Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Το μονοκλωνικό αντίσωμα rhuMAb-25 στη θεραπεία του άσθματος
ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των ανοσοσφαιρινών IgE αποτελούν μια νέα τάξη αντιασθματικών φαρμάκων. Η χρήση αυτών των φαρμάκων στηρίζεται στην παραδοχή ότι οι ανοσοσφαιρίνες IgE ευθύνονται σε μεγάλο βαθμό για τη διατήρηση της ασθματικής φλεγμονής και, κατά συνέπεια, των κλινικών συμπτωμάτων της νόσου. Νεότερα δεδομένα εμπλέκουν τις ανοσοσφαιρίνες IgE και στην παθογένεια του ενδογενούς άσθματος, μέσω τοπικής υπερπαραγωγής τους στους ασθματικούς αεραγωγούς. Τα μονοκλωνικά αντισώματα rhuMAb-25 συνδέονται με τους υποδοχείς υψηλής συγγένειας της IgE, στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων κυττάρων, παρεμβαίνοντας έτσι στους εξαρτώμενους από την IgE μηχανισμούς της φλεγμονής των αεραγωγών. Τα αντισώματα rhuMAb-25 μειώνουν τα επίπεδα της ελεύθερης IgE καθώς και την έκφραση των υποδοχέων της IgE. Οι κλινικές μελέτες του φαρμάκου δείχνουν σημαντικό θεραπευτικό όφελος κυρίως στους ασθενείς με αλλεργικό άσθμα, ενηλίκους και παιδιά. Πνεύμων 2001, 14(3): 206-216.
1. Ανοσοσφαιρίνη IgE και άσθμα

Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών, στην παθογένεια της οποίας παίζουν ρόλο νευρογενείς και κυτταρικοί μηχανισμοί. Τα κύτταρα της λευκής σειράς του αίματος συμμετέχουν στη δημιουργία και στη συντήρηση της φλεγμονής των αεραγωγών στους ασθενείς με άσθμα. Κεντρικό ρόλο μεταξύ των λευκοκυττάρων για την πρόκληση της ασθματικής φλεγμονής παίζει το μαστοκύτταρο, το οποίο παράγει ουσίες με φλεγμονώδη (κυτταροκίνες) και χημειοτακτική δράση (χημειοκίνες). Οι ουσίες αυτές εμπλέκονται στη φλεγμονή του βλεννογόνου των αεραγωγών, καθώς και στην προσέλκυση των φλεγμονογόνων κυττάρων του αίματος (ουδετερόφιλων και ηωσινόφιλων). Τα ηωσινόφιλα κύτταρα θεωρούνται ως τα κυρίως υπεύθυνα για τη διατήρηση της ασθματικής φλεγμονής, λόγω της ικανότητάς τους να εκκρίνουν ουσίες με τοξικές ιδιότητες για το βρογχικό επιθήλιο (ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη-ECP, μεγίστη βασική πρωτεΐνη-MBP, ηωσινοφιλική περοξείδαση-EPO) (Σχήμα 1).



Η ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) παράγεται από τα Β-λεμφοκύτταρα, τα οποία διεγείρονται για την παραγωγή της από την ιντερλευκίνη 4 (IL-4) των ΤΗ2 λεμφοκυττάρων. Η IgE που βρίσκεται στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων ενώνεται με το αντιγόνο και ενεργοποιεί το μαστοκύτταρο, πυροδοτώντας τις αντιδράσεις που οδηγούν στη φλεγμονή.

Tα τελευταία χρόνια έχουν εμφανισθεί ενδείξεις που υποδηλώνουν τοπική παραγωγή της IgE στους αεραγωγούς. Φαίνεται ότι η τοπική αυτή παραγωγή είναι ανεξάρτητη του αλλεργικού ή ενδογενούς χαρακτήρα του άσθματος και της ατοπίας του ασθενούς. Η πληροφορία ότι η IgE μπορεί να παράγεται τοπικά στο βλεννογόνο των βρόγχων αναθεωρεί τις γνώσεις μας για τη σχέση που μπορεί να έχει η ανοσοσφαιρίνη αυτή με το ενδογενές άσθμα1. Οι Corris και Dark παρατήρησαν ότι μη ασθματικοί ασθενείς, σε τελικό στάδιο κυστικής ινώσεως ή με πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση, στους οποίους έγινε μεταμόσχευση πνευμόνων από δότες με ήπιο άσθμα, ανέπτυξαν στη μετέπειτα ζωή τους άσθμα2. Αντίθετα, ασθματικοί ασθενείς στους οποίους έγινε μεταμόσχευση πνευμόνων από δότες μη ασθματικούς, δεν εμφάνισαν άσθμα επί τρία χρόνια μετά τη μεταμόσχευση. Οι παρατηρήσεις αυτές υποστηρίζουν την άποψη ότι το άσθμα είναι ενδεχομένως μια "τοπική" νόσος2. Μελέτες σε άτομα με πυρετό εκ χόρτου, έδειξαν ότι τα Β λεμφοκύτταρα του ρινικού βλεννογόνου τους μπορούν να παράγουν τοπικά IgE3,4. Μια μελέτη σε άτομα με χρόνια αλλεργική ρινίτιδα έδειξε ότι τα μαστοκύτταρα του ρινικού βλεννογόνου επιδεικνύουν αυξημένη έκφραση των FcεR1 υποδοχέων και των IL-4 και IL-13 και προάγουν τη σύνθεση της IgE από τα Β λεμφοκύτταρα5. Οι παρατηρήσεις αυτές για την παραγωγή της IgE στο τοπικό μικροπεριβάλλον των ανωτέρων αεραγωγών μπορούν ίσως να μας εξηγήσουν γιατί κάποιοι ατοπικοί ασθενείς εμφανίζουν ρινίτιδα, ενώ άλλοι δεν έχουν όμοιες κλινικές εκδηλώσεις ή αναπτύσσουν ατοπική νόσο αλλού.

Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζουν οι μελέτες σε ασθματικούς ασθενείς, ατοπικούς και μη, οι οποίες συγκλίνουν στην άποψη ότι αυτές οι δύο μορφές άσθματος μπορεί μεν να παρουσιάζουν διαφορές στην κλινική τους εκδήλωση, αλλά μοιράζονται κοινούς ανοσοπαθολογικούς μηχανισμούς. Οι Humbert και συν. έδειξαν, με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους σε βιοψίες βρογχικού βλεννογόνου ατοπικών και μη ατοπικών ασθενών με άσθμα, ότι αυξάνεται ο αριθμός των κυττάρων που εκφράζουν το mRNA για την IL-4 και την IL-56. Το ίδιο επίσης έχει βρεθεί για τα κύτταρα που εκφράζουν το mRNA για την aIL-5 (διαλυτή και μεμβρανική) και για τις χημειοκίνες των ηωσινοφίλων (ηωταξίνη, ηωταξίνη-2, RANTES, χημειοελκτική πρωτεΐνη μονοκυττάρων 3 και 4)7,8. Οι Ying και συν. έδειξαν επίσης ότι τα CD8+ και τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα μαζί με τα μαστοκύτταρα και τα ηωσινόφιλα εκφράζουν το mRNA για την IL-4 και την IL-5 σε ασθματικούς ασθενείς, ατοπικούς και μη9. Σε βιοψίες από βρογχικό βλεννογόνο ασθενών με άσθμα, βρέθηκε αυξημένος αριθμός κυττάρων που φέρουν υποδοχείς υψηλής συγγένειας για την IgE (FcεR1), ανεξαρτήτως του ατοπικού ή όχι χαρακτήρα του άσθμα άσθματος10.

Το ενδογενές άσθμα λοιπόν μπορεί να συσχετίζεται με εξαρτώμενους από την IgE μηχανισμούς, παρά την απουσία ανιχνεύσιμης ειδικής IgE, όπως φαίνεται από τις αρνητικές RAST δοκιμασίες και τις αρνητικές δερματικές δοκιμασίες σε αυτούς τους ασθενείς. Το γεγονός ότι η ολική IgE του ορού είναι ελαφρώς αυξημένη σε μη ατοπικούς ασθενείς με άσθμα σε σχέση με μη ατοπικά φυσιολογικά άτομα ενισχύει αυτή την άποψη10.

Δύο μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι το άσθμα συσχετίζεται με την IgE, εφόσον οι συγκεντρώσεις αυτής προσαρμοσθούν στην ηλικία και στο φύλο και ότι η βρογχική υπεραντιδραστικότητα στα παιδιά συσχετίζεται με τα επίπεδα της IgE ακόμη και σε ασθενείς χωρίς ιστορικό ατοπικής νόσου11,12.

Είναι λοιπόν πιθανόν ότι στο ενδογενές άσθμα υπάρχει κάποιος παράγοντας ακόμη μη αναγνωρίσιμος, όπως π.χ. ιοί, που πυροδοτεί IgE-εξαρτώμενους μηχανισμούς. Μήπως λοιπόν πρόκειται για την ίδια νόσο παθογενετικά, στο ένα άκρο της οποίας βρίσκεται το ατοπικό άσθμα, αντανακλώντας την απάντηση σε περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα (η οποία αναγνωρίζεται από το ιστορικό και την ειδική IgE), και στο άλλο άκρο το ενδογενές άσθμα, το οποίο θα μπορούσε να εκφράζει την απάντηση σε παράγοντες που δεν έχουν ακόμη αναγνωρισθεί;

2. Η φαρμακολογική βάση του αντί-IgE αντισώματος rhuMAb-25

Μια νέα ανοσολογική θεραπευτική προσέγγιση του άσθματος στοχεύει στη μείωση της αλλεργικής αντίδρασης μέσω αναστολής της δράσης της IgE. Αυτό φαίνεται να επιτυγχάνεται με ένα ανασυνδυασμένο, ανθρωποποιημένο, μονοκλωνικό αντίσωμα, το rhuMAb-25. Το αντίσωμα αυτό δημιουργήθηκε από την ανοσοποίηση ποντικών με ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη IgE. Πρόκειται για ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει στην ειδική περιοχή Cε3 της IgE. Η περιοχή Cε3 συνδέεται με τους υψηλής συγγένειας υποδοχείς της IgE (υποδοχείς FcΕR1). Οι υποδοχείς αυτοί βρίσκονται στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων. Έξι αμινοξέα-"κλειδιά" αυτού του υποδοχέα σχηματίζουν ένα έπαρμα στο πιο εκτεθειμένο τμήμα της IgE13. Το rhuMAb-25 δημιουργεί εκλεκτικά συμπλέγματα με την ελεύθερη (μη δεσμευμένη στα μαστοκύτταρα) IgE και μάλιστα με τον υποδοχέα της Cε3. Με αυτό τον τρόπο αναστέλλει τη σύνδεσή της με τους υποδοχείς στην επιφάνεια των φλεγμονογόνων κυττάρων. Το rhuMAb-25 έχει δειχθεί ότι, εκτός από τη μείωση των επιπέδων της IgE, μεταβάλλει και τη λειτουργία των υποδοχέων της IgE, μειώνοντας την έκφρασή τους.

Προκειμένου το αρχικό αντίσωμα να είναι σε θέση να χρησιμοποιηθεί στους ανθρώπους, τα αμινοξέα των ανοσοσφαιρινών των ποντικών που ενέχονται στη δέσμευση της ΙgE ενσωματώθηκαν πάνω στη σταθερή περιοχή μιας ανθρώπινης IgG ανοσοσφαιρίνης. Έτσι δημιουργήθηκε μια ανοσοσφαιρίνη που είναι ανθρώπινη σε ποσοστό πάνω από 95%. Από τις διάφορες ανθρωποποιημένες μορφές, καλύτερη χαρακτηρίστηκε η έκδοση 25, εξ ου και η ονομασία rhuMAb-25 (recombinant humanized Monoclonal Antibody 25).

3. Σημαντικές κλινικές μελέτες για το μονοκλωνικό αντίσωμα rhuMAb-25

3.1. Μελέτες σε πειραματόζωα

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα καθώς και οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rhuMAb-E25 μελετήθηκαν πρώτα σε πιθήκους. Μετά από υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση σε πιθήκους, το αντίσωμα Ε25 απομακρύνεται αργά από την κυκλοφορία και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1-4 εβδομάδες14. Ο ρυθμός κάθαρσης ελαττώνεται με την αύξηση της δόσης και είναι αυξημένος σε πειραματόζωα με υψηλές αρχικές τιμές IgE. Αυτό οφείλεται στο ότι τα συμπλέγματα της IgE με το αντίσωμα Ε25 απομακρύνονται ταχύτερα από ό,τι το Ε25 μόνο του. Από την άλλη πλευρά, αποβάλλονται πιο αργά από ό,τι η ελεύθερη IgE, και αυτό το γεγονός σε συνάρτηση με το σχηματισμό των ίδιων των συμπλεγμάτων, ήταν ο λόγος που παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα της ολικής IgE του ορού (6-9 φορές περισσότερο) σε σχέση με την ημέρα έναρξης. Η ελεύθερη όμως IgE ελαττώθηκε και η πτώση των επιπέδων της ήταν δοσοεξαρτώμενη15.

Tο μοριακό βάρος του συμπλέγματος IgE: Ε25 είναι από 400.000 έως 1.000.000. Δεν παρατηρήθηκε ειδική πρόσληψη των συμπλεγμάτων από όργανα ή ιστούς σε σχέση με το αίμα και δεν ανιχνεύθηκαν μεταβολίτες του φαρμάκου στο αίμα. Το ουροποιητικό σύστημα είναι η πρώτη οδός απέκκρισης του φαρμάκου. Ο αργός ρυθμός κάθαρσης των συμπλεγμάτων δεν έχει εμφανείς τοξικές συνέπειες16.

Μελετήθηκαν επίσης η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ε25 σε αλλεργικούς ασθενείς και πιθήκους. Το σημαντικό εύρημα σε αυτή τη μελέτη ήταν η παρατήρηση ότι το αντίσωμα Ε25 δεν συνδέεται με ανθρώπινα βασεόφιλα in vitro17. Τα ευαισθητοποιημένα βασεόφιλα με ειδική IgE στο ragweed ενεργοποιούνταν μόνο με το ειδικό ragweed αντιγόνο για την απελευθέρωση ισταμίνης και όχι με το Ε25. Κατά συνέπεια, το Ε25 δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντίδραση με συμπλέγματα υποδοχέων και δεν προκαλεί απελευθέρωση μεσολαβητών. Επίσης, στην ίδια μελέτη, το αντίσωμα Ε25 βρέθηκε να αναστέλλει την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, σε τμήματα ανθρώπινων πνευμόνων διαποτισμένων με ειδική IgE για το ragweed, μετά την πρόκληση με αντιγόνο. Το φάρμακο επίσης δεν προκάλεσε βλάβη στους νεφρούς και δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου μετά από 42 ημέρες.

Η χορήγηση του φαρμάκου σε δόση 75 mg/kg υποδορίως σε εγκύους πιθήκους δεν προκάλεσε τοξικότητα στο έμβρυο και τη μητέρα, ούτε τερατογένεση18. Σε εγκύους πιθήκους, η IgG μεταφέρεται από τη μητέρα στο έμβρυο, όχι όμως και η IgE (φραγμός του πλακούντα). Το υπό έρευνα φάρμακο ανιχνεύθηκε στον ορό που ελήφθη από τον ομφάλιο λώρο19.

3.2. Μελέτες σε ενήλικες με αλλεργικό άσθμα

Οι πρώτες μελέτες σχετικά με την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα, τις φαρμακοκινητικές και τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του rhuMAb-E25 επιβεβαιώνουν τα ευρήματα που έχουν προαναφερθεί για τα πειραματόζωα.

Το φάρμακο χορηγούμενο σε ανθρώπους, υποδορίως ή ενδοφλεβίως, είναι καλά ανεκτό, δεν εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες, παρουσιάζει χρόνο ημίσειας ζωής 1-4 εβδομάδες, ο ρυθμός κάθαρσής του μειώνεται με την αύξηση της δόσης και ελαττώνει τα επίπεδα της ελεύθερης IgE με τρόπο δοσοεξαρτώμενο20. Η IgE του ορού παρέμεινε σε επίπεδα μη ανιχνεύσιμα από 2 έως 4 εβδομάδες στους ασθενείς που έλαβαν υψηλότερες δόσεις αντισώματος21, ο δε αριθμός των CD23+ B λεμφοκυττάρων, θεωρούμενος ως δείκτης σύνθεσης της IgE, παρουσίασε ελάττωση21. Η παρατήρηση ότι η χορήγηση του rhuMAb-E25 δεν επηρεάζει καθόλου τις δερματικές αλλεργικές δοκιμασίες δείχνει ότι το αντίσωμα Ε25 δεν επιδρά στην IgE που είναι ήδη συνδεδεμένη στα δερματικά μαστοκύτταρα22.

Η ασφάλεια του rhuMAb-E25 μελετήθηκε σε 460 ασθενείς με μέτριο και σοβαρό άσθμα κατά τη διάρκεια ενός έτους. Ο συνολικός αριθμός των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν όμοιος στην ομάδα που έλαβε θεραπεία και στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Οι συχνότερες παρενέργειες ήταν: κνησμός, κεφαλαλγία, ιγμορίτις και ιογενείς λοιμώξεις. Η πλειοψηφία αυτών ήταν ήπιας και μέτριας σοβαρότητας και δεν συσχετίσθηκαν με το χορηγούμενο φάρμακο23.

Μελετήθηκε επίσης η επίδραση του Ε25 στην πρώιμη φάση του αλλεργικού άσθματος. Βρέθηκε ότι η μέση συγκέντρωση του αλλεργιογόνου που απαιτήθηκε για την πτώση της FEV1 κατά 15% (PC15) αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα που έλαβε το αντίσωμα24. Η συγκέντρωση της μεταχολίνης που απαιτήθηκε για την πτώση της FEV1 κατά 20% (PC20) παρουσίασε σημαντική μεταβολή μόνο κατά την όψιμη φάση της θεραπείας (76η ημέρα) και η ελεύθερη IgE του ορού των ασθενών ελαττώθηκε κατά 89%24.

Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με την εργασία των Fahy και συν., οι οποίοι μελέτησαν την επίδραση του αντί-IgE μονοκλωνικού αντισώματος στην πρώϊμη και όψιμη αντίδραση μετά την εισπνοή αλλεργιογόνου, σε ασθενείς με αλλεργικό άσθμα25. Για τη μελέτη αυτή, επιλέχθηκαν 19 ασθενείς με ήπιο άσθμα, στους μισούς εκ των οποίων χορηγήθηκε rhuMAb-25 (5 mg/ml) σε δόση 0,5 mg/kg ενδοφλεβίως, σε 9 επισκέψεις, και στους άλλους μισούς εικονικό φάρμακο. Η συνολική διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 9 εβδομάδες. Κατά την έναρξη και τη λήξη της μελέτης, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε:
• δερματικές δοκιμασίες,
• δοκιμασία πρόκλησης με μεταχολίνη, με την οποία καθορίσθηκε η βρογχική υπεραντιδραστικότητα,
• εισπνοές του αλλεργιογόνου έως ότου παρατηρήθηκε πτώση της FEV1 στο 80% της αρχικής τιμής (ειδική βρογχική υπεραντιδραστικότητα) και τότε η FEV1 μετρήθηκε στα 20, 30, 45, 60, 90, 120 λεπτά και ανά ώρα για τις επόμενες 7 ώρες,
• πρόκληση πτυέλων για μέτρηση ηωσινοφίλων,
• μέτρηση των επιπέδων της ολικής και της ελεύθερης IgE και του rhuMAb-25 στον ορό του αίματος των ασθενών.

Στην ομάδα των ασθενών που έλαβε rhuMAb-25 παρατηρήθηκαν:

●ελάττωση της μέσης μέγιστης πτώσης της FEV1 κατά τη διάρκεια της πρώϊμης φάσης της βρογχικής αντίδρασης στην εισπνοή του αλλεργιογόνου (από 30% σε 18,8%),
● αύξηση στη δόση του απαιτούμενου αλλεργιογόνου για να προκληθεί η πρώϊμη αντίδραση,

● ελάττωση της μέσης, μέγιστης πτώσης της FEV1 στην όψιμη φάση της βρογχικής αντίδρασης στο εισπνεόμενο αλλεργιογόνο (από 24% σε 9%),

● ελάττωση των επιπέδων της ελεύθερης IgE στον ορό των ασθενών που έλαβαν το δραστικό φάρμακο.

Το ποσοστό των ηωσινοφίλων στα πτύελα καθώς και στο αίμα παρουσίασε πτώση στους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο, αλλά η διαφορά τους από τους μάρτυρες δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αξιολόγηση των δερματικών δοκιμασιών πριν και μετά τη θεραπεία (χιλιοστά πομφού). Το φάρμακο ήταν καλώς ανεκτό και δεν αναπτύχθηκαν αντισώματα έναντι αυτού.

Οι ασθενείς που έλαβαν το rhuMAb-E25 ελάττωσαν τη χρήση των κορτικοειδών (εισπνεόμενων και χορηγούμενων από το στόμα) και των β2 διεγερτών και παρουσίασαν βελτίωση των συμπτωμάτων και ελάττωση των κρίσεων αλλεργικού άσθματος26,27.

Η δυνατότητα μείωσης της αντιασθματικής αγωγής και η επίδραση στην ποιότητα ζωής μελετήθηκε διεξοδικά. Η μελέτη των Milgrom και συν. συμπεριέλαβε 317 ασθενείς με μέτριο προς σοβαρό αλλεργικό άσθμα, ηλικίας 11 έως 50 ετών, που ελάμβαναν εισπνεόμενα ή από το στόμα κορτικοειδή ή και τα δύο28. Οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε τρεις ομάδες εκ των οποίων η πρώτη έλαβε υψηλή δόση rhuMAb-25 (5,8 μg/kg/ng IgE/ml), η δεύτερη χαμηλή δόση (2,5 μg) και η τρίτη εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση του φαρμάκου έγινε ενδοφλεβίως τις ημέρες 0 (μισή δόση), 4 (μισή δόση) και 7 (ολόκληρη δόση) και στη συνέχεια κάθε δύο εβδομάδες για συνολικά 20 εβδομάδες. Τις πρώτες 12 εβδομάδες, οι ασθενείς ελάμβαναν την ίδια αγωγή με την περίοδο πριν τη μελέτη και τις επόμενες 8 εβδομάδες έγινε προσπάθεια ελάττωσης της δόσης των φαρμάκων. Οι παράμετροι εκτίμησης των ασθενών ήταν:
• η βαρύτητα των συμπτωμάτων του άσθματος, με βάση μια κλίμακα 7 σημείων,
• η ποιότητα ζωής,
• ο αριθμός των κρίσεων,
• η χρήση β2-διεγερτών,
• ο βαθμός ελάττωσης της χορηγούμενης κορτιζόνης,
• οι σπιρομετρικές τιμές.

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας,
● ο μέσος βαθμός βαρύτητας μειώθηκε από 4 σε 2,8±0,1 για την ομάδα της υψηλής δόσης θεραπείας και την ομάδα της χαμηλής δόσης θεραπείας σε σύγκριση με 3,1±0,1 της ομάδας ελέγχου. Μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας,
● ο μέσος δείκτης βαρύτητας μειώθηκε σε 2,7±0,1 στις ομάδες που έλαβαν το υπό δοκιμή φάρμακο σε σύγκριση με 2,9±0,1 στην ομάδα των μαρτύρων.

Επίσης περισσότερα άτομα στις δύο πρώτες ομάδες ήταν σε θέση να ελαττώσουν ή να διακόψουν την αγωγή με κορτικοειδή σε σχέση με τους μάρτυρες. Η ποιότητα ζωής βελτιώθηκε σημαντικά στις δύο πρώτες ομάδες και οι παροξύνσεις του άσθματος ήταν περισσότερες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η ελεύθερη IgE ελαττώθηκε στους ασθενείς που έλαβαν rhuMAb-25 σε ένα ποσοστό πάνω από 95% μετά από 20 εβδομάδες. Η θεραπεία ήταν καλώς ανεκτή και κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε αντισώματα έναντι του rhuMAb-25.

Πιο πρόσφατη είναι η μελέτη των Busse και συν. σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Ε25 σε 525 ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενο άσθμα, οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί παρά τη λήψη αγωγής με εισπνεόμενη μπεκλομεθαζόνη (420-840 μg την ημέρα) και σαλβουταμόλη (μέγιστη ημερήσια δόση 8 εισπνοές)29. Σε αυτούς τους ασθενείς χορηγήθηκε rhuMAb-E25 υποδορίως, σε εφάπαξ χορήγηση 150 έως 300 mg κάθε 4 εβδομάδες, ή 225 mg έως 375 mg κάθε 2 εβδομάδες αναλόγως του σωματικού βάρους και της ολικής IgE του ορού κατά την ημέρα έναρξης της μελέτης. Τα αποτελέσματα στην ομάδα που έλαβε το αντίσωμα ήταν τα εξής: Ελάττωση του μέσου αριθμού εξάρσεων και του ποσοστού των ασθενών με εξάρσεις, ελάττωση της δόσης των κορτικοειδών (κατά 75% έναντι 50% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, p<0,001), βελτίωση των συμπτωμάτων και της πνευμονικής λειτουργίας (p<0,05), ελάττωση της χρήσης της σαλβουταμόλης ως ανακουφιστικής θεραπείας. Η βελτίωση του άσθματος παρέμεινε σταθερή και στη φάση ελάττωσης των κορτικοειδών.

Οι μέχρι σήμερα μελέτες δείχνουν ότι η χορήγηση του rhuMAb-E25 ελαττώνει τα επίπεδα της ελεύθερης IgE του ορού, βελτιώνει τα συμπτώματα και την ποιότητα ζωής των ασθενών30-32, ελαττώνει τον αριθμό των κρίσεων31,32, καθυστερεί την εμφάνιση της πρώτης κρίσης34, ελαττώνει τη χρήση των β2 διεγερτών ως ανακουφιστική θεραπεία32, επιτρέπει τη μείωση των χορηγούμενων κορτικοειδών από το στόμα και των εισπνεόμενων σε όλα τα στάδια του αλλεργικού άσθματος32,33,35, με υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας στο ήπιο και μέτριο άσθμα36.

Σε πολυκεντρική μελέτη σε 9 χώρες, το 66,2% των ερευνητών χαρακτήρισαν την αγωγή με αντί-IgE ως εξαίρετη (πλήρης έλεγχος του άσθματος) ή καλή (σημαντική βελτίωση του άσθματος), σε σύγκριση με μόνο 34,8% για τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο37. Στην ίδια μελέτη, το 70% των ασθενών με άσθμα που έλαβαν αγωγή με αντί-IgE χαρακτήρισαν την αγωγή ως εξαίρετη ή καλή σε σύγκριση με το 42,6% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 1).



3.3. Μελέτες σε ενήλικες με αλλεργική ρινίτιδα

Τα επίπεδα της ελεύθερης IgE συσχετίζονται με τα ρινικά συμπτώματα των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα (πταρμός, καταρροή, ρινική συμφόρηση, κνησμός). Συνεπώς, η μείωση της ελεύθερης IgE αναμένεται να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην κλινική εικόνα της νόσου.

Tο rhuMAb-E25 μελετήθηκε για την αποτελεσματικότητά του στην προφύλαξη από την αλλεργική ρινίτιδα στο ragweed, σε 240 ασθενείς. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου ήταν 2.9 εβδομάδες και οι συγκεντρώσεις του παρέμειναν σταθερές επί 14 έως 28 ημέρες. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν διέφεραν μεταξύ ενδοφλέβιας και υποδόριας χορήγησης. Από τη μελέτη προέκυψε ότι το αντίσωμα Ε25 ελαττώνει τα επίπεδα της ελεύθερης IgΕ με τρόπο δοσοεξαρτώμενο και εξαρτώμενο από την IgE της ημέρας έναρξης, καθώς και ότι τα συμπτώματα συσχετίζονται με τα επίπεδα της ειδικής έναντι του ragweed IgE. Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν ήπιες και δεν υπήρχαν διαφορές από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου38.

Σε άλλη μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν 300 mg, 150 mg, 50 mg ή εικονικό φάρμακο παρουσίασαν σε ποσοστά 63%, 33%, 4% και 3% αντίστοιχα, μείωση των τιμών της ελεύθερης IgE του ορού σε επίπεδα κατώτερα των 25 ng/ml39.

Σε μελέτη που αφορούσε την ασφάλεια της χορήγησης του rhuMAb-E25 στην εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα, το φάρμακο χορηγήθηκε σε 287 ασθενείς και η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών (91%) ήταν ήπιες ή μέτριες. Ως συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες κατεγράφησαν η κεφαλαλγία και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού. Ένα μικρό ποσοστό των παρενεργειών αποδόθηκε στο φάρμακο. Δεν ανευρέθησαν αντι αντισώματα έναντι του φαρμάκου προ και μετά τη θεραπεία. Στο σημείο έγχυσης παρατηρήθηκε σπανίως ένας ήπιος ερεθισμός40.

Το Ε25 βρέθηκε ότι ελαττώνει την ελεύθερη IgE του ορού πάνω από 98% σε σχέση με την αρχική τιμή της, καταστέλλει σημαντικά την αντίδραση στις δερματικές δοκιμασίες, μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια για μεγάλα χρονικά διαστήματα (έως 322 ημέρες) και σε υψηλές δόσεις (0,015 mg/kg/IU/ml)41.

Οι Corren και συν. μελέτησαν την επίδραση του rhuMAb-E25 στην αντίδραση του ρινικού βλεννογόνου στα αλλεργιογόνα και τη σύνθεση της IgE σε ασθενείς με χρόνια αλλεργική ρινίτιδα. Οι ερευνητές βρήκαν ότι το αντίσωμα Ε25 ελαττώνει την ελεύθερη IgE του ορού <15 ng/ml, μειώνει τα ρινικά συμπτώματα κατά 63% (p<0,05) και ελαττώνει την ειδική έναντι των ακάρεων IgE42. Ανάλογη μελέτη σε ασθενείς με εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα από γύρη της σημύδας βρήκε ότι το Ε25 βελτιώνει τα ρινικά και τα οφθαλμικά συμπτώματα (p<0,001 και p=0,03, αντίστοιχα). Οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο χρειάσθηκαν επιπρόσθετη θεραπεία για την αλλεργική τους ρινίτιδα σε ποσοστό 23% των ημερών μελέτης του Ε25 σε αντιδιαστολή με το 45% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου43. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν και με άλλες σχετικές μελέτες44,45.

Σχετικά με την ποιότητα ζωής των ασθενών με εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα που έλαβαν θεραπεία με rhuMAb-E25, αναφέρονται δύο μεγάλες μελέτες σε 435 ασθενείς η καθεμιά46,47. Οι ασθενείς έλαβαν διαφορετικές δόσεις φαρμάκου (300 mg, 150 mg, 50 mg) ή εικονικό φάρμακο (η δόση καθορίστηκε αναλόγως της τιμής της IgE την ημέρα έναρξης), κάθε 3 ή 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς που έλαβαν υψηλές δόσεις φαρμάκου (150 mg ή 300 mg) παρουσίασαν βελτίωση της ποιότητας ζωής σε σχέση με αυτούς που έλαβαν 50 mg ή εικονικό φάρμακο (p <0,025) στους τομείς των καθημερινών δραστηριοτήτων, του ύπνου, των ρινικών και οφθαλμικών συμπτωμάτων και των ψυχολογικών επιπτώσεων της ρινίτιδας (Πίνακας 2).



3.4. Μελέτες σε παιδιά με αλλεργικό άσθμα

Η υποδόρια χορήγηση του rhuMAb-E25 σε παιδιά και εφήβους με αλλεργικό άσθμα συνδυάσθηκε με βραδεία απορρόφηση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια αρκετών ημερών και παρατεταμένο χρόνο αποβολής αρκετών εβδομάδων. Η ελεύθερη IgE του ορού μειώθηκε κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες (λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού) και ίδιες με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου48.

Σε ειδική μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου στα παιδιά βρέθηκε ότι είναι σπάνιες (6,2%) και όμοιες με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου49.

Σε 334 παιδιά με κορτικοεξαρτώμενο αλλεργικό άσθμα, τα οποία ήδη ελάμβαναν αγωγή με μπεκλομεθαζόνη και σαλβουταμόλη, μελετήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του αντισώματος Ε25. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το Ε25 ελάττωσε τη χρήση των κορτικοειδών (p=0,001), τη χρήση της σαλβουταμόλης, το μέσο αριθμό των κρίσεων και το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν κρίσεις50.

Παιδιά με μέτριο προς σοβαρό άσθμα που έλαβαν αγωγή με αντί-IgE αντισώματα πέτυχαν υποδιπλασιασμό της μέσης δόσης των εισπνεόμενων κορτικοειδών σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,001). Κατά τη φάση μείωσης των στεροειδών, ένα ποσοστό 55% των παιδιών που λάμβαναν αντί-IgE αντισώματα ήταν σε θέση να διακόψουν πλήρως τα εισπνεόμενα κορτικοειδή51.

Τα παιδιά που έλαβαν rhuMAb-E25 παρουσίασαν λιγότερες σοβαρές κρίσεις άσθματος που απαίτησαν νοσηλεία σε νοσοκομείο ή χαρακτηρίστηκαν ως απειλητικές για τη ζωή, καθώς και λιγότερες ήπιες κρίσεις από αυτές που αντιμετωπίζονται με διπλασιασμό της δόσης των εισπνεομένων κορτικοειδών ή προσθήκη στην αγωγή κορτικοειδών από το στόμα52.

Η αγωγή με rhuMAb-E25 βελτίωσε και την ποιότητα ζωής των παιδιών, ειδικά στους τομείς των δραστηριοτήτων και των συμπτωμάτων53. Τα συμπεράσματα αυτής της εργασίας συμφωνούν με τα αποτελέσματα μίας πολυκεντρικής μελέτης στην οποία 85% των παιδιών με μέτριο προς σοβαρό άσθμα και 76% των ιατρών χαρακτήρισαν την αγωγή με αντί-IgE ως αρίστη (πλήρης έλεγχος της νόσου) ή καλή (σημαντική βελτίωση) σε σύγκριση με το 49% των ιατρών για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001)54.

3.5. Ασθενείς με ενδογενές άσθμα

Το Ε25 μελετήθηκε σε ενήλικες με μέτριο προς σοβαρό "ενδογενές" άσθμα. Το φάρμακο απεδείχθη ασφαλές, δεν προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες και παρουσίασε τη μεγαλύτερη συγκέντρωσή του στο αίμα 3-14 ημέρες μετά τη χορήγησή του. Τα επίπεδα της ελεύθερης IgE του ορού μειώθηκαν στο 60% (σε σχέση με την ημέρα έναρξης) στην ομάδα που έλαβε το φάρμακο υποδορίως και στο 20% στην ομάδα που το έλαβε ενδοφλεβίως. Όταν τα επίπεδα του rhuMAb-E25 ήταν τουλάχιστον 10 φορές υψηλότερα από την ολική IgE, η ελεύθερη IgE του ορού παρέμενε σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα, δηλαδή κατώτερα των 24 ng/ml55.

Η αντιφλεγμονώδης δράση του Ε25 μελετήθηκε σε 525 ασθενείς με μέτριο και σοβαρό άσθμα. Η μελέτη είχε ως κριτήριο τα κυκλοφορούντα ηωσινόφιλα στο αίμα των ασθενών. Το συμπέρασμα ήταν ότι το Ε25 ελαττώνει περαιτέρω τα ηωσινόφιλα όταν προστίθεται στα κορτικοειδή. Ενώ η μείωση των κορτικοειδών οδήγησε σε αύξηση των ηωσινοφίλων στην ομάδα που λάμβανε επίσης και εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν το Ε25, παρά τη μείωση των κορτικοειδών, διατήρησαν τα ηωσινόφιλα σε χαμηλά επίπεδα56.

4. Συμπέρασμα

Η χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος rhuMAb-25 φαίνεται ότι επηρεάζει θεραπευτικά την πορεία του χρόνιου, μέτριου και σοβαρού αλλεργικού άσθματος. Τα δημοσιευμένα αποτελέσματα δικαιολογούν το ενδιαφέρον του ιατρικού κόσμου, αλλά όχι τον ενθουσιασμό. Οι ακριβείς ενδείξεις και η δοσολογία του φαρμάκου αναμένεται να διευκρινισθούν με νεότερες μελέτες.

Η αποτελεσματικότητα της αγωγής αυτής σε ασθενείς με ενδογενές άσθμα παραμένει αδιευκρίνιστη. Οι υπάρχουσες ερευνητικές ενδείξεις υπέρ της συσχέτισης των μηχανισμών του ενδογενούς άσθματος με τοπική παραγωγή ανοσοσφαιρινών IgE δεν αρκούν για να τεκμηριώσουν την αγωγή της νόσου με μονοκλωνικά αντισώματα rhuMAb-25. Τέλος, παραμένει προβληματική η οδός χορήγησης του φαρμάκου, καθώς οι συχνές ενδοφλέβιες εγχύσεις και η αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος απαιτούν νοσοκομειακό περιβάλλον.

Η έρευνα και η θεραπευτική παρέμβαση στους μηχανισμούς του άσθματος που εξαρτώνται από τις ανοσοσφαιρίνες IgE συνιστά μια νέα προσέγγιση στη νόσο, με συμπληρωματικό χαρακτήρα σε σχέση με την καθιερωμένη αντιασθματική αγωγή.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦIΑ

1. Menz G, Ying S, Dusham SR, et al. Molecular concepts of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma. Allergy 1998, 53:15-21.
2. Paul A. Corris, John H. Dark. Aetiology of asthma: lessons from lung transplantation. Lancet 1993, 341:1369-71.
3. Stephen R. Durham, Hannah J. Gould, Qutayba A. Hamid. Local IgE production in nasal allergy. Int Arch Allergy Immunol 1997, 113:128-130.
4. Zurcher AW, Derer T, Lang AB, Stadler BM. Culture and IgE synthesis of nasal B cells. Int Arch Allergy Immunol 1996, 111:77-82.
5. Pawankar R, Okuda M, Yssel H, et al. Nasal mast cells in perennial allergic rhinitics exhibit increased expression of the FcεRI, CD40L, IL-4 and IL-13, and can induce IgE synthesis in B cells. J Clin Invest 1997, 99:1492-1499.
6. Humbert M, Durham SR, Ying S, et al. IL-4 and IL-5 mRNA and protein in bronchial biopsies from patients with atopic and nonatopic asthma: Evidence against "intrinsic" asthma being a distinct immunopathologic entity. Am J Respir Crit Care Med 1996, 154:1497-1504.
7. Yasruel Z, Humbert M, Kotsimbos TC, et al. Membrane-bound and soluble aIL-5 receptor mRNA in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155:1413-1418.
8. Ying S, Meng Q, Zeibecoglou K, et al. Eosinophil chemotactic chemokines (Eotaxin, Eotaxin-2, RANTES, Monocyte Chemoattractant Protein-3 (MCP-3), and MCP-4), and C-C Chemokine Receptor 3 expression in bronchial biopsies from atopic and nonatopic (intrinsic) asthmatics. The Journal of Immunology 1999, 163:6321-6329.
9. Ying S, Humbert M, Barkans J, et al. Expression of IL-4 and IL-5 mRNA and protein product by CD4+ and CD8+ T cells, eosinophils, and mast cells in bronchial biopsies obtained from atopic and nonatopic (intrinsic) asthmatics. The Journal of Immunology 1997, 158:3539-3544.
10. Humbert M, Grant JA, Taborda-Barata L, et al. High-affinity IgE receptor (FcεRI)-bearing cells in bronchial biopsies from atopic and nonatopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153:1931-7.
11. Burrows B, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Eng J Med 1989, 320:271-277.
12. Sears MR, Burrows B, et al. Relation between airway responsiveness and serum IgE levels in children with asthma and in apparently normal children. N Eng J Med 1991, 325:841-846.
13. Jardieu PM, Fick RB Jr. IgE inhibition as a therapy for allergic disease. Int Arch Allergy Immunol 1999, 118:112-5.
14. Schoenhoff M, Lin Y, Froehlich J, et al. Pharmaceutical Research 12 (9, Suppl.), p. S-411 (Abs. PPDM 8340), 1995. Annual meeting of the American Association of Pharmaceutical Scientists, Miami Beach, FL (USA), 5-9 November, 1995.
15. Schoenhoff M, Bares D, Ruppel J, et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology 95 (1, Part 2), p. 356 (Abs. 864), 1995. 51th Annual Meeting, "Fifty-second Anniversary of the American Academy of Allergy and Immunology", New York (USA), 24 February - 1 March, 1995.
16. Fox JA, Hotaling TE, Reitz BL, et al. ISSX Proceedings 8, p. 39 (Abs.-), 1995. 4th ISSX (International Society for the Study of Xenobiotics) Meeting, Seattle, WA (USA), 27-31 August 1995.
17. Shields RL, Whether WR, Zioncheck K, et al. International Archives of Allergy and Immunology 107, p. 308-312, 1995.
18. Gross MC, Marion M, Ruppel J, et al. Teratology 57, p. 240 (Abs. P69), 1998. 38th Annual Meeting of the Teratology Society and the 22nd Annual Meeting of the Neurobehavioral Teratology Society and the 11th International Conference of the Organization of Teratology Information, San Diego (USA), 19-25, 1998.
19. Leddy CA., Bussiere JL, Gross MC, et al. Teratology 57, p. 244 (Abs. P85), 1998. 38TH Annual Meeting of the Teratology Society and the 22nd Annual Meeting of the Neurobehavioral Teratology Society and the 11th International Conference of the Organization of Teratology Information, San Diego (USA), 19-25, 1998.
20. Froehlich J, Schoenhoff M, Tremblay T, et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 57, p. 162 (Abs. OI-A-2), 1995. 96th Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, San Diego (USA), March 15-17,1995.
21. Froehlich J, Schoenhoff M, Jardieu P, et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology 95 (1, part 2), p. 356 (Abs.863), 1995. 51st Annual Meeting, New York (USA), 24 February-1 March, 1995.
22. Demoly P, Bousquet J. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 155, p. 1825-1827, 1997.
23. Berger W, Corren J, Lanier R, et al. Long-term safety and tolerability of rhuMAb-E25- A double-blind, placebo-controlled study. ACAAI 2000.
24. Boulet LP, Chapman KR, Cote J, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, p. 1835-1840.
25. Fahy JV, Fleming HE, Wong HH, et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155: 1828-34.
26. Metzger WJ, Fick RB. J Allergy Clin Immunol 101 (1, Part 2), p. S231 (Abs. 960), 1998 54th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Washington, DC (USA), 13-18 March, 1998.
27. Fick RB, Simon SJ, Su JQ, et al. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 80, p. 80 (Abs. 8), 1998. Annual Meeting of the American College of Allergy, Asthma and Immunology, San Diego (USA), 7-12 November, 1997.
28. Milgrom H, Fick RB Jr, Su JQ, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N Engl J Med 1999, 341:1966-73.
29. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. RhuMab-E25 (E25), a novel therapy for the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 105 (12), p. 1246 (Abs. 5), 2000. 56th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, San Diego (USA), 3-8 March 2000.
30. Kishiyama JL, Lanier BQ, Corren J, et al. RhuMab-25 (E25) improves asthma-specific quality of life in patients with allergic asthma. ICACI 2000.
31. Buhl R, Kunkel J, Soler J, et al. RhuMab-25 improves asthma-specific quality of life in patients with allergic asthma. ERS 2000.
32. Soler M, Matz J, Townley RG, et al. RhuMab-E25, a novel therapy for the treatment of allergic asthma. ERS Congress, Florence 2000.
33. Soler M. Kantonsspital, Bern. Decreased exacerbations and steroid use during rhuMab-E25 (E25) treatment of moderate to severe asthma. ICACI 2000.
34. Nelson H, Corren J, Lanier R, et al. Increased time to first asthma exacerbation seen in rhuMab-25-treated patients compared with placebo. ACAAI 2000.
35. Metzger J. Anti-IgE reduces the requirement for inhaled corticosteroid treatment in patients with moderate-severe asthma. ACCP 2000.
36. Lanier R, Townley R, Metz J, et al. Effect of severity of disease on the efficacy of rhuMab-25-results from two double-blind, placebo-controlled studies. ACAAI 2000.
37. Tillinghast JP. Physician and patient global evaluation of an anti IgE antibody in patients with moderate to severe asthma. ACCP 2000.
38. Casale TB, Bernstein IL, Busse WW, et al. J Allergy Clin Immunol 1997, 100, 110-121.
39. Casale TB, Racine A, Sallas W, et al. Relationship between the clinical efficacy of rhuMab-E25 (E25) and serum free IgE in seasonal allergic rhinitis. ACAAI 2000.
40. Casale TB, Condemi J, Bernstein JA, et al. Safety of readministration of rhuMab-E25 in seasonal allergic rhinitis. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 84, 125 (Abs. 70), 2000.
41. Togias A, Corren J, Shapiro G, et al. J Allergy Clin Immunol 101 (1, Part 2), p. S171 (Abs. 706), 1998. 54th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Washington (USA), 13-18 March, 1998.
42. Corren J, Diaz Sanchez D, Reimann J, et al. J Allergy Clin Immunol 101 (1, Part 2), p. S105 (Abs. 436), 1998. 54th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Washington (USA), 13-18 March, 1998.
43. Sandstroem T, Aedelroth E, Aasand OG, et al. Allergy 54 (Suppl. 50), p.7 (Abs. 011), 1999. 20th Nordic Congress of Allergology, Oslo (Norway), 13-16 May, 1999.
44. Adelroth E, Rak S, Haahtela T, et al. Anti-IgE monoclonal antibody rhuMab-E25 in safe and effective in treatment of seasonal (birch pollen) allergic rhinitis. ICACI 2000.
45. LaForce C, Casale TB, Condemi J, et al. RhuMab-E25 (E25) provides dose-dependent improvement of symptoms in patients with seasonal allergic rhinitis. ICACI 2000.
46. Nayak A, LaForce C, Rowe M, et al. RhuMab-E25 improves quality of life in patients with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 103 (1, Part 2) (12), p.S49 (Abs. 185), 1999. 55th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, Orlando (USA), 26 February-3 March 3, 1999.
47. Fahy JV. Reducing IgE levels as a strategy for the treatment of asthma. Clinical and Experimental Allergy 30 (Suppl. 1), p. 16-21, 2000.
48. Bisberg D, Froehlich J, Schoenhoff M, et al. Pediatric Research 39 (4, Part 2), p. 9A (Abs. 39), 1996. Joint Meeting of the American Pediatric Society and the Society for Pediatric Research, Washington (USA), 6-10 May, 1996.
49. Berger W. Safety of anti-IgE monoclonal antibody rhuMab-E25 (E250 in treatment of children with allergic asthma. ICACI 2000.
50. Milgrom H, Nayak A, Berger W, et al. The efficacy and safety of rhuMab-E25 (E25) in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 105 (3), p. 1246 (Abs. 4), 2000. 56th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, San Diego, CA (USA), 3-8 March 2000.
51. Bernstein J. Anti-IgE reduces the requirement for inhaled corticosteroid treatment in children with moderate-severe asthma. ACCP 2000.
52. Buhl R, Soler M, Fox H, et al. Recombinant humanized monoclonal antibody (rhuMab-E25) in the prevention of serious asthma exacerbations. ERS Congress, Florence 2000.
53. Nayak A, Milgrom H, Berger W, et al. RhuMab-E25 (E25) improves quality of life (QOL) in children with allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 161 (3, Suppl.) (3), p. A504 (Abs. -), 2000. American Thoracic Society International Conference, Toronto (Canada), 5-10 May 2000.
54. Lisberg E. Global evaluation of anti IgE by pediatric patients with moderate to severe asthma. ACCP 2000.
55. Corren J, Froehlich J, Schoenhoff M, et al. J Allergy Clin Immunol 97 (1, Part 3), p. 245 (Abs. 251), 1996. 52th Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, New Orleans, LA (USA), 15-20 March, 1996.
56. Fick RB, Rohane RW, Gupta N, et al. Anti-inflammatory effects of a recombinant monoclonal anti-IgE (E25) in asthma. Am J Respir Crit Care Med 161 (3, Suppl.), p. A199 (Abs.-), 2000. American Thoracic Society International Conference, Toronto (Canada), 5-10 May 2000.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE