structural airway changes. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 674-9.

60. Padrid PA, Cozzi P, Leff AR. Cyclosporine A inhibits airway reactivity and remodeling after chronic antigen challenge in cats. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1812-8.

61. Vanacker NJ, Palmans EL, Pauwels RA, Kips JC. Effect of Combining Salmeterol and Fluticasone on the Progression of Airway Remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1128-34.

62. Holgate ST, Peters-Golden M, Panettieri RA, Henderson WR. Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S18-36.

63. Hart TK, Cook RM, Zia-Amirhosseini P, Minthorn E, Sellers TS, Maleeff BE, Eustis S, Schwartz LW, Tsui P, Appelbaum ER, Martin EC, Bugelski PJ, Herzyk DJ. Preclinical efficacy and safety of mepolizumab (SB-240563), a humanized monoclonal antibody to IL-5, in cynomolgus monkeys. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 250-7.

64. Blyth DI, Wharton TF, Pedrick MS, Savage TJ, Sanjar S. Airway subepithelial fibrosis in a murine model of atopic asthma: suppression by dexamethasone or anti-interleukin-5 antibody. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23: 241-6.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE