Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Φαρμακοεπαγρύπνηση. Μύθος ή ανάγκη;
Ν. Γαλανάκης
ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗΣ ΕΟΦ

Η πρόσφατη αναφορά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς και ενός θανάτου πιθανώς σχετιζόμενου με τη σεριβαστατίνη κάνει πάρα πολύ επίκαιρο το θέμα της φαρμακοεπαγρύπνησης. Ως φαρμακοεπαγρύπνηση ορίζεται η συνεχής προσπάθεια για την ανίχνευση, εκτίμηση και πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών ή οποιουδήποτε άλλου προβλήματος πιθανώς σχετιζόμενου με τη χορήγηση φαρμάκων1. Ο ορισμός αυτός, καθώς και οι αρχές στις οποίες βασίζεται και οι τρόποι με τους οποίους εφαρμόζεται η φαρμακοεπαγρύπνηση έχουν απασχολήσει επανειλημμένα τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) και περιλαμβάνονται σε κατευθυντήρια οδηγία που είναι δημοσιευμένη στη διαδικτυακή σελίδα (τόπο) του προαναφερθέντος οργανισμού. Η προσπάθεια άρχισε κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του '60, μετά από τη θλιβερή ιστορία της θαλιδομίδης, και ο τελικός στόχος ήταν και είναι η υιοθέτηση ασφαλούς και ορθολογικής χρήσης των φαρμάκων. Κύριο εργαλείο για την επίτευξη του στόχου αυτού ήταν η δημιουργία τοπικών (εθνικών) κέντρων φαρμακοεπαγρύπνησης, συνεργαζόμενων μεταξύ τους, που θα δημιουργούσαν μια παγκόσμια βάση δεδομένων, μέσω της οποίας θα ήταν δυνατή η πρώιμη, αποτελεσματική και τεκμηριωμένη ανίχνευση των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων και, από τα δεδομένα αυτά, η ενημέρωση των χρηστών, έτσι ώστε η χρήση των φαρμακευτικών ουσιών να εκλογικευτεί και να γίνει πιο ασφαλής.

Το πρόβλημα ήταν και είναι πώς η βάση δεδομένων θα βρίσκει όλες τις αναγκαίες πληροφορίες. Μέχρι σήμερα τουλάχιστον, όλο το σύστημα στηριζόταν στην αυθόρμητη αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών2. Η αυθόρμητη αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών για λόγους που θα συζητηθούν παρακάτω είναι πιο αποδοτικός τρόπος συλλογής πληροφοριών, αλλά για να έχει την αποτελεσματικότητα που θα περίμενε κανείς, οι αναφορές πρέπει να είναι συχνές και να φτάνουν την ετήσια συχνότητα των 300 αναφορών ανά εκατομμύριο πληθυσμού, το δε 30% να αφορά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με φάρμακα3. Η συχνότητα αυτή είναι δύσκολο να επιτευχθεί ακόμη και σε χώρες με παράδοση στον τομέα αυτό, όπως η Ολλανδία, η οποία έχει περίπου 1.000 αναφορές το χρόνο, δηλαδή περίπου 70 αναφορές ανά εκατομμύριο κατοίκων4. Στη χώρα μας, που η συνήθεια της αναφοράς των ανεπιθύμητων ενεργειών κάθε άλλο παρά διαδεδομένη είναι και οι αναφορές αυτές δεν αποτελούν αντιπροσωπευτικό δείγμα της χώρας, διότι συνήθως προέρχονται από συγκεκριμένα κέντρα, η κατάσταση είναι ακόμη χειρότερη. Η αρμόδια επιτροπή του ΕΟΦ δέχεται περίπου 500 αναφορές το χρόνο ή 50 ανά εκατομμύριο πληθυσμού.

Οι λόγοι για τη μικρή συχνότητα αυτόματης αναφοράς είναι πολλοί. Εκτός από την ελαττωμένη ευαισθησία, την έλλειψη κατάλληλης εκπαίδευσης και προηγούμενης εμπειρίας, την ολιγωρία, την έλλειψη χρόνου, τις δυσκολίες αποστολής της αναφοράς, αναφέρεται και ο φόβος των αναφερόντων για κοινολόγηση του ονόματος τους ή του ονόματος του ασθενούς ή, ακόμη χειρότερα, των πληροφοριών από το ιστορικό του ασθενούς, γεγονός που αποτελεί παραβίαση του ιατρικού απορρήτου. Οι φόβοι αυτοί είναι άδικοι και υπερβολικοί^ όλα τα αναφερόμενα στοιχεία είναι απολύτως απόρρητα και ουδείς έχει πρόσβαση σε αυτά. Η ανωνυμία και η ασφάλεια των στοιχείων είναι βασικής σημασίας για την καλή λειτουργία του συστήματος. Το απόρρητο, εκτός από το ότι εξασφαλίζει τη διαφύλαξη υψίστων αγαθών, όπως τα προσωπικά δεδομένα, προφυλάσσει και από τον αθέμιτο ανταγωνισμό της φαρμακοβιομηχανίας, τη γκρίζα διαφήμιση κ.λπ.

Τα παραπάνω κατέστησαν την αυθόρμητη αναφορά λιγότερο αυθόρμητη και τη μετέτρεψαν σε αυτόματη και υποχρεωτική στις περισσότερες Ευρωπαϊκές χώρες. Όλες οι φαρμακευτικές εταιρείες είναι υποχρεωμένες να έχουν τμήματα φαρμακοεπαγρύπνησης και να αναφέρουν οποιοδήποτε πρόβλημα εμφανίσουν τα προϊόντα τους μετά την άδειά τους στα αρμόδια κέντρα φαρμακοεπαγρύπνησης. Για το συντονισμό της δράσης και την εναρμόνιση μεταξύ των χωρών μελών της Ένωσης, υπεύθυνο όργανο είναι το European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (FMEA), το οποίο εδρεύει στο Λονδίνο και συνεργάζεται σε θέματα φαρμακοεπαγρύπνησης με το FDA (Food and Drug Administration). Επίσης, αρκετές χώρες της Ένωσης έχουν καταστήσει υποχρεωτική την αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών τόσο για τους επαγγελματίες υγείας όσο και για τις φαρμακευτικές εταιρείες. Στo παραπάνω πλαίσιo, το Διοικητικό Συμβούλιο του ΕΟΦ επέβαλε πρόστιμα τόσο στους γιατρούς που δεν υπέβαλαν έγκαιρα τις αναφορές τους όσο και στις εταιρείες-παραγωγούς των πιθανώς σχετιζόμενων με τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων, διότι και αυτές καθυστέρησαν την ενημέρωση του ΕΟΦ ως διοικητικού οργάνου φαρμάκου, όπως είχαν υποχρέωση εκ του νόμου.

Η ανάγκη ύπαρξης πληροφοριών που αφορούν στην ασφάλεια των φαρμάκων ή ακόμη και την ελλιπή δραστικότητα, έχει θεωρηθεί από αυθεντίες επί του θέματος ως πρόβλημα φαρμακοεπαγρύπνησης5-8 και έχει αναγνωριστεί παγκοσμίως. Πενήντα έξι κράτη συνεργάζονται μέσα στο πλαίσιο του ΠΟΥ, μεταξύ των οποίων και το δικό μας, και δίδουν τις συγκεντρούμενες από τα Εθνικά Κέντρα Φαρμακοεπαγρύπνησης πληροφορίες στη βάση δεδομένων που έχει δημιουργήσει ο ΠΟΥ στην Ουψάλα της Σουηδίας και είναι γνωστή ως Collaborating Center For International Drug Monitoring ή ως Uppsala Monitoring Centre (UMC). To κέντρο δέχεται περίπου, κατά μέσο όρο, 150.000 αναφορές ετησίως6,7. Ο αριθμός των χωρών που ζητούν να μετάσχουν στην προσπάθεια συνεχώς αυξάνεται και αρκετές χώρες συμμετέχουν χωρίς να έχουν μέχρι στιγμής κατορθώσει να οργανώσουν καλώς λειτουργούντα εθνικά κέντρα φαρμακοεπαγρύπνησης. Η συγκέντρωση στοιχείων χωρίς συγκεκριμένη μεθοδολογία και καθορισμένους σκοπούς, όπως και σε όλες τις εκφάνσεις της ανθρώπινης ζωής, δεν θα είχε καμιά αξία. Τα προβλήματα μεθοδολογίας δεν έχουν λυθεί μέχρι σήμερα, αλλά έχει υπάρξει αρκετή πρόοδος και σε πολλά θέματα έχει επέλθει ομοφωνία και εναρμόνιση των τρόπων έρευνας και των στόχων της φαρμακοεπαγρύπνησης. Για τη συλλογή των στοιχείων χρησιμοποιούνται η ήδη αναφερθείσα αυτόματη αναφορά, η παρακολούθηση της συνταγογραφίας, η παρακολούθηση των φακέλων των ασθενών, καθώς και η επιτήρηση των περιπτώσεων (case control surveillance) ή η παρακολούθηση των ευπαθών ομάδων (cohort studies)2.

Από τις αναφερθείσες μεθόδους, η αυτόματη αναφορά είναι η δημοφιλέστερη, διότι: (α) έχει μεγάλο εύρος εφαρμογής, στο οποίο περιλαμβάνονται ανεπιθύμητες ενέργειες τύπου Α και Β και αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και αφορά όλα τα φάρμακα και όλους τους ασθενείς, (β) είναι αποτελεσματική, (γ) είναι ταχεία, (δ) είναι συνεχής και (ε) οικονομική. Αλλά, όπως κάθε εφαρμογή, έχει τα μειονεκτήματα και τους περιορισμούς της. Αυτά συνίστανται στο ότι: (α) συνήθως αδυνατεί να αποδείξει την αιτιώδη συνάφεια της ανεπιθύμητης ενέργειας με ένα φάρμακο, και ότι οι αναφορές δεν είναι απροκατάληπτες, (β) αδυνατεί να κάνει ποσοτικές μετρήσεις (ως εκ τούτου, συγκρίσεις μεταξύ των φαρμάκων είναι δύσκολες, αν όχι αδύνατες) και (γ) αδυνατεί να ανιχνεύσει ανεπιθύμητες ενέργειες τύπου C2.

Σκόπιμο είναι στο σημείο αυτό, για την καλύτερη κατανόηση του θέματος, να γίνει κάποια προσπάθεια διευκρίνισης μερικών επιστημονικών όρων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολυποίκιλλες, ετερογενείς και, στις περισσότερες των περιπτώσεων, μη αναμενόμενες και ασυνήθεις. Σχηματικά διακρίνονται σε τρεις τύπους: Α, Β και C. Ο τύπος Α είναι εκείνος που σχετίζεται με τη μεγιστοποιημένη φαρμακολογικά δράση του φαρμάκου και τείνει να είναι ιδιαίτερα συχνός και δοσοεξαρτώμενος. Η ανεπιθύμητη ενέργεια τέτοιου τύπου θα μπορούσε να αποφευχθεί, αν ήταν δυνατή η εξατομίκευση της δόσης. Τυπικό παράδειγμα τέτοιου τύπου αντίδρασης είναι η δυσκοιλιότητα που προκαλείται από οπιούχα. Ο τύπος Β είναι συνήθως αλλεργική ή ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση, επισυμβαίνει σχετικά σπάνια
(< 1/1.000) και είναι συνήθως μη αναμενόμενη και απρόβλεπτη. Σχεδόν ποτέ δεν είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο και, επειδή υπάρχει χρονική συσχέτιση για τη λήψη του φαρμάκου, είναι εύκολος ο συσχετισμός ανεπιθύμητης ενέργειας-φαρμάκου. Ο τόπος C αφορά αλλαγή της κλινικής εικόνας του νοσήματος επί μακροχρόνιας θεραπείας ή δημιουργία νέου προβλήματος υγείας ως αποτέλεσμα μακροχρόνιας φαρμακευτικής αγωγής. Τυπικό παράδειγμα είναι η ανάπτυξη θρομβοφλεβίτιδας επί μακροχρόνιας αγωγής με αντισυλληπτικά δισκία3.

Οι υπόλοιπες μέθοδοι συλλογής στοιχείων έχουν μεγαλύτερες δυσκολίες, είναι χρονοβόρες, έχουν υψηλό κόστος και για το σχεδιασμό τους χρειάζεται η συμμετοχή φαρμακοεπιδημιολόγου στην ομάδα. Η συμμετοχή του τελευταίου θεωρείται απαραίτητη ακόμη στην αξιολόγηση και ανάλυση των στοιχείων της αυτόματης αναφοράς2. Λόγω των εκτεθέντων παραπάνω, δεν έχουν τύχει ευρείας εφαρμογής ακόμη και σε χώρες με πολύ καλό επίπεδο φαρμακοεπαγρύπνησης9. Στη χώρα μας, δεν έχουν εφαρμοστεί καθόλου άλλες μέθοδοι. Συλλογή στοιχείων χωρίς αξιολόγηση και αναφορά τους στην επιστημονική κοινότητα θα ήταν μια χρονοβόρα και κουραστική διαδικασία χωρίς καμία αξία. Η μεθοδολογία της αξιολόγησης των στοιχείων αποτελεί σημείο διαφωνίας και μέχρι σήμερα δεν έχει επέλθει συμφωνία για τον καλύτερο τρόπο ανάλυσης των στοιχείων. Παρ' όλα ταύτα, οι γνώσεις μας για νέα φάρμακα αυξήθηκαν σε πολύ περισσότερα σημεία από εκείνα που ήδη γνωρίζαμε από τις κλινικές μελέτες. Φάρμακα που είχαν κριθεί ως ασφαλή και αποτελεσματικά και τους είχε χορηγηθεί άδεια, αποσύρθηκαν από την αγορά, διότι κρίθηκαν ως μη ασφαλή. Τέτοια φάρμακα ήταν η τεμοφλοξασίνη, η φλεροξασίνη και η σεριβαστατίνη. Η φαρμακοεπαγρύπνηση μας έκανε γνωστές και ανεπιθύμητες ενέργειες λιγότερο επικίνδυνες, αλλά μεγάλης σημα-σίας για την υγεία των ασθενών, που δε μας ήταν γνωστές από τις κλινικές μελέτες. Τυπικό παράδειγμα είναι η υπερλιπιδαιμία που προκαλούν κάποια φάρμακα κατά του AIDS.

Η χρήση των υπολογιστικών συστημάτων και του διαδικτύου έκανε τη φαρμακοεπαγρύπνηση σχετικά εύκολη υπόθεση, όχι μόνο από άποψη συλλογής στοιχείων και δημιουργίας βάσης δεδομένων, αλλά κυρίως από την άποψη επικοινωνίας των επαγγελματιών υγείας με Εθνικά Κέντρα Φαρμακοεπαγρύπνησης, αλλά και με τα σχετικά Παγκόσμια Κέντρα10. Η ευκολία αυτή σήμερα καθημερινά αυξάνεται και κάνει την αμφίδρομη πληροφόρηση μεταξύ επαγγελματιών υγείας και κέντρων φαρμακοεπαγρύπνησης αποτελεσματικότερη, αλλά προπαντός ταχύτερη, με τελικό αποτέλεσμα την καλύτερη γνώση για το φάρμακο.

Βιβλιογραφiα

  1.  International drug monitoring: the role of national centers: report of WHO meeting. World Health Organ Rep Ser 1972, 498:1-25.

  2.  Meyboom RHB, Egbests ACC, Gribnau FWJ et al. Pharmacovigilance in perspective. Drug Saf 1999, 21:429-447.

  3.  Olsson S. National pharmacovigilance systems: country profiles and overview. Uppsala Monitoring Centre, 1997.

  4.  Meyboom RHB, Gribnau FWJ, Hekster YA et al. Characteristics of topics in The Netherlands. Clin Drug Ιnvest 1996, 4:207-219.

  5.  Meyboom RHB, Lindquist M, Flugere AK et al. The value of reporting therapeutic ineffectiveness as an adversereaction. Drug Saf 2000, 23:95-99.

  6.  Olsson S. The role of WHO programme on International Drug Monitoring in coordinating world-wide drug safety efforts. Drug Saf 1998, 19:1-10.

  7.  Lumpkin MM. International pharmacovigilance: developing cooperation to meet the challenges of 21st century. Pharmacol Toxicol 2000, 86(Suppl1):20-22.

  8.  Meyboom RHB, Egbests ACG, Edwards IR et al. Principles of signal detection in pharmacovigilance. Drug Saf 1997, 16:355-365.

  9.  Lacoste-Roussilon C, Pouyanne R, Harambury F et al. Incidence of serious adverse drug reactions in general practice, a prospective study. Clin Pharmacol Ther 2001, 69:458-462.

10.  Cobert B, Silvey J. The internet and drug safety. What are the implications for pharmacovigilance. Drug Saf 1999, 20:95-107.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE