Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Δοκιμασίες πρόκλησης βήχα
Χάρη Μπιτσάκου
ΑΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ
Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση βήχα σε ανθρώπους και σε πειραματόζωα. Η επιλογή του βηχογόνου παράγοντα στο παρελθόν ήταν εμπειρική αλλά ο τρόπος δράσης τους φαίνεται τώρα να ξεκαθαρίζεται και η διαφορετική τους επίδραση στους αισθητικούς υποδοχείς αξιοποιείται για την ανακάλυψη νέων αντιβηχικών φαρμάκων.

Το κιτρικό οξύ και η καψαϊσίνη έχουν χρησιμοποιηθεί περισσότερο από κάθε άλλο παράγοντα και έχουν μεταξύ τους μεγάλες ομοιότητες αν και η καψαϊσίνη προκαλεί βήχα που αναστέλλεται δυσκολότερα και προκαλεί ταχυφυλαξία σε ποσοστό χαμηλώτερο σε σχέση με το κιτρικό οξύ1.

Η καψαϊσίνη δρά μέσω εκλεκτικής εκπόλωσης ενός υποπληθυσμού κεντρομόλων ινών. Πολλοί από αυτούς τους νευρώνες είναι ίνες C. Σε κυτταρικό επίπεδο, ενεργοποιούνται κανάλια κατιόντων με αποτέλεσμα είσοδο ιόντων ασβεστίου και απελευθέρωση νευροπεπτιδίων2. Εκτός όμως από την πρόκληση βήχα φαίνεται ότι η καψαϊσίνη προκαλεί παροδική αύξηση της αντίστασης των αεραγωγών. Ενδοφλέβια χορήγηση μορφίνης μειώνει τον βήχα και μετατοπίζει την καμπύλη δόσης-απάντησης προς τα δεξιά. Αντίθετα, χορήγηση λιγότερο σταθερών οπιοειδών μειώνει τον αριθμό των επεισοδίων του βήχα χωρίς να μετατοπίζεται η καμπύλη1. Η δράση των οπιοειδών είναι πιθανά κεντρική, ενώ η χορήγηση τοπικών αναισθητικών δεν φαίνεται να αποσοβεί τον βήχα, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι υποδοχείς του βήχα που ερεθίζονται από την καψαϊσίνη εδράζονται περιφερικά. Η χορήγηση β2 διεγερτών ή νεδοχρωμίλης δεν προστατεύει από τον βήχα τον προκαλούμενο από την καψαϊσίνη3.

Το κιτρικό οξύ έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για πρόκληση βήχα. Εκτός του βήχα προκαλεί παροδικό (διαρκείας μικρότερης του 1 λεπτού) βρογχόσπασμο, κυρίως σε ασθενείς με άσθμα, χρονία βρογχίτιδα και πρόσφατη λοίμωξη του αναπνευστικού. Η χορήγηση ατροπίνης πριν από την πρόκληση αναστέλλει το βρογχόσπασμο αλλά όχι τον βήχα. Σε υγιείς, το κιτρικό σε εισπνοές δεν μεταβάλλει την διάμετρο των αεραγωγών. Πειραματόζωα που εκτέθηκαν σε καπνό τσιγάρων είχαν μειωμένο ουδό βήχα αλλά αμετάβλητη απάντηση όσον αφορά στη βρογχοσυσπαστική δράση του κιτρικού1. Ο βήχας ο προκαλούμενος από το κιτρικό αναστέλλεται με τα κοινά αντιβηχικά. Οι β2 διεγέρτες έχουν αντιβηχική δραστηριότητα στο βήχα τον προκαλούμενο από το κιτρικό και πιθανολογείται η προκαλούμενη από αυτούς μείωση της διαπερατότητας στο ενδοθήλιο ή στα επιθηλιακά κύτταρα, η αναστολή της έκκρισης μεσολαβητών, η βελτίωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης, ενώ δεν φαίνεται να υπάρχει άμεση δράση στη νεύρωση των αεραγωγών4. Η νεδοχρωμίλη και όχι το sodium chromoglycate σε σκυλιά μειώνει το βήχα τον προκαλούμενο από κιτρικό οξύ5.

Τα διαλύματα χαμηλών χλωριούχων είναι λιγότερο σταθεροί βηχογόνοι παράγοντες από το κιτρικό οξύ και ο μηχανισμός που προκαλούν βήχα είναι μάλλον αδιευκρίνιστος, φαίνεται δε ότι προκαλείται μέσω της διεγερσης των ερεθιστικών υποδοχέων στο λάρυγγα. Επίθεση διαλυμάτων χαμηλών χλωριούχων στο λάρυγγα νεαρών σκυλιών προκαλεί απνοια, ενώ όταν τα πειραματόζωα ωριμάσουν, οι ίδιοι υποδοχείς απαντούν ενώ οι άπνοιες εξαφανίζονται6. Η απάντηση σχετίζεται με το επίπεδο της συνείδησης έτσι ώστε άπνοιες να εμφανίζονται σε αναισθητοποιημένα πειραματόζωα και βήχας σε ζώα σε εγρήγορση. Αντίθετα με την καψαϊσίνη, δεν φαίνεται ότι δρούν στις ίνες C και με δεδομένες αυτές τις διαφορές εξηγείται η προφυλακτική για το βήχα δράση των τοπικών αναισθητικών όσον αφορά τα διαλύματα χαμηλών χλωριούχων και όχι την καψαϊσίνη1. Μελέτες σε ομάδες πληθυσμών έδειξαν ότι οι γυναίκες είναι πιο ευαίσθητες από τους άνδρες όσον αφορά στην πρόκληση τσυ βήχα με διαλύματα χαμηλών χλωριούχων7. Η παρατήρηση αυτή παραπέμπει και σε συχνότερη εμφάνιση βήχα σε γυναίκες μετά χρόνια λήψη αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου. Ο βήχας ο προκαλούμενος από διαλύματα χαμηλών ιόντων χλωρίου αναστέλλεται από την φουροσεμίδη που αναστέλλει τη μεταφορά ιόντων χλωρίου στα επιθηλιακά κύτταρα8.

Οι προσταγλανδίνες έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση βήχα αν και η βηχογόνος τους δράση δεν έχει πλήρως αναλυθεί και η χρήση τους περιορίζεται από την πρόκληση ταχυφυλαξίας. Παρά την ποικίλη δράση τους στις λείες μυϊκές ίνες, οι προσταγλανδίνες PGE2 και PGF2a έχουν πολλαπλάσια βηχογόνο δράση από το κιτρικό οξύ1. Τέλος, με τις κλασικές βηχογόνους ουσίες συγκρίθηκε η ρεσινφερατοξίνη, η οποία είναι ερεθιστική ουσία για τις απολήξεις των αισθητικών νεύρων. Βρέθηκε ότι είναι δραστική σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις από το κιτρικό οξύ και την καψαϊσίνη9.

Κατά τη γνώμη μου, από τις ουσίες που χρησιμοποιούνται για τις δοκιμασίες πρόκλησης βήχα, η καψαϊσίνη είναι προτιμητέα και γιατί η νευροφαρμακολογία της έχει διευκρινισθεί καλύτερα αλλά και γιατί η ταχυφυλαξία συμβαίνει σπανιότερα με τη χρήση της. Σε πρακτικό επίπεδο, είναι καλύτερα ανεκτή δεδομένου ότι ενώ συνοδεύεται από αίσθημα καύσου δεν προκαλεί φαρυγγίτιδα ή λαρυγγίτιδα. Αντίθετα, το κιτρικό οξύ προκαλεί αίσθημα πνιγμού και μπορεί να χορηγηθεί μόνο με απλές εισπνοές.

Στην πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη των Βλαστού και Lockhard που δημοσιεύεται στο παρόν τεύχος (σελ. 190), διερευνάται η σχέση βήχα και απόφραξης ανάμεσα σε καπνιστές, μη καπνιστές και περιστασιακούς καπνιστές μετά από εισπνοή κιτρικού οξέος. Δεν βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στις δύο αντανακλαστικές απαντήσεις, ενώ οι περιστασιακοί καπνιστές παρουσίαζαν υψηλότερο ουδό βήχα σε σχέση με τους συστηματικώς καπνίζοντες και τους μη καπνιστές.

Το ερώτημα της σχέσης βήχα-απόφραξης ή βήχα-βρογχικής υπεραντιδραστικότητας έχει απασχολήσει επανειλημμένα αρκετούς ερευνητές. Στην προσπάθεια να εξετασθεί η σχέση ανάμεσα στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα και την απάντηση στα βηχογόνα ερεθίσματα, ευαισθητοποιήθηκαν πειραματόζωα σε αντιγόνο ασκαρίδων και, εκτός από την αναμενόμενη αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, δεν παρατηρήθηκε αύξηση του βήχα μετά από εισπνοή κιτρικού οξέος ή καπνού τσιγάρων10. Σε παιδιά τέλος, δεν διαπιστώθηκε σχέση ανάμεσα στην απάντηση σε βηχογόνα ερεθίσματα και στον βρογχοκινητικό τόνο11.

Από τον Karlsson12 πιθανολογήθηκε η ύπαρξη υποπληθυσμών των ινών C που ευθύνονται για διαφορετικά αντανακλαστικά όπως βήχα, άπνοια ή βρογχόσπασμο. Η υπόθεση αυτή διατυπώνεται και από τους Βλαστό και Lockhart στη συζήτηση των αποτελεσμάτων τους. Σε άλλη μελέτη, η πρόκληση με κιτρικό οξύ δεν προκάλεσε βρογχόσπασμο σε ασθματικούς και σε μη ατοπικούς καπνιστές με ΧΑΠ και ούτε παρατηρήθηκε διαφορά στον ουδό του βήχα ανάμεσα στις δύο ομάδες, παρά τη διαφορά στην αρχική FEV1 και την PC2013. Πρόσφατα14 διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με ήπιο άσθμα είχαν παρόμοιο ουδό βήχα στο κιτρικό οξύ με μη ασθματικούς και ότι ο ουδός του βήχα δεν σχετίζεται με την απάντηση στη μεταχολίνη ή το βασικό τόνο των λείων μυικών ινών των βρόγχων. Οι περιστασιακοί καπνιστές είχαν υψηλότερο ουδό βήχα από τους καπνιστές, εύρημα ίδιο με τη μελέτη των Βλαστού και Lockhart που δημοσιεύεται στο παρόν τεύχος. Σε παλαιότερη μελέτη, μετά από παρατεταμένη έκθεση πειραματοζώων σε καπνό τσιγάρου, παρατηρήθηκε αύξηση της απάντησης στο κιτρικό οξύ και την καψαϊσίνη όσον αφορά τον βήχα, ενώ η βηχογόνος δράση του ίδιου του καπνού δεν μεταβλήθηκε. Η αυξημένη αυτη απαντητικότητα επανήλθε σταδιακά σε φυσιολογικά επίπεδα μετά από 3 εβδομάδες. Διαπιστώθηκε ότι, παρατεταμένη έκθεση σε καπνό, έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή ειδικών πεπτιδίων που ευθύνονται για την αύξηση της ευαισθησίας στους βηχογόνους παράγοντες χωρίς παράλληλη αύξηση της αντιδραστικότητας στα βρογχοσυσπαστικά ερεθίσματα15. Έτσι, οι χρόνιοι αποφρακτικοί έχουν χαμηλότερο ουδό όσον αφορά στην πρόκληση βήχα με κιτρικό οξύ και όχι με καψαϊσίνη που πιθανά οφείλεται στη δράση του καπνού των τσιγάρων στους ευαίσθητους στο κιτρικό οξύ υποδοχείς. Το κιτρικό οξύ δρά στους ερεθιστικούς υποδοχείς που εντοπίζονται στο λάρυγγα, την τραχεία και στους μεγάλους βρόγχους, ενώ η καψαϊσίνη δρα στις ίνες C που εντοπίζονται περιφερικά. Σε αποφρακτικούς καπνιστές φαίνεται ότι μεγάλα σωματίδια και ο καπνός του τσιγάρου εναποτίθενται σε κεντρικούς αεραγωγούς όπου εντοπίζονται και οι ερεθιστικοί υποδοχείς που είναι ευαίσθητοι στο κιτρικό οξύ. Η λαρυγγική φλεγμονή που υπάρχει στους πάσχοντες από ΧΑΠ πιθανόν ενέχεται, δεδομένου ότι επί λαρυγγεκτομής, καταργείται ο βήχας μετά από πρόκληση με κιτρικό οξύ αλλά όχι με την καψαϊσίνη. Στη μελέτη των Βλαστού και Lockhart ο ουδός του βήχα δεν ήταν χαμηλότερος στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές ενώ στο υλικό τους δεν περιλαμβάνονται ασθενείς με σημαντική απόφραξη16.

Ο βήχας αποτελεί το συχνότερο σύμπτωμα του αναπνευστικού συστήματος και η παθοφυσιολογία του θα αποτελεί αντικείμενο μελέτης. Οι δοκιμασίες πρόκλησης βήχα είναι ένα χρήσιμο μέσο και μπορούν να αξιοποιηθούν και σε επιδημιολογικές ή φαρμακολογικές κατευθύνσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Stone R, Fuller R. Mechanisms of cough. Asthma and Rhinitis Eds Busse W, Holgate S, Blackwell Publications, 1995.
2. Marsh SJ, Stansfield CE, Brown DA, Dalley R, McCarthy D. The mechanism of action of capsaicin on sensory C-type neurons and their axons in vitro. Neuroscience 1987, 23:275-289.
3. O'NeiI TP. Mechanisms of capsaicin action: Recent learnings. Respir Med 1991, 85:35-41.
4. Pounford JC, Birch MC, Saunders KB. Effect of bronchodilators on the cough response to inhaled citric acid in normal and asthmatic subjects. Thorax 1985, 40:662-667.
5. Jackson DM. The effect of nedocromil sodium, sodium cromoglycate and codeine phosphate on citric acid induced cough. Br J Pharmac 1988, 93:609-612.
6. Boggs DF, Bartleff D. Chemical specificity of a laryngeal apnoeic reflex in puppies. J AppI Physiol 1982, 53:455-62.
7. Yeo WW, Foster G, Ramsay LE. Prevalence of persistent cough during long term enalapril treatment. Quart J Med 1991, 81:767-770.
8. Ventresca GP, Nichol GM, Barnes PJ. Inhaled furosemide inhibits cough induced by low chloride content solutions but not by capsaicin. Am Rev Resp Dis 1990, 142:143-146.
9. Laude EA, Higgings KS, Monce AH. A comparative study of the effects of citric acid, capsaicin and risinferotoxin on the cough challenge in guinea pig and man. Pulm Pharmacol 1993, 6(3):171-175.
10. Laude EA, Higgings KS, Morice AH. A comparative study of the effects of citric acid, capsaicin and risinferotoxin on the cough challenge in guinea pig and man. Pulm Pharmacol 1993, 6(3):171-175.
11. Shimuzu T, Mochizuki H, Tokuyama K. Relationship between the acid-induced cough response and airway responsiveness and obstruction in children with asthma. Thorax 1996, 51(3):284-287.
12. Karlsson JA. The role of capsaicin- sensitive C-fibre afferent nerves in the cough reflex. Pulm Pharmacol 1996, 9(5-6):315-321.
13. Auffarth B, de Monchy JG, Postma DS. Citric acid cough threshold and airway responsiveness in asthmatic patients and smokers with COPD. Thorax 1991, 46(9):638-642.
14. Schmidt D, Jorres RA, Magnussen H. Citric acid induced cough thresholds in normal subjects, patients with bronchial asthma, and smokers. Eur J Med Res 1997, 29, 2(9):384-388.
15. Karlsson JA, Zakrisson C, Lundberg JM. Hyperesponsiveness to tussive stimuli in cigarette smoke exposed guinea pigs: a role for capsaicin-senitive, calcitonin gene-related peptide containing nerves. Acta PhysioI Scand 1991, 141(4):445-454.
16. Wong CH, Morice AH. Cough threshold in patients with COPD. Thorax 1999, 54(1): 62-64.
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE