Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ενδογενές άσθμα
κυτταροκίνες, ατοπία, Άσθμα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι μεταξύ ενδογενούς και εξωγενούς άσθματος, παρά τη διαφορετική κλινική έκφραση, υφίστανται κοινοί ανοσοπαθολογικοί μηχανισμοί. Μηχανισμοί, που συνδέονται με την παραγωγή IgE, μπορεί να συνδέονται με την παθογένεια του άσθματος, ανεξάρτητα από την ατοπία, όπως φαίνεται από τα αυξημένα επίπεδα IgE ορού και κυττάρων με υποδοχείς υψηλής συγγένειας για FcεRI, IL-4, IL-13, Ιε και Cε. Περαιτέρω έρευνες στο ενδογενές άσθμα πιθανώς να οδηγήσουν στην ταυτοποίηση νέων αλλεργιογόνων, τη λεπτομερέστερη περιγραφή της τοπικής παραγωγής IgE από το βρογχικό βλεννογόνο και την κατανόηση πιθανής δυσλειτουργίας των μακροφάγων. Τέλος, πρέπει να διευκρινισθεί ο ρόλος της λοίμωξης και των αυτοάνοσων μηχανισμών. Πνεύμων 2002, 15(2)143-146.

Στις αρχές του αιώνα ο Rackeman πρώτος εισήγαγε τον όρο "ενδογενές άσθμα" για να περιγράψει μια μορφή της νόσου που δε σχετίζεται με αλλεργία1.

Οι μη-αλλεργικοί ή ενδογενείς ασθματικοί χαρακτηρίζονται από αρνητικό ατομικό και οικογενειακό ιστορικό για αλλεργία, αρνητικές δερματικές δοκιμασίες στα διάφορα αλλεργιογόνα και φυσιολογικά επίπεδα ολικής και ειδικής ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) στον ορό του αίματος. Είναι συνήθως μεγαλύτεροι σε ηλικία από τους αλλεργικούς ασθματικούς, η νόσος πρωτοεμφανίζεται στην 3η με 4η δεκαετία της ζωής και έχει συνήθως σοβαρότερη πορεία. Η προσβολή του γυναικείου φύλου, η παρουσία ρινικών πολυπόδων και ευαισθησίας στην ασπιρίνη είναι συχνότερες σε αυτή τη μορφή της νόσου.

Αν και δεν υπάρχουν τεκμηριωμένα επιδημιολογικά δεδομένα, πιστεύεται ότι περίπου 10% των ασθματικών ασθενών είναι μη αλλεργικοί. Σε μια πρόσφατη μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ελβετία (SAPALDIA) και συμμετείχαν 9000 ασθματικοί, το 1/3 ήταν ενδογενείς ασθματικοί.

Όσον αφορά στην αιτιολογία του μη-αλλεργικού άσθματος πολλές θεωρίες έχουν προταθεί, αλλά η ακριβής αιτία της νόσου δεν είναι ακόμη γνωστή. Μια θεωρία υποστηρίζει πως το ενδογενές άσθμα αποτελεί αυτοάνοσο νόσημα που πυροδοτείται από φλεγμονώδη μηχανισμό, αφού πρωτοεμφανίζεται συνήθως μετά από λοίμωξη του αναπνευστικού. Άλλοι μελετητές προτείνουν πως αυτός ο τύπος άσθματος σχετίζεται με αλλεργία και πως οι ενδογενείς ασθματικοί είναι αλλεργικοί σε κάποιο αλλεργιογόνο που δεν έχει ακόμη ταυτοποιηθεί. Μη εμφανείς αλλεργίες σε προσθετικά τροφίμων, η ρύπανση, η σωματική άσκηση, η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, καθώς και ανωμαλίες του παρασυμπαθητικού συστήματος είναι πιθανά αίτια της νόσου.

Όσον αφορά στην ανοσοπαθογένεια της νόσου, πρόσφατες μελέτες έδειξαν πολλές ομοιότητες μεταξύ αλλεργικού και μη-αλλεργικού άσθματος. Αυτές οι μελέτες χρησιμοποιώντας τις τεχνικές του in situ υβριδισμού και ανοσοϊστοχημεία βρήκαν ότι ο βρογχικός βλεννογόνος και στις δύο μορφές της νόσου χαρακτηρίζεται από:

  i) Αυξημένη διήθηση από ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα (EG2+ κύτταρα) και βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα τύπου 2 (Th-2)2,3.

 ii) Αυξημένη παραγωγή ιντερλευκινών IL-2, IL-4, IL-5 και IL-134,5.

iii) Αυξημένη παραγωγή mRNA για την ελεύθερη και συνδεδεμένη μορφή της α-υποομάδας του υποδοχέα της IL-56.

 iv)       Αυξημένη παραγωγή των χημειοκινών RANTES, MCP-3, MCP-4, εοταξίνης και εοταξίνης 27,8.

  v)       Αυξημένη διήθηση από μαστοκύτταρα τα οποία φέρουν στην επιφάνειά τους, τους υποδοχείς υψηλής συγγένειας της ανοσοσφαιρίνης Ε (FcεRI)9.

 vi)       Αυξημένο αριθμό κυττάρων που εκφράζουν mRNA για την πρόδρομη μορφή της IgE (Ιε), καθώς και για τη βαριά άλυσο ε της IgE (Cε)8.

Προς το παρόν η σχέση IgE, αλλεργίας και άσθματος δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Αν και στη μεγάλη του πλειοψηφία το άσθμα σχετίζεται με τη  συμμετοχή της  IgE, τα αυξημένα επίπεδα δεν αφορούν μόνο στο περιφερικό αίμα. Ένδειξη για τοπική παραγωγή IgE έχει δειχθεί σε CD20+ Β λεμφοκύτταρα στο ρινικό βλεννογόνο ρινιτιδικών ασθενών, καθώς και αυξημένη παραγωγή κυττάρων που εκφράζουν την πρόδρομη και τελική μορφή του υποδοχέα της IgE10.

Αυτή η απρόσμενη συμμετοχή της IgE από το βρογχικό βλεννογόνο ενδογενών ασθματικών, έχει οδηγήσει τους μελετητές να προτείνουν την ύπαρξη τοπικής παραγωγής IgE από το βρογχικό βλεννογόνο, έστω και επί απουσίας αυξημένων επιπέδων στο περιφερικό αίμα, η οποία ίσως να στρέφεται εναντίον μη ταυτοποιημένου αντιγόνου-αλλεργιογόνου. Υπάρχουν μάλιστα 2 μελέτες που έδειξαν ότι απομάκρυνση των ενδογενών ασθματικών από έκθεση σε αλλεργιογόνα βελτιώνει τη νόσο τους12. Τέλος, η παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι του υποδοχέα της ΙgE  είναι πιθανή και στην περίπτωση του μη-αλλεργικού άσθματος, όπως έχει δειχθεί και για τη χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, επί απουσίας αλλεργικών, μολυσματικών και φυσικών αιτίων13. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί πως στο αίμα ενδογενών ασθματικών έχουν ανιχνευτεί αυτοαντισώματα που κατευθύνονται εναντίον αντιγόνου της επιφάνειας των αιμοπεταλίων και ενδοθηλιακών κυττάρων, αλλά ο ρόλος τους δεν έχει ακόμη μελετηθεί πλήρως14.

Παρ' όλες τις ομοιότητες που παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο τύπων άσθματος υπάρχουν ωστόσο και διαφορές. Αυτές οι διαφορές αφορούν κυρίως στα μακροφάγα, αφού υψηλός αριθμός μακροφάγων καθώς και μακροφάγων που φέρουν την α-υποομάδα του υποδοχέα της κυτταροκίνης GM-CSF βρέθηκε να διηθεί το βρογχικό βλεννογόνο ενδογενών ασθματικών15. Στα πτύελα ενδογενών ασθματικών, μπορεί να βρεθεί μειωμένη παραγωγή των κυτταροκινών IL-10 και IL-12 που εκκρίνονται καθ' υπεροχή από τα μακροφάγα. Αυτό το εύρημα θα μπορούσε να εξηγήσει τη σοβαρότερη πορεία του μη-αλλεργικού άσθματος, αφού οι παραπάνω ιντερλευκίνες έχουν ευεργετικό ρόλο στο άσθμα16. Τέλος, στα πτύελα ενδογενών ασθματικών17, βρέθηκε αυξημένη παραγωγή του χημειοτακτικού παράγοντα των ηωσινοφίλων εοταξίνη.

Τα ευρήματα αυτά μπορεί να δηλώνουν ότι στο ενδογενές άσθμα:

  i) Η αντιγονοπαρουσίαση από τα μακροφάγα γίνεται με διαφορετικό μηχανισμό.

 ii) Τα μακροφάγα ενεργοποιούνται διαφορετικά ως αποτέλεσμα φλεγμονώδους ή αυτοάνοσου μηχανισμού.

iii) Διαφορετικός μηχανισμός διέπει την παραγωγή εοταξίνης.

 iv) Oι παρατηρούμενες διαφορές είναι πλασματικές και απλά αντανακλούν διαφορές που οφείλονται στην ηλικία ή τη διάρκεια της νόσου.

Περαιτέρω έρευνα όσον αφορά στη λειτουργικότητα των μακροφάγων, την ταυτοποίηση πιθανών αλλεργιογόνων, καθώς και το ενδεχόμενο της παρουσίας αυτοάνοσου μηχανισμού θα έρριχνε περισσότερο φως στους ανοσολογικούς μηχανισμούς που διέπουν το ενδογενές άσθμα, ενώ χρειάζεται περισσότερος χρόνος έως ότου ανακαλυφθούν μηχανισμοί που να δείχνουν κατά πόσον οι δύο αυτοί τύποι άσθματος εκπροσωπούν την ίδια νοσολογική οντότητα.

 

Βιβλιογραφια

  1.  Rackeman F. A working classification of asthma. Am J Med 1947, 3: 601-606.

  2.  Bentley AM, Menz G, Storz C, Robinson DS, Bradley B, Jeffery PK, Durham SR, Kay AB. Identification of T lymphocytes, macrophages, and activated eosinophils in the bronchial mucosa in intrinsic asthma. Relationship to symptoms and bronchial responsiveness. Am Rev Respir Dis 1992, 146: 500-506.

  3.  Ying S, Humbert M, Barkans J, Corrigan CJ, Pfister R, Menz G, Larche M, Robinson DS, Durham SR, Kay AB. Expression of IL-4 and IL-5 mRNA and protein product by CD4+ and CD8+ T cells, eosinophils, and mast cells in bronchial biopsies obtained from atopic and nonatopic (intrinsic) asthmatics. J Immunol 1997, 158: 3539-3544.

  4.  Humbert M, Durham SR, Ying S, Kimmitt P, Barkans J, Assoufi B, Poster R, Menz G, Robinson DS, Kay AB, Corrigan CJ. IL-4 and IL-5 mRNA and protein in bronchial biopsies from patients with atopic and nonatopic asthma: evidence against "intrinsic" asthma being a distinct immunopathologic entity. Am J Respir Crit Care Med 1996, 154: 1497-1504.

  5.  Humbert M, Durham SR, Kimmitt P. Elevated expression of mRNA encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and non-atopic subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 1997, 99: 657-665.

  6.  Yasruel Z, Humbert M, Kotsimbos TC, Ploysongsang Y, Minshall E, Durham SR, Pfister R, Menz G, Tavernier J, Kay AB, Hamid Q. Membrane-bound and soluble alpha IL-5 receptor mRNA in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155: 1413-1418.

  7.  Humbert M, Ying S, Corrigan C, Menz G, Barkans J, Pfister R, Meng Q, Van Damme J, Opdenakker G, Durham SR, Kay AB. Bronchial mucosal expression of the genes encoding chemokines RANTES and MCP-3 in symptomatic atopic and nonatopic asthmatics: relationship to the eosinophil-active cytokines interleukin (IL)-5, granulocyte macrophage-colony-stimulating factor, and IL-3. Am J Respir Cell Mol Biol 1997, 16: 1-8.

  8.  Ying S, Meng Q, Zeibecoglou K, Macfarlane AI, Robinson DS, Humbert M, Kay AB. Eosinophil chemotactic chemokines (eotaxin, eotaxin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4), and C-C chemokine receptor 3 expression in bronchial biopsies from atopic and non-atopic (intrinsic) asthmatics. J Immunology, 1999, 163(11): 6321-9.

  9.  Ying S, Robinson DS, Meng Q, Rottman J, Kennedy R, Ringler DJ, Mackay CR, Daugherty BL, Springer MS, Durham SR, Williams TJ, Kay AB. Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA t bronchial epithelial and endothelial cells. Eur J Immunol 1997, 27: 3507-3516.

10.  Humbert M, Grant JA, Taborda Barata L, Durham SR, Pfister R, Menz G, Barkans J, Ying S, Kay AB. High-affinity IgE receptor (FcepsilonRI)-bearing cells in bronchial biopsies from atopic and nonatopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153: 1931-1937.

11.  Durham SR, Gould HJ, Thienes CP, Jacobson MR, Masuyama K, Rak S, Lowhagen O, Schotman E, Cameron L, Hamid QA. Expression of epsilon germ-line gene transcripts and mRNA for the epsilon heavy chain of IgE in nasal B cells and the effects of topical corticosteroid. Eur J Immunol 1997, 27: 2899-2906.

12.  Mehlhop PD, van de Rjin M, Goldberg AB, Brewer JP, Kurup VP, Martin TR, Oettgen HC. Allergen-induced bronchial hyperreactivity and eosinophilic inflammation occur in the absence of IgE in a mouse model of asthma (see comments). Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94: 1344-1349.

13.  Dorward AJ, Colloff MJ, MacKay NS, McSharry C, Thomson NC. Effect of house dust mite avoidance measures on adult atopic asthma. Thorax 1988, 43: 98-102.

14.  Hide M, Francis DM, Grattan CE, Hakimi J, Kocham JP, Greaves MW. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria (see comments). N Engl J Med 1993, 1599-1604.

15.  Lassalle P, Delneste Y, Gosset P, Gras Masse H, Wallaert B, Tonnel AB. T and B cell immune response to a 55-kDa endothelial cell-derived antigen in severe asthma. Eur J Immunol 1993, 23: 796-803.

16.  Kotsimbos AT, Humbert M, Minshall E, Durham S, Pfister R, Menz G, Tavernier J, Kay AB, Hamid Q. Upregulation of alpha GM-CSF-receptor in nonatopic asthma but not in atopic asthma. J Allergy Clin Immunol 1997, 99: 666-672.

17.  Zeibecoglou K, Ying S, Meng Q, Poulter L, Robinson DS, Kay AB. The expression of IL-10 and IL-12 in induced sputum of atopic, non-atopic asthmatics, atopic and normal control subjects. J All Clin Immunol, 2000, 106: 697-704.

18.  Zeibecoglou K, Ying S, Meng Q, Robinson DS, Kay AB. Eotaxin expression in induced sputum of atopic, non-atopic asthmatics, atopic and normal control subjects. Allergy 2000, 55: 1042-48.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE