Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Μόρια προσκόλλησης και καρκίνος πνεύμονα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα μόρια προσκόλλησης, μέσω αλληλεπιδράσεων κυττάρου προς κύτταρο ή κυττάρου προς στοιχεία της εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας, πέραν του φυσιολογικού τους ρόλου, ενέχουν και σημαντικότατη σημασία στην καρκινογενετική διαδικασία. Αυτό συμβαίνει τόσο στην αρχική φάση της εγκατάστασης της, όσο και μετέπειτα, κατά τη φάση των μεταστάσεων. Ειδικότερα στον καρκίνο πνεύμονα έχουν μελετηθεί διάφορα μόρια προσκόλλησης, όμως ισχυρή ευαισθησία ως βιοδεικτών δεν έχει ακόμη πλήρως τεκμηριωθεί. Κύρια αναφορά γίνεται σε μόρια ιντεγκρινών, στην Ε-καντερίνη, στο ICAM-1, στο VCAM, στο NCAM, στο CEA, στις σελεκτίνες και στο CD44. Παρατίθενται τα τελευταία διεθνή επιστημονικά δεδομένα και αναδεικνύονται οι κατευθύνσεις της μελλοντικής έρευνας. Πνεύμων 2001, 14 (2): 109-117

ΓΕΝΙΚΑ

Η δημιουργία δεσμών προσκόλλησης μεταξύ των κυττάρων είναι βασική διαδικασία, η οποία διαδραματίζει πρωτεύοντα ρόλο τόσον κατά την αρχική φάση της εγκατάστασης και συγκρότησης των ιστών, όσον και μετέπειτα για τη διατήρηση της αρχιτεκτονικής και της φυσιολογικής τους ανάπτυξης. Η ανάπτυξη και η φυσιολογική λειτουργία όλων των ιστών του οργανισμού ελέγχεται από ένα σύνολο αντιδράσεων που συμβαίνουν είτε μεταξύ των κυττάρων-αντίδραση κυττάρου προς κύτταρο (cell-cell), είτε μεταξύ των κυττάρων και του μεσοκυττάριου περιβάλλοντός τους, -αντίδραση κυττάρου προς την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία (cell-matrix). Την τελευταία δεκαετία, με την έκρηξη γνώσεων στον τομέα της φυσιολογίας, της βιοχημείας και της γενετικής έγινε εμφανές ότι σε πολλές από τις αντιδράσεις αυτές, μεσολαβούν ουσίες που ονομάζονται μόρια προσκόλλησης (adhesion molecules)1-3. Τα μόρια προσκόλλησης συμμετέχουν στις διαδικασίες της κανονικής ανάπτυξης, της εξαγγείωσης των λευκών αιμοσφαιρίων, της πήξης του αίματος, της επούλωσης των τραυμάτων, της φλεγμονής, αλλά και της καρκινικής διήθησης και των μεταστάσεων4,5.

Το 1889 ο Paget είχε θέσει το ερώτημα: "Τι είναι αυτό που καθορίζει ποιά όργανα θα πάσχουν στην περίπτωση ενός διάσπαρτου καρκίνου;"6. Ο προβληματισμός αυτός του ερευνητή -σήμερα 100 και πλέον χρόνια αργότερα- παραμένει εν πολλοίς αναπάντητος. Όμως νέες έρευνες και μελέτες επιχειρούν να ερμηνεύσουν τη φύση της καρκινογένεσης και των μεταστάσεων, καθώς και την εν γένει συμπεριφορά του καρκίνου σε μοριακό επίπεδο.

Η θεωρία των προσκολλητικών δυνάμεων διατυπώθηκε για πρώτη φορά το 1944 από τον Coman: "Οι προσκολλητικές δυνάμεις είναι εκείνες που συγκρατούν τα καρκινικά κύτταρα μεταξύ τους και η ελάττωση αυτής της προσκολλητικής ικανότητας επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να διασπείρονται μακράν της πρωτοπαθούς εστίας". Πενήντα και πλέον χρόνια μετά την πρώτη αυτή θεωρητική διατύπωση, τα αποτελέσματα συνεχών και εντατικών ερευνών στήριξαν αλλά και συμπλήρωσαν την αρχική θεωρία του Coman8. Τα μόρια προσκόλλησης μελετήθηκαν αφ' ενός μεν με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων που κατευθύνονται επιλεκτικά εναντίον αυτών και αφ' ετέρου μελετήθηκαν με τις δυνατότητες που υπάρχουν σήμερα με τη χρήση διαφόρων γενετικών χειρισμών παρέμβασης. Είναι πλέον προφανές ότι οι βασικές συνιστώσες της καρκινογενετικής διαδικασίας όπως ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός, η αποδιοργάνωση της κυτταρικής και μορφολογικής διαφοροποίησης, η διήθηση και ο αποικισμός των καρκινικών κυττάρων σε απομακρυσμένα όργανα, μπορούν εν μέρει να ερμηνευθούν με τις παρατηρούμενες αλλαγές στις προσκολλητικές ιδιότητες των νεοπλασματικών κυττάρων τόσο στην αρχική εστία όσο και στο μεταστατικό όργανο στόχος9.

Κλινικώς, τα μόρια προσκόλλησης δυνατόν να αποτελούν εκλεκτικούς δείκτες ορισμένων νεοπλασμάτων. Ο εντοπισμός αυτών των μορίων και η κατανόηση του τρόπου λειτουργίας τους θα μπορούσε να αποβεί χρήσιμη στη διάγνωση, στην πρόγνωση αλλά πιθανότατα και στη θεραπεία με τη χρησιμοποίηση μονοκλωνικών αντισωμάτων συνεζευγμένων με ραδιοϊσότοπα ή φάρμακα. Μέχρι σήμερα έχουν ανευρεθεί και προσδιοριστεί περισσότερα από 100 μόρια προσκόλλησης που κατατάσσονται σε 5 μεγάλες κατηγορίες: Τις ιντεγκρίνες (integrins), τις καντερίνες (cadherins), τη γονιδιακή υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών (immunoglobulin gene superfamily- IgSF), τις σελεκτίνες (selectins) και το CD44. Τα διάφορα μόρια προσκόλλησης παρουσιάζουν γενετικές και βιοχημικές διαφορές, αν και μερικές φορές έχουν ρόλους που σχετίζονται μεταξύ τους.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Εισαγωγικά

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η συχνότερη αιτία θανάτου από όλους τους τύπους καρκίνου. Υπολογίζεται ότι ο αριθμός θανάτων από καρκίνο του πνεύμονα υπερβαίνει τις 600.000 κατ' έτος παγκοσμίως. Από τους ιστολογικούς τύπους καρκίνου πνεύμονα το αδενοκαρκίνωμα είναι το συχνότερο. Η μεταστατική διασπορά είναι ο κύριος μηχανισμός θανάτου στους ογκολογικούς ασθενείς.

Σύμφωνα με ιστολογικά χαρακτηριστικά, ο καρκίνος του πνεύμονα (WHO, Histological Typing of Lung Cancer, 1982), ταξινομείται αδρά σε δύο μεγάλες κατηγορίες: Το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (Small Cell Lung Cancer, SCLC), το οποίο αποτελεί το 20-25% όλων των καρκίνων του πνεύμονα, και το μη μικροκυτταρικό (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC). To τελευταίο (NSCLC) διακρίνεται σε αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες, αδενοπλακώδες και αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό. Το αδενοκαρκίνωμα, τέλος, διακρίνεται σε βρογχιοκυψελιδικό, κυψελιδικό, λοβιώδες και μεικτό. Το βρογχιοκυψελιδικό καρκίνωμα είναι μία ποικιλία καλώς διαφοροποιημένου αδενοκαρκινώματος που ιστολογικά θα μπορούσε να καταταχθεί μεταξύ αδενοκαρκινώματος και καρκίνου εκ πλακωδών κυττάρων. Η βιολογική του συμπεριφορά διαφέρει αξιοσημείωτα από το κλασσικό αδενοκαρκίνωμα. Χαρακτηρίζεται από πολλαπλές ενδοπνευμονικές εντοπίσεις, αποτέλεσμα αερογενούς διασποράς, στοιχείο που παρατηρείται μόνο σ' αυτόν τον τύπο καρκίνου. Είναι λιγότερο επιθετικό και έχει καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με τους άλλους τύπους καρκίνου του πνεύμονα.

ΔΙΑΦΟΡΑ ΜΟΡΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Ιντεγκρίνες

Οι ιντεγκρίνες είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες αποτελούμενες από α και β διμερείς αλύσους. Υπάρχουν τουλάχιστον 15 διαφορετικές β άλυσοι που συνδέονται μεταξύ τους με δισουλφιδικούς δεσμούς. Εκκρίνονται από τα επιθηλιακά κύτταρα αλλά και από άλλους τύπους κυττάρων. Η πλειονότητα των ιντεγκρινών συμμετέχουν σε αντιδράσεις κυττάρου προς θεμέλιο ουσία και λειτουργούν έτσι ως υποδοχείς στοιχείων της εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας όπως του κολλαγόνου, της λαμινίνης, της ινονεκτίνης και της βιτρονεκτίνης1. Κάποιες άλλες, όπως η α4β1 ιντεγκρίνη και η σχετιζόμενη με τη λεμφοκυτταρική λειτουργία-l (Lympocyte Function Associated-1, LFA-1) μπορεί να λειτουργούν και σαν μόρια προσκόλλησης κυττάρου προς κύτταρο, ενώ οι ευρισκόμενες επί των λεμφοκυττάρων μεσολαβούν με ετεροτυπικούς δεσμούς κυττάρου προς κύτταρο με μερικά από τα μέλη της IgSF.

Οι β ιντεγκρίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στη μετανάστευση κυττάρων από καρκινικές σειρές ινοσαρκώματος, καρκίνου ουροδόχου κύστεως και καρκίνου του παχέος εντέρου10. Συμμετέχουν επιπλέον και στις διαδικασίες μεταφοράς του μηνύματος (signal transduction), της ογκογενετικότητας και της ρύθμισης της αύξησης. Ο επακριβής ρόλος τους στον καρκίνο του πνεύμονα ευρίσκεται ακόμα υπό συνεχή διερεύνηση και λίγα μόνο στοιχεία είναι διαθέσιμα σήμερα προσφέροντας έτσι ένα λαμπρό επιστημονικό πεδίο έρευνας. Πιο καλά έχουν μελετηθεί μερικές β1 και β3 ιντεγκρίνες. Οι α1β1 και α2β1 ιντεγκρίνες παρουσιάζουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ μεταστάσεων και πλακώδους καρκινώματος πνεύμονα. Για την α5β1 ιντεγκρίνη που ευρίσκεται αυξημένη σε καρκίνο ωοθηκών πειραματόζωων, ο ρόλος της δεν έχει μελετηθεί σε καρκίνο πνεύμονα ανθρώπου11. Από τις β3 ιντεγκρίνες, η αιμοπεταλιακή aΙΙbβ3 και η αγβ3 συνδέονται με ινονεκτίνη, ινωδογόνο, βιτρονεκτίνη, θρομβοσποντίνη και τον παράγοντα Willebrand12. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον στους γιατρούς έχουν προκαλέσει παρατηρήσεις ότι πρωτεϊνικά ομόλογα των ιντεγκρινών που περιέχουν την αλληλουχία αμινοξέων RGD (αργινίνη-γλυκίνη-ασπαρτικό) μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην πρόληψη πνευμονικών μεταστάσεων όταν χορηγηθούν με αντισώματα που έχουν αυτόν τον επίτοπο.

Δεδομένου ότι η πρόγνωση του καρκίνου εξαρτάται από την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αποκολλώνται από την πρωτοπαθή εστία και να προσκολλώνται στη μεταστατική, οι Bredin και συν. υποστήριξαν το σημαντικό μεσολαβητικό ρόλο των β1 και β3 ιντεγκρινών στην όλη καρκινική διαδικασία καθώς οι ιντεγκρίνες αυτές συνδέονται με μόρια που έχουν αντιπροσκολλητική δράση όπως π.χ. τη θρομβοσποντίνη. Γι' αυτό το σκοπό μελέτησαν τη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων στους 4 βασικούς τύπους καρκίνου του πνεύμονα (αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες, μικροκυτταρικό, μακροκυτταρικό) σε σχέση με την έκφραση ιντεγκρινών. Στο μικροκυτταρικό και πλακώδες καρκίνωμα πνεύμονα διαπιστώθηκε έκφραση των β3 ιντεγκρινών. Σε όλους τους τύπους καρκίνου πνεύμονα, με εξαίρεση το μακροκυτταρικό και το πλακώδες, διαπιστώθηκε απτο- και χημειοτακτική κινητικότητα προς την ινονεκτίνη, τη λαμινίνη και το τύπου IV κολλαγόνο, κινητικότητα που ήταν εξαρτώμενη από τις β1 ιντεγκρίνες εκτός από την περίπτωση του μακροκυτταρικού καρκίνου όπου υπήρχε σαφής διαφορά σε ότι αφορά στην έκφραση των β1 ιντεγκρινών13. Η πολύχρονη εμπειρία έχει δείξει ότι ο καρκινικός μετασχηματισμός συνοδεύεται από αλλαγή της έκφρασης των ιντεγκρινών. Μελετήθηκε ανοσοϊστοχημικά και ανοσοχημικά η συμπεριφορά της VL Α-3 ιντεγκρίνης (Very Late Antigen-3) και των γνωστών προσδετών της λαμινίνης, ινονεκτίνης, κολλαγόνου τύπου IV, νικεΐνης και εντακτίνης/νιντογόνου σε καρκίνο πνεύμονα διαφόρων ιστολογικών τύπων. Η α3β1 ανιχνεύθηκε στο βρογχικό επιθήλιο και τις βασικές μεμβράνες των αεραγωγών. Στα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα πνεύμονα (NSCLC) οι ιντεγκρίνες εκφράστηκαν στο 82% των περιπτώσεων ανεξαρτήτως ιστολογικού τύπου και βαθμού διαφοροποίησης του καρκίνου. Αντιθέτως, μόνο στο 13% των μικροκυτταρικών καρκινωμάτων πνεύμονα (SCLC) διαπιστώθηκε έκφραση της α3β1 και των προσδετών της που εντοπίζονται στο προς τη βασική μεμβράνη μέρος του κυττάρου14.

Οι ιντεγκρίνες παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην πρόγνωση του καρκίνου και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σαν βιολογικοί δείκτες της πορείας της νόσου. Μελετήθηκαν ασθενείς με SCLC και απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων. Απώλεια της έκφρασης της α-ιντεγκρίνης συνοδεύεται με ταχύτερη εξέλιξη της νόσου συγκριτικά με αυτούς στους οποίους δεν διαπιστώθηκε αυτή η μεταβολή15.

Οι αλλαγές της εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας και των μορίων προσκόλλησης παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόγνωση και τη μεταστατική διαδικασία στον καρκίνο γενικώς. Με βάση αυτή τη διαπίστωση οι Clarke και συν. μελέτησαν ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα προσδιορίζοντας την έκφραση των ιντεγκρινών α2, α3, α4, του κολλαγόνου τύπου IV και της κολλαγονάσης τύπου IV. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η προοδευτική απώλεια του κολλαγόνου τύπου IV της βασικής μεμβράνης και η μειωμένη έκφραση της ιντεγκρίνης α2 συνοδεύεται από μείωση της διαφοροποίησης του καρκίνου. Η έκφραση της κολλαγονάσης τύπου IV συνοδεύονταν από την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων. Η ιντεγκρίνη αν ήταν σαφώς αυξημένη στις περιπτώσεις με λεμφαδενική διασπορά16.

Η αλληλεπίδραση των καρκινικών κυττάρων με την εξωκυτταρική θεμέλια ουσία και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, αποτελούν έναν αποφασιστικό παράγοντα για τις μεταστατικές διαδικασίες στον καρκίνο του πνεύμονα. Οι ιντεγκρίνες μεσολαβούν σε αυτές τις αλληλεπιδράσεις και είναι κυρίως β1 ιντεγκρίνες17.

Οι οστικές μεταστάσεις είναι το αποτέλεσμα ενός πολύπλοκου μηχανισμού στον οποίο εμπεριέχονται η ενεργοποίηση των οστεοκλαστών και η αλληλεπίδραση μεταξύ μορίων προσκόλλησης των καρκινικών κυττάρων και των οστών. Μελέτες έδειξαν το μεσολαβητικό ρόλο των β3 ιντεγκρινών στην ενεργοποίηση των οστεοκλαστών και στην έκφραση της παραθυρεοειδικής ορμόνης18.

Kαντερίνες

Οι καντερίνες είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες και παριστούν τους κύριους μεσολαβητές της κυττάρου προς κύτταρο προσκόλλησης που πραγματοποιείται με σειρά ομοτυπικών αντιδράσεων. Ένα δηλαδή μόριο καντερίνης ενός κυττάρου συνδέεται με ένα άλλο μόριο καντερίνης του ιδίου τύπου σ' ένα παραπλήσιο κύτταρο19. Όλες αυτές οι αντιδράσεις απαιτούν για την πραγματοποίησή τους την παρουσία ιόντων Ca++. Επί απουσίας των ιόντων ασβεστίου, οι καντερίνες αποικοδομούνται ταχέως με τη δράση ειδικής πρωτεάσης. Οι καντερίνες συνιστούν μια οικογένεια με περισσότερα από 16 μέλη με κοινά χαρακτηριστικά που σχετίζονται μεταξύ τους από πλευράς δομικής και λειτουργικής. Οι καντερίνες είναι τα πλέον ενδιαφέροντα από όλα τα μόρια προσκόλλησης γι' αυτό και όταν αυτές εκκρίνονται, τότε η αδρανοποίηση άλλων μορίων προσκόλλησης που προκαλούν αντιδράσεις προσκόλλησης κυττάρου προς κύτταρο έχει μικρότερη σημασία. Υπάρχουν διάφοροι τύποι καντερινών εκ των οποίων σπουδαιότερες είναι η ενδοθηλιακή Ε-καντερίνη (Endothelial cadherin) που επίσης αναφέρεται και ως LCAM, uvomorulin, Arc-1 και cell-CAM 120/80, η Ν-καντερίνη (Neural cadherin) που εντοπίζεται στους νευρικούς και μυϊκούς ιστούς του ανθρώπου, η πλακουντιακή Ρ-καντερίνη (Placental cadherin), η αμφιβληστροειδική οφθαλμική R-καντερίνη (Retinal cadherin) καθώς και η αγγειοενδοθηλιακή VE-καντερίνη (Vascular endothelial cadherin). Η λειτουργία των καντερινών ρυθμίζεται άμεσα από τη σύνδεσή τους με μια σειρά ενδοκυττάριων πρωτεϊνών που αποκαλούνται κατενίνες (catenins) και συμμετέχουν στον κυτταροσκελετό20. Το σύμπλεγμα των κατενινών αποτελείται από την α-κατενίνη, τη β-κατενίνη, τη γ-κατενίνη και το p120. Απώλεια της λειτουργικότητας και/ή της έκφρασης οποιουδήποτε των στοιχείων του συμπλέγματος Ε-καντερίνης/κατενινών καθιστά το κύτταρο ανίκανο να προβεί σε προσκολλητικές διαδικασίες, ενώ αντιστρόφως αποκατάσταση ενός ανεπαρκούς στοιχείου του συμπλέγματος Ε-καντερίνης ξαναδίδει στο σύμπλεγμα τις προσκολλητικές του ιδιότητες21. Ελαττωμένη ή ελλείπουσα έκφραση της E-cadherin συσχετίζεται με καρκινώματα του στομάχου, της κεφαλής και του τραχήλου, της ουροδόχου κύστης, του προστάτου, του ήπατος, του παχέος εντέρου και του μαστού. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ελαττωμένη έκφραση της Ε-καντερίνης συσχετίζεται με τον καρκίνο του πνεύμονα και ότι ο προσδιορισμός της Ε-καντερίνης στον ορό ασθενών με καρκίνο πνεύμονα θα μπορούσε να είναι ένας προγνωστικός δείκτης της νόσου δεδομένου ότι τα επίπεδα της Ε-καντερίνης έχουν διαγνωστική ευαισθησία στο 66,6%, 47,6% και 43,7% των ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα, μικροκυτταρικό και αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα αντίστοιχα22. Ελαττωμένη ή ελλείπουσα έκφραση της α-κατενίνης συσχετίζεται με καρκίνο του στομάχου, του οισοφάγου, του στομάχου και του παχέος εντέρου23.

Το κακόηθες μεσοθηλίωμα είναι ένα πολύ επιθετικό καρκίνωμα που προσβάλλει συνήθως ασθενείς που εκτίθενται σε αμίαντο. Η διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση μεταξύ μεσοθηλιώματος και αδενοκαρκινώματος πνεύμονα είναι συχνά δυσχερής. Μελέτες έδειξαν ότι η Ε- και η Ν-καντερίνη, στο καρκίνωμα αυτό, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως διαγνωστικοί δείκτες. Διαπιστώθηκε λοιπόν ότι η Ν-καντερίνη εκφράζεται στα υπεζωκοτικά κύτταρα μεσοθηλιώματος, ενώ η Ε-καντερίνη στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα και άλλων επιθηλιακών οργάνων. Η αξιοποίηση των δύο αυτών καντερινών Ε- και Ν- ως διαγνωστικών δεικτών έγινε με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων και ανοσοιστοχημειας.

Η έκφραση του συμπλέγματος καντερίνης/κατενίνης μελετήθηκε σε περιπτώσεις NSCLC και διαπιστώθηκε μείωση της έκφρασης σε όλους τους ιστολογικούς τύπους (αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες, αδενοπλακώδες) της Ε-καντερίνης, της α-κατενίνης και της γ-κατενίνης ενώ δεν επηρεάστηκε η έκφραση της β-κατενίνης. Επιπρόσθετα διαπιστώθηκε συσχέτιση Ε-καντερίνης/α-κατενίνης με τον ιστολογικό τύπο στα αδενοκαρκινώματα, ενώ πιο συχνά παρουσιάστηκε μείωση της έκφρασης του παραπάνω συμπλέγματος σε χαμηλής και μέτριας διαφοροποίησης καρκινώματα. Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στα καλής διαφοροποίησης καρκινώματα23. Μεταβολές στην έκφραση των καντερινών και κατενινών ανευρίσκονται σε NSCLC και πιθανόν παίζουν ρόλο στην εγκατάσταση ενός κακοήθους φαινοτύπου25.

Η έκφραση του συμπλέγματος Ε-καντερίνης/κατενινών βρίσκει εφαρμογή και ως διαφοροδιαγνωστικός δείκτης μεταξύ βρογχιοκυψελιδικού καρκινώματος και αδενοκαρκινώματος, δεδομένου ότι η έκφρασή του είναι σημαντικά υψηλότερη στα πρώτα σε σχέση με τα αδενοκαρκινώματα και επιπρόσθετα επειδή η μείωση της έκκρισης της Ε-καντερίνης συσχετίζεται με την αερογενή μεταστατική φύση του βρογχιοκυψελιδικού καρκίνου του πνεύμονα26.

Τα SCLC εκφράζουν επίσης διάφορους τύπους καντερινών. Μειωμένη έκφραση Ε-καντερίνης παρατηρείται στα SCLC και συνοδεύεται από περιορισμό της διηθητικότητας του καρκίνου ενώ συσχετίζεται με αυξημένο μεταστατικό δυναμικό27,28.

Γονιδιακή υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών (Immunoglobulin Gene Superfamily, IgSF)

Τα μέλη της IgSF είναι μόρια της κυτταρικής επιφάνειας με κοινή ομόλογο δομική μονάδα, στην ανοσοσφαιρίνη. Στην οικογένεια αυτή συμπεριλαμβάνονται και μόρια που ενέχονται στη διαδικασία της κυτταρικής αναγνώρισης, όπως τα αντιγόνα μείζονος ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Antigens, MHC), το υπεύθυνο αντιγόνο της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων (Lymphocyte Function associated Antigen, LFA-1), ο υποδοχέας του εκ των αιμοπεταλίων ορμώμενου παράγοντα αύξησης (Platelet Derived Growth Factor, PDGF), το ενδοθηλιακό μόριο προσκόλλησης των αιμοπεταλίων (Platelet Cell Adhesion Molecule-1, PCAM-1), ο υποδοχέας του αιμοποιητικού παράγοντα CSF (Colony Stimulating Factor), καθώς και μόρια που συμμετέχουν στην κυτταρική προσκόλληση, όπως τα μόρια προσκόλλησης των νευρικών κυττάρων (Neural Cell Adhesion Molecule, NCAM), το μόριο προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων (Vascular Cell Adhesion Molecule, VCAM), το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (Carcino Embryonic Antigen, CEA), το κατασταλτικό γονίδιο του καρκίνου του παχέος εντέρου (Deleted in Colon Cancer, DC), το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης-1 (Intercellular Cell Adhesion Molecule-1, ICAM-1) κ.ά.29. Τα μέλη της IgSF μεσολαβούν στη διαδικασία κυτταρικής προσκόλλησης προκαλώντας είτε ομοτυπικού (π.χ. ένα μόριο NCAM συνδέεται με ένα άλλο μόριο NCAM), είτε ετεροτυπικού τύπου αντιδράσεις προσκόλλησης.

Τα ICAM-1, VCAM-1 και LFA-1 είναι μόρια προσκόλλησης που παίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στη φλεγμονή των αεροφόρων οδών όσο και στη νεοπλασματική διαδικασία ανάπτυξης. Το μεν ICAM-1 εκκρίνεται στα NSCLC, το δε LFA-1, που συνιστά έναν προσδέτη του ICAM-1 και συμμετέχει στην απόκριση των Τ-λεμφοκυττάρων εκκρίνεται σε αδενοκαρκινώματα σε αντίθεση με το VCAM-130. Ο υψηλός τίτλος NCAM είναι ένας δυναμικός οροδείκτης για το SCLC και προσφάτως έχει πιστοποιηθεί η χρησιμότητα του προσδιορισμού του NCAM στον ορό ασθενών και η αξιοποίηση συνεπώς των αποτελεσμάτων στην παρακολούθηση της νόσου31. Με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων όπως το 123C3 -που αναγνωρίζει το NCAM- μπορεί να ταυτοποιηθεί η έκφραση των παραπάνω μορίων προσκόλλησης. Τα μονοκλωνικά αντισώματα 123C3 χρώννυνται θετικά ανοσοϊστοχημικά στα νευροενδοκρινικά κύτταρα, ενώ δεν εντοπίζονται στο φυσιολογικό πνευμονικό ιστό. Το NCAM μόριο λοιπόν αποτελεί ειδικό δείκτη νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης στον καρκίνο του πνεύμονα.

Το NCAM έχει σταθερή έκφραση στα SLCL και στα καρκινοειδή και πιθανόν -δεδομένου των λίγων μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί- να ανευρίσκεται και στα NSCLC. Πάντως η παρουσία νευροενδοκρινικών δεικτών σε NSCLC πιθανόν να μην σχετίζεται σημαντικά με την πρόγνωση, εμπλέκεται όμως στο θεραπευτικό πεδίο λόγω της αυξημένης χημειοευαισθησίας που παρουσιάζουν οι NSCLC με υψηλή νευροενδοκρινική διαφοροποίηση32. Το NCAM είναι αρνητικό σε αδενοκαρκινώματα και πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα. Το NCAM συνιστά ένα πολύ ευαίσθητο δείκτη των νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης όγκων με ποσοστά 80%, 93% και 58% στα μεγαλοκυτταρικής νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης καρκινώματα (Large Cell 1 NE Carcinomas, LCNEC), στα SCLC και τα καρκινοειδή αντίστοιχα31.

Το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης (ICAM-1) παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογενετική και μεταστατική διαδικασία. Τα επίπεδα ICAM-1 στον ορό ασθενών ήταν εμφανώς πιο υψηλά σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα σε σχέση με τους υγιείς. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα είναι ευθέως ανάλογα και με το στάδιο της νόσου. Μετά θεραπευτική παρέμβαση τα επίπεδα του στον ορό δεν φαίνεται να μεταβάλλονται σημαντικά34. Σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο πνεύμονα, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε μεταγγίσεις αίματος, διαπιστώθηκε αρνητική συσχέτιση της έκφρασης του ICAM-1 με τη μεταστατική διαδικασία35.

Το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) είναι μια ογκοεμβρυϊκή γλυκοπρωτεΐνη που ανήκει στην IgSF και μεσολαβεί στην κυτταρική προσκόλληση, απαιτεί όμως για τη δράση του τη συνύπαρξη και άλλων μορίων προσκόλλησης. Όσον αφορά στα SCLC, η μείωση της έκφρασης του CEA -το οποίο συμμετέχει μαζί με την Ε-καντερίνη στη σύνδεση των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και στο σχηματισμό του κυτταροσκελετού- συνεπάγεται αύξηση της μεταστατικής ικανότητας του όγκου28.

Ως γνωστόν η αγγειογένεση παίζει σημαντικό ρόλο στην αύξηση του όγκου και στη μεταστατική διαδικασία. Η ανάπτυξη του όγκου με βάση την αγγειογενετική δραστηριότητα μπορεί να διακριθεί σε δύο φάσεις: την προαγγειακή φάση που χαρακτηρίζεται από τοπική επέκταση του όγκου και σπανίως από μεταστατική δραστηριότητα και την αγγειακή φάση που ξεκινά με διήθηση των καρκινικών κυττάρων στα αγγεία ή τους λεμφαδένες και συνοδεύεται από ταχεία εγκατάσταση σε απομακρυσμένα όργανα στόχους. Αντισώματα έναντι ενδοθηλιακών κυτταρικών αντιγόνων, όπως ο παράγοντας VΙΙΙ και το PECAM παίζουν σημαντικό ρόλο στην αγγειογένεση. Από αυτά τα δύο, το PECAM θεωρείται πιο ευαίσθητος δείκτης της αγγειογενετικής δραστηριότητας και ως εκ τούτου και της μεταστατικής διαδικασίας στα NSCLC36,37.

Σελεκτίνες

Οι σελεκτίνες είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες με μια περιοχή πλούσια σε λεκτίνη που συνδέονται με υδατάνθρακες και μεσολαβούν σε ετεροτυπικές αντιδράσεις μεταξύ κυττάρων του αίματος και ενδοθηλιακών κυττάρων κατά τη διάρκεια της λεμφοκυτταρικής εγκατοίκησης και της λευκοκυτταρικής προσκόλλησης38. Τα πιο γνωστά μέλη αυτής της ομάδας μορίων προσκόλλησης είναι η Γ-selectin (γνωστή και ως GMP-140 ή PADGEM), η E-selectin (γνωστή και ως ELAM-1) και η Ρ-selectin και βρίσκονται σε ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα που φέρουν τον κατάλληλο υποδοχέα. Η L-, Ρ- και Ε-σελεκτίνη αποτελούν μέλη της ομάδας των ασβεστιοεξαρτώμενων υποδοχέων που εμπλέκονται στην προσκόλληση των λευκοκυττάρων στις φλεγμονώδεις διαδικασίες39. Ειδικότερα η Ε-σελεκτίνη είναι ένα μόριο προσκόλλησης που ασκεί τη δράση του σε ενδοθηλιακά κύτταρα που ενεργοποιήθηκαν από κυτοκίνη και έτσι, αλληλεπιδρώντας με τα καρκινικά κύτταρα, οδηγείται η μεταστατική διαδικασία. Για να πιστοποιηθεί η σχέση μεταξύ των επιπέδων της Ε-σελεκτίνης στον ορό και της πρόγνωσης των NSCLC, εκτιμήθηκαν τα επίπεδα στον ορό της Ε-σελεκτίνης και η έκφραση των δύο υδατανθρακικών αντιγόνων, Sialyl Lewis x (SLX) και Sialyl Lewis a (CA19-9). Διαπιστώθηκε ότι υψηλά επίτεδα Ε-σελεκτίνης στον ορό ασθενών με NSCLC συνοδεύονται από χειρότερη πρόγνωση, σε σχέση με αυτούς που τα επίπεδα της Ε-σελεκτίνης ήταν φυσιολογικά. Ιδιαιτέρως όταν τα υψηλά επίπεδα στον ορό Ε-σελεκτίνης συνοδεύονται και από θετικά υδατανθρακικά αντιγόνα (SLX και CA19-9), η πρόγνωση είναι εξαιρετικά πτωχή40. Επίσης μελέτες έδειξαν ότι τα υδατανθρακικά αντιγόνα (SLX και CA19-9) παίζουν ρόλο προσδέτη των σελεκτινών και είναι υπεύθυνα για την προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων στο ενδοθήλιο. Φαίνεται ότι η Ε- και η Ρ-σελεκτίνη που βρίσκονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα μεσολαβούν σ' αυτές τις αντιδράσεις. Τα υδατανθρακικά αντιγόνα είναι παρόντα σε διάφορους τύπους καρκίνου, συχνότερα όμως έχουν βρεθεί σε καρκίνο πνεύμονα, στομάχου, παγκρέατος και παχέος εντέρου και ανιχνεύονται είτε στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων είτε στον ορό των ασθενών, γι' αυτό δε έχουν προταθεί και ως σημαντικοί διαγνωστικοί δείκτες του καρκίνου. Τα μέχρι τώρα δεδομένα δείχνουν ότι οι σελεκτίνες και οι προσδέτες τους παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην εκλεκτική εγκατάσταση των καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της όλης μεταστατικής διαδικασίας41.

Ένα άλλο μόριο ενδοθηλιακής προσκόλλησης, το Lu-ECAM-1, που παράγεται στα αγγεία των πνευμόνων, μπορεί να ενοχοποιηθεί στη μεταστατική εμφύτευση καρκινικών κυττάρων του κακοήθους μελανώματος στους πνεύμονες.

CD44

To CD44 είναι μια γλυκοπρωτεΐνη της επιφάνειας του κυττάρου που παίζει σημαντικό ρόλο στη λεμφοκυτταρική εγκατοίκηση, την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, την προσκόλληση με υαλουρονικές και άλλες πρωτεΐνες της θεμέλιας ουσίας καθώς και στην κυτταρική μετανάστευση42. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο CD44 μεσολαβεί σε προσκολλητικές αντιδράσεις κυττάρου προς κύτταρο (cell-cell) και κυττάρου προς θεμέλια ουσία (cell-matrix)43.

Από ερευνητές υποστηρίχθηκε ο πιθανός ρόλος του CD44 στην πρώϊμη διάγνωση του καρκίνου. Με χρήση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction, PCR), οι Tarin και Matsumura έδειξαν ότι οι νεοπλασματικοί ιστοί παρουσιάζουν υπερέκκριση πολλών ομολόγων μορίων του CD44, ενώ αυτό δεν εμφανίζεται στους φυσιολογικούς ιστούς. Η έκφραση συγκεκριμένου τμήματος του αντίστοιχου γονιδίου φαίνεται να σχετίζεται με την παρουσία μεταστάσεων. Βέβαια ακόμα απαιτούνται περισσότερες μελέτες που να επιβεβαιώνουν τις παρατηρήσεις των ερευνητών44. Οι ισότυποι προκύπτουν από αλλαγές στην κατάταξη των διαφόρων εξονίων (π.χ. ο CD44S προκύπτει από αλλαγή στα εξόνια 1S-5S και 6S-10S και ο CD44V από την παρεμβολή του εξονίου Ιν-10ν μεταξύ των 5S και 6S43). Με τη χρήση αντισωμάτων αναγνωρίστηκαν οι ισότυποι του CD44 και διατυπώθηκε η άποψη ότι παίζουν ρόλο υποδοχέα της εγκατοίκησης των λεμφοκυττάρων όπως και ρόλο στη λεμφική μεταστατική διαδικασία, μιμούμενα την κυκλοφορία των λεμφοκυττάρων45. Οι διάφοροι ισότυποι, κυρίως όμως ο CD44, φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη μεταστατική διαδικασία. Επιπρόσθετα ο CE 44v6 μπορεί να αποτελέσει προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς 1ου σταδίου NSCLC όχι όμως και ο CD44S43.

Η έκφραση του CD44 συσχετίζεται με την ανάπτυξη νεοπλασμάτων όπως του παχέος εντέρου, του μαστού, του στομάχου, της κύστεως, του προστάτου και του μελανώματος, αλλά όχι και του καρκίνου του πνεύμονα, ούτε στα SCLC ούτε στα NS CLC (εκτός από το βρογχιοκυψελιδικό καρκίνωμα), ενώ, όπως ήδη ελέχθη, δυνατόν να αποτελέσει προγνωστικό δείκτη στον καρκίνο του πνεύμονα.

Ο φυσιολογικός βρογχικός βλεννογόνος εκφράζει ισχυρά το CD44 στη βασική στιβάδα του αναπνευστικού επιθηλίου και στους υποκείμενους ιστούς. Δεν εκφράζεται όμως στο προς την επιφάνεια του αυλού μέρος του επιθηλιακού κυττάρου. Παρόμοια έκφραση συναντάται και στα πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα συμπεριλαμβανομένων και αυτών με λεμφαδενικές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις. Οι άλλοι τύποι καρκίνου πνεύμονα, όπως π.χ. το αδενοκαρκίνωμα, έχουν ελαττωμένη ή απουσιάζουσα έκφραση47.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Τα τελευταία χρόνια υπάρχει μια έκρηξη πληροφοριών γύρω από τα μόρια προσκόλλησης και το ρόλο τους τόσο φυσιολογικά όσο και στη νόσο. Πρόσφατα τo ενδιαφέρον εστιάζεται ακόμα περισσότερο στα μόρια προσκόλλησης που θεωρούνται βιοδείκτες στις διάφορες κακοήθειες.

Ο ρόλος διαφόρων μορίων προσκόλλησης στον καρκίνο του πνεύμονα δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί. Πολλές όμως μελέτες καταδεικνύουν τον πιθανό ρόλο που μπορεί να διαδραματίσουν στη διάγνωση, πρόγνωση και εξέλιξη της νόσου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Hynes RQ. Integrins versatility, modulation and signaling in cell adhesion Cell 1992; 69:11-25.
2. Eidelman GM, Crossin KL. Cell adhesion molecules, implications for a molecular histology. Ann Rev Biochem 1991; 60:155-190.
3. Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science 1991; 251:1451-1455.
4. Desplaces A, Poupou MF. The metastatic process. Bull Cancer 1994; 81(9):751-754.
5. Saiki I. Inhibition of tumor cell adhesion and metastasis. Gan To Kagaku Ryoho 1993; 20(3):363-372.
6. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1989; i:571-573.
7. Coman DR. Decreased mutual adhesiveness property of cells from squamous cell carcinoma. Cancer Res 1994; 4:625-629.
8. Zetter BR. Adhesion Molecules in tumor metastasis. Semin Cancer Bid 1993; 4(4):219-229. 9. Albelda SM. Biology of disease: Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression and metastasis. Lab Invest 1993; 68:4-17.
10. Yamada KM, Kennedy DW, Yamada SS, Gralnick H, Chem WT, Akiyama SK. Monoclonal antibody and synthetic peptide inhibitors of human tumor cell migration. Cancer Res 1990; 50:4485-4496.
11. Chen FA, Alosco T, Croy ΒΑ. Clones of tumor cells derived from single primary human lung tumor reveal different patients of β1 integrin expression. Cell Adhes Commun 1994, 2:345-357.
12. Ruoslahti E, Giancotti F. Integrins and tumor cell dissemination. Cancer Cells 1989; 1:119-126.
13. Bredin CG, Sundqvist KG, Hauzeberger D, Klominek J. Integrin dependent migration of lung cancer cells to extracellular matrix components. Eur Respir J 1998; 11(2):400-407.
14. Bartolazzi A, Carboni C, Flamini G, Bigoti A, Lauriola L, Natali PG. Expression of alpha 3 beta 1 integrin receptor and its ligands in human lung tumors. Int J Cancer 1995; 22, 64(4):248-252.
15. Smythe WR, Wasfi D, Bavana JE, Adbenda SM, Kaiser LP. Loss of alpha-V integrin expression and recurrence in node negative lung carcinoma. Ann Thorac Surg 1997; 64(4):942-953.
16. Clarke MR, Landrenean RJ, Finkelstein SD, Wu TT, Ohori P, Yousem SA. Extracellular matrix expression in metastasizing and non-metastasizing adenocarcinoma of the lung. Hum Pathol 1997; 28(1):54-59.
17. Hisarawa M, Shijubo N, Inuzaka M, Abe S. Integrin expression and ability to adhere to extracellular matrix and endothelial cells in human lung cancers. Nippon Rinscho 1995; 53(7):1660-1665.

18. Kitazawa S, Maeda S. Development of Skeletal Metastases. Clin Orthop 1995; 312:45-50.
19. Takeichi M. Cadherins in cancer implications for invasion and metastasis. Curr Opin Cell Biol 1993; 5:806.
20. Gumbiner BN, McCreq PD. Catenins as mediators of the cytoplasmic functions of cadherins. J Cell Sei 1993; Suppl 17:155.
21. Watabe M, Magafuchi A, Tsukita S, Takeichi M. Induction of polaresed cell-cell association and retardation of growth by activation of the E-cadherin-catenin adhesion system in a dispersed carcinoma line. J Cell Biol 1994; 127:247-256.
22. Ciofii M, Gazzero P, Di Finizio B, Vietri MT, Di Macchia C, Puca GA, Molinan AM. Serum soluble E-cadherin fragments in lung cancer. Tumori 1999; 85(1):32-34.
23. Toyohama H, Nuruki K, Ogawa H, Yanagi M, Matsumoto H, Nishijima H, Shimotakahara T, Aikou T, Ozawa M. The reduced expression of E-cadherin, α-catenin and γ-catenin but not β-catenin in human lung cancer Oncol Rep 1999; 6(1):81-85.
24. Peralta Soler A, Kundsen KA, Jauraub MC, Johnson KR, Wheelock MJ, Klein Szauto AJ, N-cadherin and E-cadherin distiguishes pleural mesotheliomas from lung adenocarcinoma. Hum Pathol 1995; 26(12):1363-1369.
25. Smythe WR, Williams JP, Wheelock MJ, Johnon KR, Kaiser, Albeida SM Cadherin and catenin expression in normal human bronchial epithelial and non small lung cancer. Lung Cancer 1999; 24(3):157-168.
26. Hilada N, Nagao T, Ason A, Koudo Y, Nagao K. Expression of E-cadherin, alpha-catenin, beta-catenin nad gamma-catenin in bronchioalveolar carcinoma and conventional pulmonary adenocarcinoma an immunohistochemical study. Mod Pathol 1998; 11(11):1039-1045.
27. Williams CL. Basic science of small cell lung cancer. Chest Surg Clin Nam 1997; 7(1):1-19. 28. Yoshida H, Kobayashi S, Okada S, Fujimmura S. Difference in expression of epithelial adhesion molecules between primary and metastatic lesions in small cell lung cancer. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1996; 34(10):1077-1083.
29. Williams Af, Barclay An. The immunoglobulin superfamily domains for cell surface recognition. Ann Rev Immunol 1998; 6:381.
30. Jiang Z, Woda ΒΑ, Savas L, Flaire AE. Expression of ICAM-1, VCAM-1 and LFA-1 in adenocarcinoma of the lung with observation of the expression of these adhesion molecules in non neoplastic lung tissue. Mod Pathol 1998; 11(12):1189-1192.
31. Takamatsu K, Auerbach B, Schahn Rg, Eckhardt M, Joques G, Madry N. Characterization of tumor associated Neural Cell Adhesion Molecules in human serum. Cancer Res 1994, 54:2598-2603.
32. Hage R, Eibers HR, Brutel de la Riviere A, Van den Bosh Jm Molecule expression prognosis in 889 patients with resected non small cell lung cancer. Chest 1998; 144:1316-1320.
33. Lantuejoul S, Moro D, Michailides RJ, Brambilla C, Brambilla E. Neural cell adhesion molecule (NCAM) and NCAM-PSA expression in neuroendocrine lung tumors. Am J Surg Pathol 1998; 22(10):1267-1276.
34. Taguchi O, Gabazzo EC, Kobayashi T, Yoshida M, Yasui H, Kobayashi H. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with lung cancer. Intern Med 1997; 36(1):14-18.
35. Quigley RL. The effect of leucocytes on adhesion molecules An explanation of blood transfusion enhancement of tumor growth. Arch Surg 1996; 131(4):438-441.
36. Yuan A, Yang PC, Yu CJ, Lee YC, Yao YT, Chan CL, Lee LN, Kuo SH, Lub KT. Tumor angiogenesis in non small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(6pt I):2157-2162.
37. Horak ER, Leek R, Klenk N, Le Jeune S, Smith K, Sturart N. Angiogenesis anesed by platelet/endothelial cell adhesion molecule antibodies as indicator of node metastases and survival in breast cancer. Lancet 1992, 340:1120-1124.
38. Bevilaqua M, Butcheri E, Furie B. Selectins: a family of adhesion receptors. Cell 1991; 67:233.
39. Martin Satue M, Marrugat R, Cancelas JA, Blanco J. Enhanced expression of alpha (l,3)-fucosyltranserase genes correlates with E-selectin-mediated adhesion and metastatic potential of human lung adenocarcinoma cells. Cancer Res 1998; 58(7):1544-1550.
40. Tsumatori G, Ozeki Y, Takagi K, Ogata T, Tanaka S. Relation between the serum E selectin level and the survival rate of patients with resected non small cell lung cancers. Jpn J Cancer Res 1999; 90(3):301-307.
41. Ugorski M, Klopocki AG. Sialosyl-Le(a) and Sialosyl-Le(x) antigens in adhesion of cancer cells and tumor progression. Postery Hig Med Dosw 1996; 50(3):209-231.
42. Aruffe A, Stamenovic I, Molnick M. CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate. Cell 1990; 61:1303-1313.
43. Hirata T, Fukuse T, Naiki H, Hitomi S, Wada H. Expression of CD44 variant exon 6 in stage l Non Small Cell Lung Carcinoma as a prognostic factor. Cancer Res 1988; 58:1108-1110.
44. Matsumura Y, Tarin D. Significance of CD44 gene products for cancer diagnosis and disease evaluation. Lancet 1992; 340:1053.
45. Guenthert U, Stauder R, Mayer B, Terpe HJ, Finke L, Friedrichs K. Are CD44 variant isoforms involved in human tumor progression? Cancer Surv 1995; 24:19-42.
46. Guenthert U, Hofmann M, Rudy W, Reber S, Zoeller M, Hausmann I, Matzku S, Wenzel A, Ponta H, Herrlich P. A new variant glucoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells. Cell 1991; 65:13-24.
47. Givehchian M, Woerner SM, Lacroix J, Zoeller M, Drings P, Becker H, Kayser K, Ridder R, von Knebel Doeberitz M. Expession of CD44 splice variants in normal respiratory epithelium and bronchial carcinomas: no evidence for altered CD44 splicing in metastasis. Oncogene 1996; 12:1137-1144.

© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE