Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Μυκητιασικές λοιμώξεις στη Mονέδα Eντατικής Θεραπείας
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Η επίπτωση των μυκητιασικών λοιμώξεων στους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) αυξήθηκε δραματικά τις δύο τελευταίες δεκαετίες λόγω της ευρείας χρήσης των νέων επεμβατικών τεχνικών παρακολούθησης (monitoring)/ανάνηψης και του αυξημένου αριθμού ανοσοκατασταλμένων ασθενών (κακοήθεις νόσοι, μεταμοσχεύσεις, AIDS, χημειοθεραπεία) που χρήζουν εντατικής θεραπείας και νοσηλείας. Ο αποικισμός με στελέχη μυκήτων διαδραματίζει σοβαρό ρόλο στην εμφάνιση συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων αλλά και η μη ύπαρξη αποικισμού δεν αποκλείει το ενδεχόμενο της ανάπτυξης διεισδυτικών ή συστηματικών λοιμώξεων. Η τεκμηρίωση της διάγνωσης των μυκητιασικών λοιμώξεων είναι δύσκολη γιατί δεν υπάρχει εργαστηριακή μέθοδος που να διακρίνει τον αποικισμό από τη συστηματική λοίμωξη εκτός από τη βιοψία και την καλλιέργεια ιστού η οποία τις περισσότερες φορές είναι δύσκολο να εφαρμοσθεί στους ασθενείς της ΜΕΘ. Οι θετικές καλλιέργειες αίματος αποτελούν δείκτη διείσδυσης ή συστηματικής λοίμωξης αλλά σε ποσοστό >50% είναι αρνητικές και οι αρνητικές καλλιέργειες δεν αποκλείουν το ενδεχόμενο της συστηματικής λοίμωξης. Η θεραπεία των μυκητιασικών λοιμώξεων έως σήμερα στηρίζεται στην αμφοτερικίνη Β και στις αζόλες. Αρκετά νέα αντιμυκητιασικά παράγωγα και η μέθοδος της ανοσοτροποποίησης είναι υπό έρευνα . Η θνητότητα από τις μυκητιασικές λοιμώξεις είναι υψηλή λόγω της καθυστερημένης διάγνωσης κα έναρξης της απαιτούμενης θεραπείας. Το κόστος νοσηλείας αυτών των λοιμώξεων είναι υψηλό κυρίως λόγω των σοβαρών επιπλοκών από την αντιμυκητιασική θεραπεία. Η πρόγνωση των συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων συνήθως είναι πτωχή. Στην παρούσα ανασκόπηση επιτελείται εκτενής αναφορά κυρίως στις λομώξεις που οφείλονται σε είδη Candida και Aspergillus λόγω του ότι είναι οι πιο συχνά ταυτοποιούμενοι μύκητες στη ΜΕΘ. Πνεύμων 2002, 15(1)14-30.

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η επίπτωση των μυκητιασικών λοιμώξεων στους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) εμφάνισε μεγάλη αύξηση τις τελευταίες δύο δεκαετίες λόγω της ευρείας χρήσης των σύγχρονων επεμβατικών τεχνικών παρακολούθησης (monitoring) και συστημάτων ανάνηψης, του αυξημένου αριθμού ασθενών τρίτης ηλικίας που νοσηλεύονται στις ΜΕΘ και των ασθενών με ανοσοκαταστολή (πάσχοντες από κακοήθεις νόσους και σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, ασθενείς υπό χημειοθεραπεία και ιατρογενή ανοσοκαταστολή) που χρήζουν εντατικής θεραπείας και νοσηλείας1. Η επ[ιπτωση της εμφάνισης θετικών καλλιεργειών αίματος για Candida spp. αυξήθηκαν κατά 400% σε σχέση με τη δεκαετία του '80, η αναλογία των μυκητιασικών λοιμώξεων αυξήθηκε από 6.4% σε 10.4% και ο δείκτης μυκητιασικών λοιμώξεων αυξήθηκε από 2.0 σε 3,8% λοιμώξεις/1000 ασθενείς στο ίδιο χρονικό διάστημα2,3. Πολλά από τα είδη των μυκήτων που προκαλούν σήμερα συστηματικές λοιμώξεις παλαιότερα θεωρούντο χαμηλής λοιμογόνου δύναμης ή/και μη παθογόνοι μικροοργανισμοί. Οι υψηλότεροι δείκτες μυκητιασικών λοιμώξεων εμφανίζονται σε Ογκολογικά Τμήματα, σε Μονάδες Εγκαυμάτων, σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας Νεογνών και σε χειρουργικές ΜΕΘ4. Η εμφάνιση των μυκητιακών λοιμώξεων συνδέθηκε με ορισμένους προδιαθεσικούς παράγοντες5.

Οι μυκητιασικές λοιμώξεις οδηγούν σε παράταση του χρόνου νοσηλείας των ασθενών στη ΜΕΘ και σε αύξηση των δεικτών θνητότητας και θνησιμότητας. Η διάγνωση των συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων και η διαφορική διάγνωση του αποικισμού από τη λοίμωξη παραμένει δύσκολη παρά την εφαρμογή των νεοτέρων μικροβιολογικών, ορολογικών και μοριακών εργαστηριακών διαγνωστικών μεθόδων6. Η δυσκολία της διάγνωσης και τα μη ειδικά σημεία και συμπτώματα με τα οποία συνήθως εμφανίζονται οι λοιμώξεις αυτές οδηγούν συχνά τον εντατικολόγο στη χορήγηση εμπειρικής θεραπείας χωρίς μικροσκοπική ή/και ιστολογική επιβεβαίωση του μύκητα με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ανθεκτικότητας από ορισμένα αντιμυκητιασικά φάρμακα (κυρίως από τη φλουκοναζόλη), την εμφάνιση σοβαρών ανεπιθυμήτων ενεργειών (νεφρική, ηπατική και αιματολογική τοξικότητα), την παρατεταμένη νοσηλεία των ασθενών στη ΜΕΘ και το αυξημένο κόστος νοσηλείας7.

Στο παρόν άρθρο επιτελείται ανασκόπηση των τελευταίων δεδομένων που αφορούν την επιδημιολογία, τους προδιαθεσικούς παράγοντες, την παθογένεση, τη διάγνωση, τη θεραπεία και το κόστος των μυκητιασικών λοιμώξεων που οφείλονται σε είδη Candida και Aspergillus στους ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας.

2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

2.1. CANDIDA SPP

Στις ΗΠΑ το 7-10% των αιματογενών λοιμώξεων οφείλεται σε Candida spp. και με βάση τα στοιχεία από την Εθνική Μελέτη Καταγραφής των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance Study) ο δείκτης των μυκητιασικών λοιμώξεων αυξήθηκε από 2% σε 5% στη δεκαετία 1980-1990, τα είδη Candida αποτελούν το 86% των απομονωθέντων μυκήτων, το είδος Candida albicans είναι υπεύθυνο για το 60% των μυκητιασικών λοιμώξεων και η συχνότητα των θετικών καλλιεργειών αίματος από είδη Candida μη-albicans αυξήθηκε σημαντικά την περίοδο 1986-19903,8. Η μελέτη SCOPE που πραγματοποίηθηκε επίσης στις ΗΠΑ την περίοδο 1995-1996 αναφέρει ότι το 48% από 379 διαγνωσμένα επεισόδια θετικών καλλιεργειών αίματος οφείλοντο σε είδη Candida μη-albicans και τα πιο συχνά ήταν η C. glabrata (20%), η C. Tropicalis (11%), η C. parapsilosis (8%) και η C. krusei (5%) (Πίνακας Ι)9. Η μελέτη SENTRY που πραγματοποίηθηκε σε 34 κέντρα των ΗΠΑ αναφέρει ότι από 307 επεισόδια θετικών καλλιεργειών αίματος που οφείλοντο στο είδος Candida το 80% ήταν νοσοκομειακής προέλευσης και το 50% εξ' αυτών εμφανίσθηκε στις ΜΕΘ10. Η μεγάλη Ευρωπαϊκή μελέτη EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care) η οποία πραγματοποίηθηκε σε 1417 ΜΕΘ αναφέρει ότι την ημέρα καταγραφής των λοιμώξεων οι μύκητες αποτέλεσαν το πέμπτο σε συχνότητα νοσοκομειακό παθογόνο (17,1%) αν και ορισμένα από τα απομονωθέντα είδη αντιπροσώπευαν μάλλον αποικισμό παρά λοίμωξη11. Σε μια προοπτική μελέτη από τους Nolla-Salas και συν. η οποία πραγματοποίηθηκε σε 28 ΜΕΘ της Ισπανίας αναφέρεται ότι η επίπτωση των θετικών καλλιεργειών αίματος από είδη Candida ήταν 1/500 εισαγωγές ενώ οι Diaz και συν. αναφέρουν παρόμοια επίπτωση12,13.

Τα είδη Candida αποτελούν τμήμα της χλωρίδας του γαστρεντερικού συστήματος και του ρινοφάρυγγα στα υγιή άτομα. Η παθογένεση των λομώξεων αρχίζει κυρίως από τις επιθηλιακές επιφάνειες με τη διαδικασία της προσκόλλησης (adherence) στα επιθηλιακά κύτταρα και της διείσδυσης (invasion) των μυκήτων στην κυκλοφορία του αίματος με αποτέλεσμα την έναρξη φλεγμονώδους διεργασίας. Οι διαδικασίες αυτές ευνοούνται από την καταστολή και τις μεταβολές στην άμυνα του οργανισμού. Η βαρύτητα της υποκειμένης νόσου, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι βαρειές κακώσεις, τα σοβαρά εγκαύματα, η ευρεία χρήση των αντιβιοτικών, η κακή θρέψη, η παρατεταμένη υπόταση, η ισχαιμία, οι βλάβες από επανάρδευση, η θεραπεία με κορτικοειδή, η χημειοθεραπεία και η ιατρογενής καταστολή ευνοούν την ανάπτυξη των ειδών Candida, την προσκόλληση αυτών στα επιθηλιακά κύτταρα και τη διείσδυση στην κυκλοφορία του αίματος14.

Οι λοιμώξεις από είδη Candida είναι κυρίως ενδογενούς προέλευσης και ακολουθούν συνήθως προηγούμενο αποικισμό όπως έχει αποδειχθεί με τις μοριακές τεχνικές ταυτοποίησης και διάγνωσης οι οποίες ανίχνευσαν και ταυτοποίησαν στον ίδιο ασθενή το ίδιο στέλεχος μύκητα που προηγούμενα είχε προκαλέσει αποικισμό και εν συνεχεία λοίμωξη15. Παρόλα αυτά αναφέρεται από ορισμένες μελέτες ότι είναι πιθανή και η οριζόντια μετάδοση των λοιμώξεων από τα χέρια του προσωπικού που εμπλέκεται στη θεραπεία και νοσηλεία των ασθενών της ΜΕΘ σε ποσοστό 34-75% από το οποίο το 25% οφείλεται σε μη-albicans είδη (κυρίως C. parapsilosis και C. lusitaniae) σε ειδικά νοσηλευτικά κέντρα3,16.

2.1.1. Προδιαθεσικοί παράγοντες

Από διάφορες μελέτες καθορίσθηκε ένας αριθμός προδιαθεσικών παραγόντων που ευνοούν την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων. Οι παράγοντες αυτοί συμβάλλουν στην αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων και στην έγκαιρη έναρξη αντιμυκητιασικής θεραπείας (Πίνακας ΙΙ)17,18. Οι προδιαθεσικοί αυτοί παράγοντες είναι:

Αποικισμός: η συμμετοχή του αποικισμού στην παθογένεση των μυκητιασικών λοιμώξεων αποδείχθηκε από τον Krause και συν. σε υγιείς εθελοντές στους οποίους η χορήγηση 1012 IV αποικιών Candida spp. οδήγησε στην εμφάνιση συμπτωμάτων και θετικών καλλιεργειών αίματος και ούρων μετά από 2, 3 και 6 ώρες αντίστοιχα19. Η θέση του αποικισμού αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εκδήλωση λοίμωξης και η ανίχνευση πολλαπλών θέσεων αποικισμού στο σώμα του ασθενούς συνδέεται με αυξημένη θνητότητα20. Οι Pittet και συν. πρότειναν τη χρήση του "δείκτη αποικισμού από είδη Candida" (CCI= Candida Colonization Index) ο οποίος εκφράζει το δείκτη του αριθμού των περιοχών του σώματος από που καλλιεργήθηκαν είδη Candida (εκτός από το αίμα) προς τον ολικό αριθμό των περιοχών του σώματος που ελέγχθηκαν (τιμή του δείκτη >0.5 συνδέεται θετικά με συστηματική λοίμωξη και η προγνωστική θετική αξιοπιστία του είναι >66%)21. Σε χειρουργικούς ασθενείς, οι Solomkin και συν. έδειξαν ότι πριν από τη διάγνωση των θετικών καλλιεργειών αίματος με είδη Candida στο ήμισυ των ασθενών προϋπήρχε αποικισμός δύο ή περισσοτέρων μη-ομολόγων οργάνων22. Οι Voss και συν. επίσης απέδειξαν τη σχέση των θετικών καλλιεργειών αίματος με τον αποικισμό σε μια μελέτη όπου η ίδια αλληλουχία βάσεων DNA Candida spp. ταυτοποιήθηκε στο 84% των δειγμάτων των ασθενών με αποικισμό και επακόλουθη αιματογενή λοίμωξη23.

 

Τα στελέχη των ειδών Candida αποικίζουν λιγότερο συχνά το αναπνευστικό σύστημα στους ασθενείς της ΜΕΘ. Οι El-Ebiary και συν. αναφέρουν ότι η συχνότητα απομόνωσης ειδών Candida από το αναπνευστικό σύστημα σε μη-ουδετεροπενικούς ασθενείς σε μηχανική αναπνοή αγγίζει το 40% και η αληθής επίπτωση της πνευμονίας από Candida είναι μόλις 8%, προτείνοντας ότι η παρουσία ειδών Candida σε δείγματα από το αναπνευστικό σύστημα ανεξάρτητα από τις ποσοτικές καλλιέργειες δεν αποτελούν ευαίσθητο δείκτη πνευμονίας ενώ οι Fraser και συν. έδειξαν ότι σε 106 ασθενείς που εμφάνισαν κατά τη νοσηλεία τους θετικές καλλιέργειες εκκρίσεων και υπεβλήθησαν σε έλεγχο με νεκροψία μόνο οι 8 είχαν αναπτύξει πνευμονία από Candida24,25.

Θετική καλλιέργεια ούρων για λοίμωξη από είδη Candida ή Candiduria: ορίζεται η εύρεση άνω των 100.000 αποικιών/mm3 ειδών Candida στα ούρα. Σε ασθενείς με ουροκαθετήρα θεωρείται ισχυρός προδιαθεσικός παράγων για την εμφάνιση Candidemia. Οι Nassura και συν. σε μία μελέτη που περιελάμβανε 47 χειρουργικούς ασθενείς που νοσηλεύοντο σε ΜΕΘ αναφέρει ότι η Candiduria αποτελεί πρώιμο δείκτη συστηματικής λοίμωξης όταν συνδυάζεται με σοβαρή σήψη, κλίμακα βαρύτητας νόσου (APACHE II) >18 και προηγούμενη λήψη ευρέος φάσματος αντιβιοτικών27. Σε μια πρόσφατη μελέτη οι Talluri και συν. μελέτησαν την ανοσολογική απάντηση 66 βαρέως πασχόντων ασθενών με εμμένουσα Candiduria και/χωρίς θετικές καλλιέργειες αίματος αξιολογώντας τα επίπεδα Th1 (προφλεγμονώδεις ιντερλευκίνες: IL-1, IL-2 και TNF-a) και Th2 (αντι-φλεγμονώδεις ιντερλευκίνες: IL-4 και IL-10) κυτταροκινών των ασθενών. Τα επίπεδα των Th2 κυτταροκινών ήταν αυξημένα σε 22 από 27 ασθενείς με Candiduria και Candidemia ενώ τα επίπεδα Th1 ήταν φυσιολογικά σε όλους τους ασθενείς28. Οι Kauffman και συν. σε μια πολυκεντρική προοπτική μελέτη καταγραφής στην οποία μελετήθηκαν 861 ασθενείς έδειξαν ότι η Candiduria απαντάται συχνά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, στους ασθενείς τρίτης ηλικίας, σε ασθενείς με υποκείμενη νόσο του ουροποιητικού συστήματος και σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με αντιβιοτικά29. Οι Sobel και συν. έδειξαν ότι η Candiduria υποχωρεί αυτόματα με την αφαίρεση του ουροκαθετήρα στο 41% των ασθενών που δεν είχαν λάβει θεραπεία και σε λιγότερο από το 20% των ασθενών που έφεραν χρόνιο καθετήρα χωρίς όμως αυτός να αφαιρεθεί30.

Αντιβιοτικά: Αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ευρεία χρήση των αντιβιοτικών αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων31,32,33. Σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση οι Diaz και συν. αναφέρουν ότι η χορήγηση άνω των 4 αντιβιοτικών αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα για την εμφάνιση θετικών καλλιεργειών αίματος από είδη Candida στους ασθενείς της ΜΕΘ13. Οι Wenzel και συν. επίσης αναφέρουν ότι η χορήγηση αντιβιοτικών αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα για την εμφάνιση Candidemia34. Οι Fraser και συν. αναφέρουν ότι στο 94% των ασθενών με θετικές καλλιέρεγειες αίματος για είδη Candida υπήρξε ευρεία χρήση αντιβιοτικών και στο 62% αυτών χορηγείτο θεραπεία με 4 τουλάχιστον διαφορετικά αντιβιοτικά πριν από τη διάγνωση των θετικών αιμοκαλλιεργειών25.

Ο κίνδυνος εμφάνισης συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης δεν είναι ο ίδιος με όλα τα είδη των αντιβιοτικών. Οι Samonis και συν. σε μια πειραματική μελέτη σε ποντίκια αναφέρουν ότι o αποικισμός του γαστρεντερικού συστήματος με είδη C. albicans εξαρτάται από το είδος των αντιβιοτικών που χρησιμοποιούνται (αντιβιοτικά με υψηλές συγκεντρώσεις στο έντερο και ευρύ φάσμα δράσης όπως η κεφτριαξόνη, η κεφοπεραζόνη και η τικαρκιλλίνη-κλαβουλανικό οξύ προάγουν τον αποικισμό του εντέρου σε σχέση με αντιβιοτικά που εμφανίζουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις όπως η κεφταζιδίμη, η αζτρεονάμη και η γενταμικίνη)35. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται επίσης ότι η ιμιπενέμη η οποία εμφανίζει το ευρύτερο φάσμα δράσης δεν προάγει τον αποικισμό του εντέρου με είδη Candida.

Οι Samonis και συν. σε μια άλλη προοπτική κλινική μελέτη αναφέρουν ότι τα αντιβιοτικά με αναερόβιο δράση προάγουν περισσότερο την ανάπτυξη των μυκήτων στο έντερο ενώ οι Jarvis και συν. απέδειξαν ότι η χορήγηση βανκομυκίνης και/η ιμιπενέμης αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα για την εμφάνιση θετικών καλλιεργειών αίματος για μύκητες σε ασθενείς με οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία2,36.

Bαρύτητα κυρίας νόσου: Ο κίνδυνος εμφάνισης λοιμώξεων από είδη Candida είναι ανάλογος με τη βαρύτητα της κυρίας νόσου για την οποία νοσηλεύεται ο ασθενής στη ΜΕΘ. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει θετική συσχέτιση της υψηλής βαθμολογίας της κλίμακας APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) με την εμφάνιση θετικών καλλιεργειών αίματος για είδη Candida και με παρατεταμένη νοσηλεία αυτών των ασθενών στη ΜΕΘ11,21,37.

Ανοσολογική απόκριση: Η ανοσολογική απάντηση του οργανισμού απέναντι στις μυκητιασικές λοιμώξεις εκφράζεται από την κυτταρική ανοσία. Η φυσιολογική λειτουργία των Τ-κυττάρων προλαμβάνει τον αποικισμό και την επιφανειακή διείσδυση των μυκήτων στα επιθηλιακά κύτταρα ενώ η φαγοκυτταρική λειτουργία αποτρέπει την εν τω βάθει διείσδυση των μυκήτων στους ιστούς και στην κυκλοφορία του αίματος38. Η λειτουργία των Τ-κυττάρων αναστέλλεται πιθανά από αντιγόνα που απελευθερώνονται από τις αποικισμένες από είδη Candida περιοχές του σώματος με αποτέλεσμα τα διάφορα εξωένζυμα που εκκρίνονται να ευνοούν τη διείσδυση του μύκητα στους ιστούς39,40.

Κεντρικοί Καθετήρες: Η τοποθέτηση κεντρικών καθετήρων στα μεγάλα αγγεία αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων γιατί διακόπτεται η συνέχεια του δέρματος και των επιθηλιακών φραγμών σε ασθενείς που είναι αποικισμένοι με μύκητες με αποτέλεσμα να ευνοείται η είσοδος τους στην κυκλοφορία του αίματος. Η υποψία μυκητιασικής λοίμωξης ή αποικισμού από μύκητες επιβάλλει την άμεση αφαίρεση των κεντρικών καθετήρων γιατί η οποιαδήποτε καθυστέρηση συνδέεται με κακή πρόγνωση της πορείας της λοίμωξης41.

Ολική Παρεντερική Διατροφή: η χορήγηση ολικής παρεντερικής διατροφής και η υπεργλυκεμία (σάκχαρο αίματος >180mg/dl) αναστέλλει τη λειτουργία του συμπληρώματος, τη δράση των ανοσοσφαιρινών (ιδιαίτερα της IgA), καταστέλλει τη λειτουργία των μακροφάγων και προκαλεί ατροφία των εντερικών λαχνών. Ο σακχαρώδης διαβήτης μειώνει την άμυνα του οργανισμού (ειδικά εάν το σάκχαρο αίματος είναι >180mg/dl)42,43.

Έγκαυμα: Οι εγκαυματίες ασθενείς αποτελούν πληθυσμό υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων γιατί λόγω:

- των δερματικών βλαβών διακόπτεται η ακεραιότητα των επιθηλιακών φραγμών και είναι πιο εύκολη η είσοδος των μυκήτων στο αίμα

- του συχνού ειλεού (εμφανίζεται κυρίως σε ασθενείς με >25% ολικά εγκαύματα) και της ατροφίας του γαστρεντερικού συστήματος λόγω της χορήγησης ολικής παρεντερικής διατροφής ευνοείται η ανάπτυξη των μυκητιασικών στελεχών και η διαμετάθεση (translocation) αυτών

- της μειωμένης λειτουργίας των CD κυττάρων, της ευρείας χρήσης των αντιβιοτικών και της παρατεταμένης νοσηλείας στη ΜΕΘ ευνοείται η ανοσοκαταστολή44,45.

Άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων είναι οι μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, οι σοβαρές κακώσεις και τραυματισμοί, οι κακοήθεις νόσοι, η χορήγηση χημειοθεραπείας και η ενδοτοξιναιμία γιατί επιδρούν στην ακεραιότητα του γαστρικού βλεννογόνου, ευνοούν τη διαμετάθεση των ειδών Candida και τη διείσδυση αυτών στην αιματική κυκλοφορία46.

2.1.2. Έκβαση

Η ολική θνητότης (crude mortality) των λοιμώξεων από είδη Candida υπολογίζεται μεταξύ 30 και 75% γιατί εξαρτάται από το είδος της μελέτης και τον πληθυσμό που μελετάται, η αποδιδόμενη θνητότης (attributable mortlity) των ασθενών με θετικές καλλιέργειες αίματος είναι περίπου 38% και η θνητότητα σε ασθενείς με ενδοφθαλμίτιδα από είδη Candida υπολογίζεται γύρω στο 40-80%11,47,48.

2.2. Aspergillus spp

Τα είδη Αspergillus προσβάλουν κυρίως τους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. O κυριότερος προδιαθεσικός παράγων για την εμφάνιση λοιμώξεων από είδη Aspergillus είναι η ουδετεροπενία (<1000 πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα/mm3) και ο κίνδυνος είναι ευθέως ανάλογος με τη διάρκεια αυτής49. Η ασπεργίλλωση μεταδίδεται εξωγενώς από την εισπνοή των σπορίων του Aspergillus τα οποία ευδοκιμούν στο χώμα, σε υγρό περιβάλλον και σε χαλασμένα λαχανικά. Οι κυριότερες αμυντικές λειτουργίες του οργανισμού απέναντι στα είδη Aspergillus είναι τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (PMNs) τα οποία καταστρέφουν τα κονίδια του μύκητα. Η χρήση των κορτικοειδών, η χημειοθεραπεία και η ουδετεροπενία αναστέλλουν την κινητοποίηση των PMNs γύρω από τα κονίδια του μύκητα με αποτέλεσμα να μη καταστρέφονται οι μυκηλιακές υφές που σχηματίζονται50. Η κλινική εμφάνιση των λοιμώξεων από είδη Aspergillus είναι κυρίως από το αναπνευστικό σύστημα με εκδηλώσεις πνευμονίας. Η πρωτοπαθής βλάβη προκαλεί τοπική διείσδυση του μύκητα στο πνευμονικό ιστό και ακόλουθη πιθανή προσβολή άλλων μη-ομολόγων οργάνων51. Τα είδη Aspergillus που έχουν κλινική σημασία είναι ο A. fumigatus, ο A. flavus και ο A. terreus (Πίνακας Ι). Ο μολυσμένος αέρας στη ΜΕΘ αποτελεί κυρία πηγή μετάδοσης των λοιμώξεων από είδη Aspergillus και η έκθεση των ασθενών σχετίζεται με κατασκευαστικά έργα στο χώρο του νοσοκομείου, με μολυσμένα συστήματα και συνδέσεις των αναπνευστήρων, με υγρό περιβάλλον και με την ύπαρξη χαλασμένων φυτών52.

Η επίπτωση των λοιμώξεων από είδη Aspergillus αυξήθηκε τα τελευταία 20 έτη. Η NNIS μελέτη αναφέρει ότι η επίπτωση των ειδών Aspergillus από θετικές καλλιέργειες αίματος είναι 1,3% αλλά η αληθής επίπτωση μάλλον υποεκτιμάται λόγω της δύσκολης διάγνωσης της λοίμωξης3. Οι λοιμώξεις από είδη Aspergillus είναι σχετικά συχνή σε εξειδικευμένες μονάδες53. Οι Panutti και συν. αναφέρουν ότι σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού των οστών η επίπτωση της νοσοκομειακής πνευμονίας που οφείλεται σε Aspergillus είναι 36% ενώ σε ασθενείς που υφίστανται μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων η επίπτωση είναι μικρότερη γιατί η ουδετεροπενία είναι λιγότερο σοβαρή επειδή η κυκλοσπορίνη αντικατέστησε τη χρήση των κορτικοειδών στην αγωγή κατά της απόρριψης των μοσχευμάτων (η αντίστοιχη επίπτωση για τους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρών είναι 0,5%, και με μεταμόσχευση καρδιάς 4.5%)54. Η επίπτωση της πνευμονίας από Aspergillus σε ασθενείς που υφίστανται μεταμόσχευση πνευμόνων κυμαίνεται μεταξύ 18-46%54,55.

Πρόσφατα διάφορες μελέτες αναφέρουν την αυξημένη επίπτωση των λοιμώξεων αυτών στους ασθενείς που πάσχουν από Χρονία Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Οι Rello και συν. περιέγραψαν 8 ασθενείς με ΧΑΠ οι οποίοι ελάμβαναν κορτικοειδή και στους οποίους διεγνώσθη πνευμονική διεισδυτική ασπεργίλλωσις με νεκροψία56. Οι Dimopoulos και συν. σε μια αναδρομική μελέτη περιέγραψαν 6 περιπτώσεις ασθενών με διάχυτη ασπεργίλλωση. Οι ασθενείς είχαν εισαχθεί στη ΜΕΘ για διάφορες αιτίες και η διάγνωση ετέθη με νεκροψία. Από τους 6 ασθενείς οι 5 είχαν ιστορικό ΧΑΠ και ευρίσκοντο σε θεραπεία με κορτικοειδή. H διάρκεια νοσηλείας τους ήταν 2-10 ημέρες γεγονός που δείχνει ότι τουλάχιστον ο αποικισμός με είδη Aspergillus εάν όχι η έναρξη της λοίμωξης συνέβη πριν από την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο57.

Η θνητότητα της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης κυμαίνεται μεταξύ 13-95%54. Οι Panutti και συν. αναφέρουν ολiκή θνητότητα 95% σε ασθενείς με πνευμονία απο Aspergillus spp. ενώ οι υψηλότεροι δείκτες εμφανίζονται στους ασθενείς που πάσχουν από κακόηθεις νόσους του αιμοποιητικού συστήματος καθώς και σ΄αυτούς που υφίστανται μεταμόσχευση μυελού των οστών54,58.

3. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

Η διάγνωση των μυκητιασικών λοιμώξεων είναι δύσκολη γιατί η κλινική συμπτωματολογία με την οποία εμφανίζονται ποικίλλει και δεν είναι ειδική ενώ απαιτεί το συνδυασμό κλινικών, εργαστηριακών, ακτινολογικών και ιστολογικών ευρημάτων59.

3.1. Candida spp.

Oι θετικές καλλιέργειες ούρων για Candida spp., ο επίμονος πυρετός παρά τη χρήση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος, και η κλινική υποψία αποτελούν ισχυρά κριτήρια για τη διάγνωση στους ασθενείς της ΜΕΘ. Η απομόνωση των Candida spp. από καλλιέργειες αίματος σε συνδυασμό με την ύπαρξη κεντρικών αγγειακών καθετήρων και ο αριθμός των αποικισθέντων περιοχών θέτουν τη διάγνωση της συστηματικής λοίμωξης60. Ο δείκτης CCI (Candida Colonization Index) που προτάθηκε από τους Pittet και συν. βοηθά στην πρώιμη διάγνωση των διεισδυτικών λοιμώξεων και στην εκτίμηση της βαρύτητας του αποικισμού21,61. Η απομόνωση Candida spp. από προηγούμενα στείρα περιοχή σε συνδυασμό με τη συνύπαρξη συμπτωμάτων θεωρείται λοίμωξη. Η οριστική διάγνωση της διεισδυτικής και συστηματικής λοίμωξης τίθεται από ιστολογικά δείγματα και καλλιέργειες ιστών καθώς και από την παρουσία ενδοφθαλμίτιδος η οποία είναι σχετικά σπάνια και εμφανίζεται στο 10-25% των ασθενών με συστηματική λοίμωξη με χαρακτηριστικά σημεία "νιφάδων βάμβακος" (κίτρινα ή άσπρα εξιδρωματικά στοιχεία του αμφιβληστροειδούς)62.

3.2. Aspergillus spp

Οι λοιμώξεις από είδη Aspergillus εμφανίζονται κυρίως από το αναπνευστικό σύστημα χωρίς ειδικά συμπτώματα και η διάγνωση τους απαιτεί ισχυρή υποψία σε υψηλού κινδύνου ασθενείς. Τα συμπτώματα με τα οποία εμφανίζονται οι λοιμώξεις αυτές περιλαμβάνουν τον επίμονο πυρετό, το θωρακικό άλγος και τα ακτινολογικά ευρήματα (κοιλότητες στα άνω πνευμονικά πεδία). Οι Heussel και συν. αναφέρουν ότι η διάγνωση της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης τίθεται από την αξονική τομογραφία θώρακος με τεχνική υψηλής ευκρίνειας63.

3.3. Εργαστηριακή Διάγνωση

Η εργστηριακή διάγνωση των μυκητιασικών λοιμώξεων βασίζεται στις μικροβιολογικές, ορολογικές και μοριακές τεχνικές. Οι μικροβιολογικές μέθοδοι περιλαμβάνουν τις καλλιέργειες αίματος, τη μέθοδο Bactec, τις καλλιέργειες πτυέλων/BAL και τις καλλιέργειες από δερματικές βλάβες64,65. Οι ορολογικές μέθοδοι ανιχνεύουν τα αντισώματα, τα αντιγόνα και τα μεταβολικά προϊόντα των μυκήτων χρησιμοποιώντας δοκιμασίες με τις οποίες ταυτοποιούν στοιχεία του τοιχώματος των μυκήτων (mannan και β-1-3 glucan), μεταβολίτες της κυτταρικής μεμβράνης (D-arabinitol) και του κυτταροπλάσματος (enolase). Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται είναι η μέθοδος latex agglutination (Cand-Tec), η μέθοδος ELISΑ, η ανοσοηλεκτροφόρηση, η ανοσοδιάχυση, η πολυδιάστατη χρωματογραφία αερίων (GC) και η συνδυασμένη GC/φασματογραφία μάζας66-68. Ο κυριότερος εκπρόσωπος των μοριακών τεχνικών είναι η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης PCR (Polymerase Chain Reaction). Η μέθοδος αυτή είναι πολύ ευαίσθητη και ικανή να ανιχνεύσει 1 pg μυκητιασικού γενώματος DNA ή 1-10 αποικίες (cfu/ml) μύκητα από το αίμα.

Όλες οι εργαστηριακές μέθοδοι εμφανίζουν διάφορες τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας αλλά καμμία δεν είναι σε θέση να τεκμηριώσει τη διάγνωση γιατί τα αντισώματα, τα αντιγόνα και το DNA των μυκήτων ανιχνεύονται τόσο σε υγιείς όσο και σε ασθενείς με αποικισμό και/ή λοίμωξη69-71. Οι Dimopoulos και συν. σε μια μελέτη σε 34 ασθενείς που νοσηλεύοντο στη ΜΕΘ και εμφάνισαν candiduria έδειξαν ότι η ανίχνευση Candida DNA σε δείγματα αίματος με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις PCR αποτελεί ισχυρό δείκτη πρώιμης διάγνωσης της candidemia72. Από ορισμένους ερευνητές έχει προταθεί επίσης η μέτρηση της C-Reactive Protein (CRP) ως δείκτης μυκητιακής λοίμωξης: τιμή >200 mg/L θεωρείται ευαίσθητος δείκτης ενώ τα χαμηλά επίπεδα της CRP καθιστούν λιγότερο πιθανή τη λοίμωξη69.

4. ΘΕΡΑΠΕΙΑ

4.1. Αντιμυκητιασικά φάρμακα

Έως σήμερα υπάρχουν δύο μεγάλες κατηγορίες αντιμυκητιασικών παραγώγων, τα πολυένια και οι αζόλες καθώς και μια ενδιάμεση κατηγορία που περιλαμβάνει τον αντιμεταβολίτη 5- fluοrocytosine που αποτελεί μια φθοριώμενη πυριμιδίνη (Πίνακας ΙΙΙ).

 

Amphotericin B: αποτελεί μυκητοκτόνο, μακροκυκλικό πολυένιο που προέρχεται από τον Streptomyces nodosus και συνδέεται με τις πρωτείνες και τις στερόλες των λιπιδιακών μεμβρανών με αποτέλεσμα να εμφανίζει βραδεία αποβολή από το αίμα. Χρησιμοποιείται περίπου 30 έτη για τη θεραπεία των μυκητιασικών λοιμώξεων και είναι δραστική έναντι της πλειοψηφίας των μυκητιασικών ειδών αλλά η δράση της συνδέεται με σοβαρή νεφροτοξικότητα και υποκαλιαιμία. Σε μια μελέτη 2121 ασθενών με λοιμώξεις από Aspergillus spp. ο δείκτης αποτελεσματικότητας της amphotericin B ήταν 55%, τα ανθεκτικά στην amphotericin B μυκητιακά στελέχη ήταν σπάνια, ενώ περιεγράφησαν ανθεκτικές περιπτώσεις από C. lusitaniae και C. tropicalis74. Οι συνιστώμενες δόσεις είναι 0.6-1.0mg/kgr/ ημέρα και η χορήγηση 500ml φυσιολογικού ορού πριν από την έναρξη της θεραπείας μειώνει την επίπτωση της νεφροτοξικότητας ενώ σε ασθενείς με βαρειά συστηματική λοίμωξη από είδη Candida ο συνδυασμός με 5- fluorocytocine βελτιώνει την πρόγνωση75,76.

Λιποσωμιακά παράγωγα της Amphotericin B.

Τα παράγωγα αυτά δεν περιέχουν deoxycholate (ουσία υπεύθυνη για τη νεφρική τοξικότητα) και είναι κατασκευασμένα από λιποσωμιακά σφαιρίδια που περιέχουν εντός λιπιδιακών μεμβρανών τη δραστική ουσία77. Αυτή η κατασκευή μειώνει τις ανεπιθύμητες τοξικές ενέργειες του φαρμάκου και επιτρέπει τη χορήγηση του σε υψηλότερες δόσεις (έως και 6mg/kgr/ημέρα). Τα λιποσωμιακά παράγωγα που είναι διάθεσιμα σήμερα εμφανίζουν διαφορετικό τρόπο αλληλεπίδρασης της amphotericin B με τις λιπιδιακές μεμβράνες εντός των οποίων περιέχεται καθώς και διαφορετικές φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Αρκετές μελέτες αναφέρουν καλύτερη ανεκτικότητα των παραγώγων αυτών από τους ασθενείς γιατί μειώνουν τις ανεπιθύμητες τοξικές ενέργειες αλλά υψηλότερο κόστος θεραπείας σε σχέση με την κλασσική amphotericin B78,79. Σε πειραματικές μελέτες αναφέρεται ότι η χορήγηση λιποσωμιακών παραγώγων Αμφοτερικίνης Β με εισπνοές εμφάνισε ικανοποιητική αποτελεσματικότητα στην προφύλαξη της διάχυτης ασπεργίλλωσης80. Συνήθως τα λιποσωμιακά παράγωγα της amphotericin B χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με συστηματική μυκητίαση και νεφρική ανεπάρκεια.

Nυστατίνη

Η νυστατίνη έχει παρόμοια δομή με την amphotericin B αλλά είναι αδιάλυτη στο νερό και έχει διπλή δράση (μυκητοκτόνο και μυκητοστατική) ενώ πιθανά να εμφανίζει διασταυρούμενη δράση με την amphotericin B. Έχει χρησιμοποιηθεί για θεραπεία προφύλαξης και σε υψηλές δόσεις για να μειώσει την ένταση του αποικισμού75.

5- fluorocytocine

To φάρμακο αυτό είναι μια pyrimidine με περιορισμένη χρήση στη ΜΕΘ λόγω της ασθενούς δράσης του και της ανθεκτικότητας που εμφανίζουν τα διάφορα μυκητιασικά είδη. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την ηπατοτοξικότητα, την καταστολή του μυελού των οστών και την αιματολογική τοξικότητα81.

Αζόλες (Φλουκοναζόλη, Ιτρακοναζόλη, Κετοκοναζόλη)

Τα αντιμυκητιασικά αυτά φάρμακα παρουσιάζουν μυκοστατική δράση, αρίστη βιοδιαθεσιμότητα και ταχεία κατανομή στους ιστούς ενώ ορισμένα δύνανται να χορηγηθούν και παρεντερικά. Οι αζόλες είναι πολύ καλά ανεκτές από τους ασθενείς και οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζουν είναι η ηπατοτοξικότητα, το κοιλιακό άλγος, η ναυτία, οι έμετοι και το αίσθημα κόπωσης. Η αντιμυκητιασική τους δράση επιτελείται με την αναστολή της σύνθεσης των στερολών μετά από την αναστολή του κυτοχρώματος P45082. Ο παλαιότερος εκπρόσωπος της ομάδος αυτής είναι η itraconazole η οποία χρησιμοποιείται σε μυκητιασικές λοιμώξεις του δέρματος και δεν είναι διαθέσιμη για παρεντερική χρήση. Η Fluconazole χρησιμοποιείται για προφυλακτική, εμπειρική και οριστική θεραπεία σε μη-ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με αποικισμό ή θετικές καλλιέργειες αίματος από C. albicans. Οι τελευταίες μελέτες προτείνουν τη χορήγηση της σε δόσεις 600-800mg/ημέρα IV για 3 ημέρες και ακολούθως 400mg/ημέρα εάν ο ασθενής εμφανίσει βελτίωση της κατάστασης του και το φάρμακο είναι καλά ανεκτό13,83. Η κετοκοναζόλη χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά και δεν είναι διαθέσιμη για ενδοφλέβια χορήγηση84.

Νέα αντιμυκητιασικά φάρμακα (itroconazole, voriconazole, echinocardins, pradimicins, benanomicins, sordarins και nikkomycin Z)

Η Voriconazole και η itroconazole εμφανίζουν χαμηλές ανασταλτικές πυκνότητες για την πλειοψηφία των Candida spp. και οι echinocardins είναι μυκητοκτόνα παράγωγα που καταστρέφουν τη σύνθεση της 1,3 glucan (αποτελεί τμήμα του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων). Οι παράγοντες αυτοί δεν είναι ακόμα διαθέσιμοι αλλά τα μέχρι στιγμής στοιχεία από τις διάφορες μελέτες αναφέρουν ότι εμφανίζουν μειωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα απέναντι στο μεγαλύτερο μέρος των μυκήτων (Πίνακας ΙV)84-86.

 

Ανοσοτροποποίηση (Immunomodulation)

Πρόσφατα διάφορες μελέτες επισήμαναν και μελέτησαν το ρόλο των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων (immunomodulators) που περιλαμβάνουν τις κυτταροκίνες (TNF-a, ιντερλευκίνες 2, 4 ,10), την ιντερφερόνη-α και τους αυξητικούς παράγοντες στις μυκητιασικές λοιμώξεις87,88. Ο αυξητικός παράγων των πολυμορφοπυρήνων μακροφάγων (GM-CSF) αυξάνει τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα απέναντι στους μύκητες προάγοντας τους οξειδωτικούς μηχανισμούς, η ιντερφερόνη-α αναστέλλει την καταστολή των πολυμορφοπυρήνων κυττάρων από τα κορτικοειδή, η εισπνοή ιντερφερόνης-α ενεργοποιεί τα κυψελιδικά μακροφάγα κύτταρα και ο συνδυασμός GM-CSF με ιντερφερόνη-α αυξάνει τη μυκητοκτόνο δράση των πολυμορφοπυρήνων κυττάρων και των μακροφάγων89-91. Σε μια πειραματική μελέτη σε ποντίκια που υπεβλήθησαν σε χημειοθεραπεία και εν συνεχεία εκτέθηκαν σε διεισδυτική μυκητίαση οι Nemunaitis και συν. αναφέρουν ότι ο αυξητικός παράγων των μακροφάγων (M-CSF) αύξησε την κυτταροτοξικότητα, την παραγωγή σουπεροξειδίου, τη φαγοκύττωση, τη χημειοταξία και τη δευτεροπαθή παραγωγή κυτταροκινών από τα μονοκύτταρα και μακροφάγα κύτταρα προτείνοντας συγχρόνως περαιτέρω μελέτη των παραγώγων αυτών με ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες92. Ο παράγων νέκρωσης των όγκων (TNF-a) και η ιντερλευκίνη-2 εμφανίζουν in vitro ιδιότητες να αυξάνουν τη μυκητοκτόνο δράση των μακροφάγων και πολυμορφοπυρήνων κυττάρων ενώ σε πειραματικές μελέτες η αναστολή της δράσης των ιντερλευκινών 4 και 10 βελτίωσε την επιβίωση93. Έως σήμερα τα πειραματικά δεδομένα δεν είναι δυνατόν να στοιχειοθετήσουν την κλινική εφαρμογή των ανοσοτροποποιητικών παραγώγων. Σε πειραματικές μελέτες όμως και σε μικρές κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ οι παράγοντες αυτοί χρησιμοποιήθηκαν ως προφύλαξη απέναντι σε μυκητιασικές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια ουδετεροπενίας (μείωσαν τη διάρκεια της ουδετεροπενίας και τον αριθμό των μυκητιασικών λοιμώξεων), ως προφύλαξη σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς (μικρός αριθμός μελετών με μη επαρκή αποτελέσματα), ως εμπειρική θεραπεία σε εμπυρέτους ουδετεροπενικούς ασθενείς (δεν βελτίωσαν την πρόγνωση) και ως οριστική θεραπεία σε τεκμηριωμένες μυκητιασικές λοιμώξεις (χορηγήθηκαν σε υψηλότερες δόσεις απ' ό,τι οι συνήθεις αλλά εμφάνισαν θρομβοπενία και αιμοραγγική διάθεση)94-96.

Η θεραπεία των μυκητιακών λοιμώξεων ταξινομείται σε προφυλακτική, πρώιμη θεραπευτική (early presumtive), εμπειρική και οριστική (definitive).

Προφυλακτική θεραπεία: Η προφυλακτική θεραπεία χορηγείται σε ασθενείς που εμφανίζουν προδιαθεσικούς παράγοντες για λοίμωξη (βαρέως πάσχοντες με εγκαύματα, αποικισμός του εντέρου, ασθενείς με AIDS, σε ασθενείς που υφίστανται μεταμόσχευση)97.

Πρώιμη Θεραπευτική: H πρώιμη θεραπευτική (early presumptive therapy) συχνά επικαλύπτεται από την εμπειρική θεραπεία. Χορηγείται σε ορισμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση μυκητιακών λοιμώξεων στους οποίους συνυπάρχουν ορισμένοι προδιαθεσικοί παράγοντες (κυρίως σε ασθενείς με παρατεταμένο αποικισμό από μυκητιασικά στελέχη). Αν και δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες η πρώιμη θεραπευτική θεραπεία εφαρμόζεται όταν οι ασθενείς είναι αυξημένου κινδύνου για την εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων και συνυπάρχουν δύο ή περισσότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες με δύο τουλάχιστον εστίες από τις οποίες απομονώνεται Candida spp.

Εμπειρική θεραπεία: Είναι η θεραπεία που χορηγείται σε ασθενείς χωρίς εργαστηριακή ή ιστολογική επιβεβαίωση μύκητα αλλά με επίμονα συμπτώματα και κλινικά σημεία εν τω βάθει συστηματικής μυκητίασης παρά τη χρήση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος.

Οριστική θεραπεία: Χορηγείται όταν είναι επιβεβαιωμένη η παρουσία του μύκητα από ένα σημείο του σώματος (εκτός από τις καλλιέργειες ούρων). Ανεξάρτητα από τη χορήγηση ή όχι αντιμυκητιασικής θεραπείας είναι σημαντική η αλλαγή του ουροκαθετήρα και η αφαίρεση/αλλαγή όλων των κεντρικών καθετήρων που αποτελούν πηγή λοίμωξης.

Η ταχεία θεραπευτική παρέμβαση σε ασθενείς με μυκητιακές λοιμώξεις μειώνει τον δείκτη θνητότητας από 83% σε 42%98. Η καθυστερημένη αφαίρεση/αλλαγή των κεντρικών καθετήρων και ουροκαθετήρων συνδέεται με πτωχότερη πρόγνωση99,100.

Η Candiduria όπως προαναφέρθηκε διαδραματίζει έναν αμφιλεγόμενο ρόλο στην εμφάνιση διεισδυτικών μυκητιακών λοιμώξεων. Στο παρελθόν σε πολλούς ασθενείς με θετικές καλλιέργειες ούρων για μύκητες δεν χορηγείτο θεραπεία λόγω της θεωρούμενης χαμηλής πιθανότητας εμφάνισης συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων και της τοξικότητας της Αμφοτερικινής Β (το μόνο διαθέσιμο αντιμυκητιασικό παράγωγο εκείνη την περίοδο). Η σταδιακή αύξηση της επίπτωσης των μυκητιασικών λοιμώξεων στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς και η συσχέτιση της Candiduria με την εμφάνιση διεισδυτικής λοίμωξης οδήγησε στη χρήση των πλύσεων της ουροδόχου κύστεως με Αμφοτερικίνη Β (μη αποτελεσματική, υψηλό κόστος). Η από του στόματος χορήγηση της φλουκοναζόλης σε συνδυασμό με την αφαίρεση του ουροκαθετήρα θεωρείται σήμερα ως η πλέον ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος εκρίζωσης του αποικισμού από μύκητες σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς27,101.

Η Βρεττανική Εταιρεία Αντιμικροβιακής Θεραπείας, θεσπίζοντας θέσεις ομοφωνίας για τους ορισμούς που ισχύουν στις μυκητιασικές λοιμώξεις (π.χ. τι είναι αποκισμός, λοίμωξη κ.λπ.) όπως φαίνεται στο πίνακα V, προτείνει την έναρξη της οριστικής αντιμυκητιασικής θεραπείας σε:

  • Απομόνωση μύκητα από καλλιέργεια αίματος
  • Την ταυτοποίηση μύκητα από προηγούμενο στείρο σημείο του σώματος (εκτός από τα ούρα) σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες
  • Ιστολογική επιβεβαίωση μύκητα και
  • Σε παρουσία νέων ευρήματων στην ακτινογραφία θώρακα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (π.χ. σε ασθενείς που υπέστησαν μεταμόσχευση και θεωρούνται υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ασπεργίλλωσης)102.

Μεγάλη σημασία στη χορήγηση αντιμυκητιασικών παραγώγων έχει το μυκητόγραμμα (αναφέρεται από τα περισσότερα εργαστήρια ως E-test) το οποίο ανιχνεύει την ευαισθησία των ταυτοποιημένων στελεχών και ειδών μυκήτων στα διάφορα αντιμυκητιασικά φάρμακα.

Η διάρκεια της αντιμυκητιασικής θεραπείας είναι αμφιλεγόμενη. Σε επιβεβαιωμένες συστηματικές λοιμώξεις η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται 14 ημέρες μετά από τη αρνητικοποίηση των καλλιεργειών ή 5 ημέρες μετά από την αποδρομή των συμπτωμάτων στους ασθενείς με ή χωρίς ανοσοκαταστολή103. Η επιλογή των αντιμυκητιασικών φαρμάκων εξαρτάται από τη βαρύτητα της νόσου, το είδος του μύκητα που απομονώνεται, το σημείο του σώματος από το οποίο απομονώθηκε ο μύκητας, τις δοκιμασίες ευαισθησίας των αντιμυκητιασικών παραγώγων και την προηγούμενη έκθεση των ασθενών σε αντιμυκητιασικά φάρμακα.

Σε μη-ανοσοκατασταλμένους ασθενείς η φλουκοναζόλη αποτελεί το φάρμακο εκλογής (δεν χορηγείται μόνο όταν απομονώνονται ανθεκτικά στελέχη C. glabrata και C. krusei)104. Σε μη ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με αιμοδυναμική αστάθεια (σήψη) και κλινική υποψία συστηματικής μυκητίασης, σε ενδοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα, μηνιγγίτιδα και ενδοφθαλμίτιδα χορηγείται amphotericin B μόνη της ή σε συνδυασμό με 5- fluorocytosine για την αποφυγή ανθεκτικότητας105.

Η μελέτη SCOPE αναφέρει ολική ανθεκτικότητα (overall resistance) της Candida albicans 9.6%, 10.7%, 7.9% στη fluconazole, itraconazole και 5- fluοcytosine, αντίστοιχα ενώ τα λιποσωμιακά παράγωγα της amphotericin B εμφανίζουν μεγαλύτερη δραστικότητα από την παραδοσιακή amphotericin B έναντι των Candida. spp, C. neoformans και A.fumigatus9.

5. ΚΟΣΤΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΣΤΗ ΜΕΘ

Η Amphotericin B παραμένει το κυριότερο αντιμυκητιασικό φάρμακο αν και εμφανίζει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (κυρίως νεφροτοξικότητα) ενώ τα λιποσωμιακά παράγωγα αυτής είναι καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς και χορηγούνται σε υψηλότερες δόσ

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE