Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Προκλητός βήχας και βρογχική απόφραξη μετά από εισπνοή κιτρικού οξέος σε καπνιστές, περιστασιακούς καπνιστές και μη καπνιστές
Φ. Βλαστός, Α. Lockhart
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Μελετήσαμε το βήχα και τη βρογχική απόφραξη που προκλήθηκαν από την εισπνοή κιτρικού οξέος σε καπνιστές χωρίς βρογχική απόφραξη σε φυσιολογικές συνθήκες, σε περιστασιακούς καπνιστές και σε μη καπνιστές. Ο ουδός του βήχα ήταν σημαντικά υψηλότερος στους περιστασιακούς καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές και τους μη καπνιστές. Η χρονική εξέλιξη της βρογχικής απόφραξης που προκλήθηκε από την εισπνοή κιτρικού οξέος ήταν όμοια στους καπνιστές και στους μη καπνιστές: Η μέγιστη πτώση του FEV1 συνέβη 5 δευτερόλεπτα μετά την εισπνοή και η διαφορά της μέγιστης πτώσης του FEV1 ήταν στατιστικά μη σημαντική μεταξύ των δύο ομάδων. Στους μη καπνιστές, η μέγιστη πτώση τσυ FEV1 συνέβη 20 δευτερόλεπτα μετά την εισπνοή και το μέγεθος της πτώσης ήταν σημαντικά μικρότερο σε σύγκριση με τους καπνιστές και τους περιστασιακούς καπνιστές. Στους καπνιστές, ο βαθμός της αθροιστικής τοξικής δράσης του καπνού (πακέτα έτη) επηρέασε ασθενώς την εκατοστιαία πτώση του FEV1 (r = 0.48, p < 0.10). Συμπεράναμε ότι ο βήχας και η βρογχική απόφραξη σαν απάντηση στην εισπνοή μιας ερεθιστικής ουσίας, όπως το κιτρικό οξύ, βασίζονται σε διαφορετικούς φυσιολογικσύς μηχανισμούς και ότι εξαρτώνται από το καπνιστικό ιστορικό του εκτιθέμενου ατόμου. Πνεύμων 1999, 12 (3): 189-195
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο πειραματικός βήχας σε ανθρώπους έχει δύο στόχους: Την έρευνα της φυσιολογίας του αντανακλαστικού του βήχα και την αξιολόγηση των αντιβηχικών φαρμάκων. Το κάπνισμα συνοδεύεται από υψηλή επίπτωση χρόνιου βήχα1, ο οποίος είναι ανεξάρτητος από τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της χρόνιας βρογχίτιδας και τη χρόνια βρογχική απόφραξη. Οι μηχανισμοί της βηχογόνας δράσης του καπνίσματος δεν έχουν εξακριβωθεί. Οι Pounsford και συν. ανέφεραν ότι ο ουδός του βήχα μετά από εισπνοή κιτρικού οξέος στους μέτριους καπνιστές είναι όμοιος με αυτόν των μη καπνιστών, ενώ ο ουδός αυτός είναι υψηλότερος στους περιστασιακούς καπνιστές σε σύγκριση με τις δύο προηγούμενες ομάδες2. Οι παραπάνω ερευνητές δεν εξέτασαν την βρογχική απόφραξη που προκαλεί η εισπνοή του κιτρικού οξέος σε άτομα με τις ίδιες καπνιστικές συνήθειες. Είναι γνωστό ότι ο βήχας που προκαλείται από το κιτρικό οξύ σχετίζεται, τουλάχιστον ως κάποιο βαθμό, με τη βρογχική απόφραξη που προκαλεί η εισπνοή της ερεθιστικής αυτής συσίας3.

Στον άνθρωπο, το εισπνεόμενο κιτρικό οξύ προκαλεί βήχα, ο οποίος εξαρτάται από τη δόση της ουσίας και αναπαράγεται κατά σταθερό τρόπο4. Επιπλέον, το εισπνεόμενο κιτρικό οξύ προκαλεί βρογχική απόφραξη, η οποία οφείλεται μάλλον σε ένα αμυντικό αντανακλαστικό του πνευμονογαστρικού νεύρου, επειδή έχει ταχεία έναρξη, είναι σύντομη σε διάρκεια και αναστέλλεται από την ατροπίνη3. Οι πιθανοί μηχανισμοί της βρογχικής απόφραξης που προκαλείται από την εισπνοή κιτρικού οξέος έχουν ανασκοπηθεί προ 10ετίας5. Ωστόσο, οι υποδοχείς αυτού του αντανακλαστικού τόξου δεν είναι γνωστοί με ακρίβεια. Οι υποεπιθηλιακοί χημειοϋποδοχείς του βρογχικού βλεννογόνου (ίνες Β και C) είναι οι επικρατέστεροι υποψήφιοι6. Οι μηχανοϋποδοχείς των βρογχικών λείων μυϊκών ινών (ίνες Α του πνευμονογαστρικού) δεν μπορούν να αποκλεισθούν, εφόσον σε κουνέλια η διέγερσή τους έχει επιτρεπτική δράση στο αντανακλαστικό του βήχα7. Αλλοιώσεις απότοκες του καπνίσματος στη λειτουργία των αισθητικών υποδοχέων στον άνθρωπο γίνονται φανερές από την τροποποίηση στα αντανακλαστικά του βήχα και της παροδικής βρογχικής απόφραξης μετά από εισπνοή κιτρικού οξέος. Όμως ελάχιστα γνωρίζουμε για τη φύση των παραπάνω αλλοιώσεων.

Επιχειρήσαμε, λοιπόν, να ερευνήσουμε τον ουδό στο βήχα και τη χρονική εξέλιξη της βρογχικής απόφραξης μετά από εισπνοή κιτρικού οξέος, σε καπνιστές χωρίς χρόνια αποφρακτική νόσο, περιστασιακούς καπνιστές και μη καπνιστές.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Χαρακτηριστικά εθελοντών

Μελετήθηκαν τριάντα επτά (37) εθελοντές, ηλικίας από 21 έως 50 ετών. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη άτομα με ιστορικό ατοπίας ή άσθματος, με χρόνια βρογχική απόφραξη ή λοίμωξη αναπνευστικού συστήματος κατά τη διάρκεια των 6 εβδομάδων που προηγήθηκαν της μελέτης. Δεκαπέντε από αυτούς ήσαν καπνιστές (Κ) (μέση ηλικία 35,2 έτη - 6 γυναίκες και 9 άνδρες), δεκατρείς ήσαν περιστασιακοί καπνιστές (ΠΚ) (μέση ηλικία 31,6 έτη - 6 γυναίκες και 7 άνδρες) και εννέα ήσαν μη καπνιστές (ΜK) (μέση ηλικία 28,9 έτη - 5 γυναίκες και 4 άνδρες). Δεν είχαν πληροφορηθεί τον ακριβή στόχο της μελέτης, ούτε γνώριζαν τη δόση του κιτρικού οξέος που εισέπνεαν. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά (unpaired t-test) μεταξύ των τριών ομάδων όσον αφορά το FEV1 πριν από την έναρξη της μελέτης (Κ 92,7 6,5, ΠΚ 94,7 5,6, ΜΚ 100,8 6,5). Η αρχική τιμή της FEV1 των εξετασθέντων ατόμων ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Καπνιστές ορίστηκαν οι εθελοντές που κατανάλωναν περισσότερο από ένα πακέτο την ημέρα επί 3 έτη τουλάχιστον, ενώ περιστασιακοί καπνιστές ορίστηκαν οι εθελοντές που κατανάλωναν λιγότερο από ένα πακέτο την εβδομάδα επί 3 έτη τουλάχιστον.

Σχέδιο της μελέτης

Οι 37 εθελοντές υποβλήθηκαν στη δοκιμασία εισπνοής του κιτρικού οξέος, όπως διαμορφώθηκε από τους Bickerman και συν8. Η FEV1 μετρήθηκε πριν από τη δοκιμασία, 5, 20 και 60 δευτερόλεπτα μετά από κάθε εισπνοή και μετά τον τελευταίο βήχα3. Ο ουδός του βήχα και οι τιμές του μετα-βηχικού FEV1 συγκρίθηκαν στατιστικά.

Τεχνικές λεπτομέρειες

Κάθε εθελοντής εισέπνευσε σταδιακά αυξανόμενες δόσεις νεφελοποιημένου διαλύματος κιτρικού οξέος μέχρι να επιτευχθεί πρόκληση βήχα. Ο ουδός του βήχα ορίστηκε ως η μικρότερη δόση κιτρικού οξέος που προκάλεσε βήχα. Το κιτρικό οξύ, διαλύθηκε σε απεσταγμένο νερό και το pΗ όλων των διαλυμάτων ήταν 2.0. Οι συγκεντρώσεις και οι οσμωτικότητες των διαλυμάτων του κιτρικού οξέος ήσαν 10, 55,2, 100, 150 και 200 mg/ml και 52,7, 287,4, 527,3, 790,5 και 1054 mosm/kg αντίστοιχα. Η συγκέντρωση της δεύτερης δόσης ήταν 55,2 mg/ml αντί για 50 mg/ml για να επιτύχουμε ισο-οσμωτικότητα. Με αυτό τον τρόπο, μπορέσαμε να ελέγξουμε την υπο-, την ισο- και την υπερ-οσμωτικότητα των διαλυμάτων του κιτρικού οξέος. Οι αυξανόμενες δόσεις του κιτρικού οξέος χορηγήθηκαν σε χρονικά διαστήματα 5 λεπτών. Εφόσον είχε βρεθεί ο ουδός βήχα του εθελοντή, χορηγήθηκαν δύο πρόσθετες εισπνοές της ίδιας δόσης με χρονικό μεσοδιάστημα 5 λεπτών για να ελέγξουμε την αναπαραγωγιμότητα της δοκιμασίας.

Τα διαλύματα του κιτρικού οξέος νεφελοποιήθηκαν μέσω νεφελoποιητή DeVilbiss, πυροδοτούμενο με τη βραδεία εισπνοή από τον υπολειπόμενο όγκο έως την ολική πνευμονική χωρητικότητα (FDS, Mediprom, France). Ο νεφελοποιητής παρείχε 15 μl σε κάθε ενεργοποίησή του. Η οδηγούσα πίεση του οξυγόνου ήταν 1.5 mb. Η μέση αεροδυναμική διάμετρος των εισπνεόμενων σωματιδίων ήταν 4 μm. Οι τιμές της FEV1 μετρήθηκαν με αυτόματο σπιρόμετρο (Minato, Japan).

Στατιστική ανάλυση


Οι τιμές του ουδού βήχα των τριών ομάδων συγκρίθηκαν με τη δοκιμασιά Student’s t-test (unpaired). Οι τιμές της αρχικής FEV1 των τριών ομάδων πριν από τη μελέτη συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το Student's t-test (unpaired) ανά δύο ομάδες. Για κάθε ομάδα, οι τιμές της FEV1 πριν τη δοκιμασία και 5, 20 και 60 δευτερόλεπτα μετά την πρόκληση βήχα υποβλήθηκαν σε διπλή ανάλυση μεταβλητότητας (analysis of variance) για τις μεταβλητές άτομο/χρονική περίοδος και στη δοκιμασία Friedman. Όταν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των περίοδων, οι μετα-βηχικές τιμές της FEV1 συγκρίθηκαν με τις αρχικές τιμές της FEV1 (paired t-test). Για να εξακριβωθεί αν οι μεταβολές της FEV1 ήσαν ανεξάρτητες από το βήχα καθαυτόν, έγινε μια όμοια ανάλυση με τις τιμές της FEV1 μετά την εισπνοή της αμέσως μικρότερης δόσης από αυτήν που προκάλεσε βήχα σε κάθε εθελοντή, εκτός από 2 άτομα που έβηξαν μετά την εισπνοή της πρώτης (μικρότερης) δόσης. Στους καπνιστές, ο αριθμός των πακέτων ετών συγκρίθηκε με τις τιμές της πτώσης της FEV1 μετά την εισπνοή κιτρικού οξέος, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Spearman rank correlation.



ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

1. Βήχας

Ο βήχας προκλήθηκε σε τριάντα τέσσερεις από τους τριάντα επτά εθελoντές. Από τα άτομα που δεν έβηξαν, 2 ήσαν καπνιστές και ένας ήταν περιστασιακός καπνιστής. Οι τριπλές τιμές του ουδού του βήχα ήσαν οι ίδιες σε όλα τα άτομα που εξετάστηκαν. Τα δύο συμπεράσματα από αυτό ήσαν ότι η εισπνοή δόσεων κιτρικού οξέος μικρότερων από τη βηχογόνο δόση δεν προκάλεσε ταχυφυλαξία στα άτομα της μελέτης και ότι ο ουδός του βήχα έχει υψηλή αναπαραγωγιμότητα. Οι μέσες και οι ατομικές τιμές του ουδού βήχα για τις τρεις ομάδες φαίνονται στο σχήμα 1. Ο ουδός βήχα ήταν σημαντικά υψηλότερος στους περιστασιακούς καπνιστές σε σύγκριση με τους καπνιστές και τους μη καπνιστές (p > 0.05). Στoυς Κ, ο μέσος ουδός βήχα μiα σταθερή απόκλιση ήταν 49 23,2, στους ΠΚ ήταν 124,2 54,7 και στους ΜΚ ήταν 55.

2. Βρογχική απόφραξη

Η αρχική τιμή της FEV1 δεν διέφερε στατιστικά στα άτομα των τριών ομάδων. Στατιστικά σημαντική πτώση της FEV1 (%pred) σημειώθηκε αμέσως μετά την πρόκληση του βήχα από το κιτρικό οξύ και στις τρεις ομάδες. Η πτώση της FEV1 ήταν μεγαλύτερη στους Κ και στους ΠΚ σε σύγκριση με τους ΜΚ. Η μέγιστη πτώση συνέβη στα 5 δευτερόλεπτα στους Κ και στους ΠΚ και στα 20 δευτερόλεπτα στους ΜΚ (πίνακας Α, σχήμα 2). Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ ουδού βήχα και πτώση στην FEV1. Παρατηρήθηκε μια μικρή μείωση της FEV1 μετά από την εισπνοή της αμέσως μικρότερης δόσης από τη βηχογόνα δόση κάθε ατόμου, αλλά η μείωση αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική (0.05 < p <0.10 στους Κ και p > 0.10 στους ΠΚ και στους ΜΚ). Στους καπνιστές, η πτώση της FEV1 στα 5 δευτερόλεπτα συσχετίστηκε σε μικρό βαθμό (Spearman rank correlation) με τον αριθμό των πακέτων ετών, r= 0.48, για το οποίο 0.05 < p < 0.10.



ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Ο βήχας προκλήθηκε αμέσως μετά από την εισπνοή της βηχoγόνας δόσης του κιτρικού οξέος, πράγμα που υποδηλώνει αντανακλαστικό μηχανισμό. Η βρoγχική απόφραξη, όπως διαπιστώθηκε από τη μικρή μείωση της FEV1, κατεγράφη και υποχώρησε μέσα σε 1 λεπτό από τη στιγμή πoυ σταμάτησε ο βήχας. Αυτό επίσης είναι συμβατό με αντανακλαστικό μηχανισμό. Δεν είναι εξακριβωμένο αν ο προκλητός βήχας από το κιτρικό οξύ και η επακολουθούσα βρογχική απόφραξη ολοκληρώνονται από διαφορετικά αντανακλαστικά τόξα. Σε ό,τι αφορά την παρούσα μελέτη: Πρώτον, δεν τεκμηριώθηκε βρογχική απόφραξη μετά την εισπνοή της αμέσως κατώτερης από τη βηχογόνα δόσης κιτρικού οξέος, εφόσον η FEV1 δεν ήταν σημαντικά διάφορη από την αρχική τιμή της στους ΠΚ και στους ΝΚ, ενώ είχε οριακή μείωση στους Κ. Δεύτερον, δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ των δύο αντανακλαστικών απαντήσεων, του βήχα και της βρογχικής απόφραξης. Ενδεχομένως θα μπορούσε να συμπεράνει κανείς ότι, ο βήχας και η βρογχική απόφραξη, αν και στη μελέτη μας προκλήθηκαν από τον ίδιο χημικό παράγοντα, πραγματοποιήθηκαν μέσω δύο διαφορετικών αντανακλαστικών τόξων, όπως υποστηρίζεται σε μια πρόσφατη ανασκόπηση5. Σε πρόσφατη μελέτη σε μη αναισθητοποιημένα ινδικά χοιρίδια, η χορήγηση σαλβουταμόλης εξάλειψε τη βρογχική απόφραξη μετά από εισπνοή κιτρικού οξέως, ενώ δεν επηρέασε το βήχα από το κιτρικό οξύ18. Το γεγονός ότι, στη μελέτη μας, η βρογχική απόφραξη κατεδείχθη μόνον όταν ο εθελοντής έβηξε, είναι υπέρ της υπόθεσης ότι ο βήχας διευκολύνει την αντανακλαστική βρογχική απόφραξη. Αυτό είναι σύμφωνο με κλινικές παρατηρήσεις σύμφωνα με τις οποίες η βρογχική απόφραξη ευνοεί το βήχα ενώ η χρήση βρογχοδιασταλτικών μειώνει το βήχα9. Άρα, η βρογχοδιαστολή έχει μάλλον έμμεση επίδραση στο βήχα.

Η μέτρηση της FEV1 που χρησιμοποιήσαμε για να ανιχνεύσουμε τη βρογχική απόφραξη ίσως να ήταν παραπλανητική, λόγω της παροδικής μείωσης των βρογχικών αντιστάσεων από την πνευμονική υπερδιατάση που προηγείται της βίαιης εκπνοής, όπως φάνηκε από σχετικές μελέτες βρογχικής πρόκλησης σε υγιείς ενήλικες και ατοπικούς, μη ασθματικούς εθελοντές, μετά από εισπνοή αλλεργιογόνων10,11. Επομένως, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι η μικρή και παροδική πτώση της FEV1 που μετρήθηκε στη μελέτη μας ίσως υποτιμά τη βρογχική απόφραξη που προκάλεσε η εισπνοή κιτρικού οξέος. Περαιτέρω μελέτες με μια μη εξαρτώμενη από την προσπάθεια του ατόμου μέθοδο μέτρησης της βρογχικής απόφραξης θα μπορούσαν να δώσουν περισσότερες πληροφορίες σχετικές με τη βρογχική απόφραξη που προκαλεί το κιτρικό οξύ.

Η βηχογόνα απάντηση στην εισπνοή της δόσης-ουδού του κιτρικού οξέος είναι εξ ορισμού μικρή και αποτελείται από μία ή δύο προσπάθειες. Άρα, συμπεράναμε ότι ο σχετικός υπεραερισμός που προκλήθηκε από αυτόν το βήχα δεν αρκεί για να αιτιολογήσει το βρογχόσπασμο που ακολούθησε, έστω και αν κάποια από τα μελετηθέντα άτομα εμφάνιζαν βρογχική υπεραντιδραστικότητα.

Ο βήχας που εκλείεται από την εισπνοή καπνού τσιγάρου έχει αποδειχθεί ότι στους σκύλους οφείλεται στους μη ρυθμικά πυροδοτούμενους υποδοχείς "ερεθισμού" (irritant receptors) τoυ άνω λαρυγγικού νεύρου6. Επιπλέον, ζώα που έλαβαν προηγουμένως καψαϊσίνη δεν μπόρεσαν να βήξουν μετά από εισπνοή καπνού, πράγμα που δείχνει ότι στη βηχογόνα απάντηση εμπλέκονται οι ίνες C του πνευμονογαστρικού νεύρου, αφού όπως είναι γνωστό, η καψαϊσίνη, χορηγούμενη σε μεγάλες δόσεις, καταστρέφει τις ελεύθερες αισθητήριες απολήξεις των βρόγχων12. Οι υποδοχείς αυτοί, υπό διαφορετικές συνθήκες διέγερσης, μπορεί να παράγουν βρογχική απόφραξη, είτε λόγω σπασμού των λείων βρογχικών μυών, είτε λόγω οιδήματος του βρογχικού βλεννογόνου13,14.

Όλοι οι μη καπνιστές και όλοι οι καπνιστές εκτός από δύο, έβηξαν μετά την εισπνοή της δεύτερης δόσης κιτρικού οξέος, η οποία ήταν επίσης ισο-ωσμοτική, γεγονός που δείχνει ότι η ωσμοτικότητα δεν είναι σημαντικός παράγοντας για την πρόκληση του βήχα. Πράγματι, οι Higgenbottam και συν. κατέδειξαν ότι τα διαλύματα του κιτρικού οξέος δρουν ως βηχογόνα λόγω της αθροιστικής δράσης του χαμηλού pΗ και της απουσίας ανιόντων που διαπερνούν τις βιολογικές μεμβράνες, κυρίως ιόντων χλωρίου15.

Ο ουδός του βήχα βρέθηκε υψηλότερος στους ΠΚ σε σύγκριση με τους Κ και τους ΜΚ. Το εύρημα αυτό επιβεβαιώνει το αντίστοιχο της μελέτης των Pounsford και συν2. Αντίθετα, η χρονική εξέλιξη της βρογχικής απόφραξης που προκάλεσε το κιτρικό οξύ στους ΠΚ ήταν όμοια με αυτή των Κ: Η μικρότερη τιμή της FEV1 κατεγράφη στον ίδιο χρόνο (5 δευτερόλεπτα μετά το βήχα) και η πτώση της FEV1 ήταν μεγαλύτερη από ό,τι στους ΜΚ. Αυτό είναι σύμφωνο με την υπόθεση περί διαφορετικών μηχανισμών για το βήχα και για τη βρογχική απόφραξη που προκαλούνται από το κιτρικό οξύ. Θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε ότι μεταβολές στους βρόγχους οφειλόμενες στην αθροιστική δράση του καπνού του τσιγάρου είναι υπεύθυνες για τη βρογχική απόφραξη σαν απάντηση στην εισπνοή κιτρικού οξέος στους Κ και στους ΠΚ και ότι το περιστασιακό κάπνισμα καθιστά τους υποδοχείς των ερεθισμών ή, ειδικότερα, του βήχα λιγότερο ευαίσθητους στο κιτρικό οξύ. Ανεξάρτητα από τους μηχανισμούς, το συστηματικό κάπνισμα φαίνεται ότι επηρεάζει τη βρογχική αντιδραστικότητα στο κιτρικό οξύ, όπως συμβαίνει και με τη μεταχολίνη16. Σε μελέτη του ουδού του βήχα σε καπνιστές με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και υγιείς εθελοντές, οι καπνιστές είχαν χαμηλότερο ουδό βήχα στο κιτρικό οξύ σε σχέση με τους υγιείς (ως ουδός του βήχα υπολογίστηκε ο λογάριθμος της συγκέντρωσης που προκάλεσε δύο βηχογόνες προσπάθειες), ενώ δεν υπήρχε διαφορά ως προς τον ουδό βήχα στην καψαϊσίνη17. Άρα, το κάπνισμα δεν φαίνεται να επηρεάζει τη βηχογόνα απάντηση των ινών C, ενώ επηρεάζει τους ευαίσθητους στο κιτρικό οξύ υποδοχείς.

Το κάπνισμα θα μπορούσε να επηρεάζει την κίνηση των ιόντων στους αεραγωγούς, αναστέλλοντας την έκκριση των ιόντων χλωρίου17. Το περιστασιακό κάπνισμα ίσως προκαλεί μια αντιδραστική υπερέκκριση ιόντων χλωρίου στους αεραγωγούς, στις περιόδους χωρίς κάπνισμα. Αυτή η υπερέκκριση χλωρίου ίσως προστατεύει από βηχογόνα, αλλά όχι από βρογχοσυσπαστικά ερεθίσματα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Irwin R.S., Corrao W.M., Pratter M.R.: Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and succesful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981, 123:413-417.
2. Pounsford J.C., Saunders K.B.: Cough response to citric acid aerosol in occasional smokers. Br Med. J 1986, 293:1528.
3. Simonsson B.G., Jacobs F.M., NadeI J.A.: Role of autonomic nervous system and the cough reflex in the increased responsiveness of airways in patients with obstructive airway disease. J Clin Invest 1967, 4:1812-1818.
4. Packman E., London S.J.: The utility of artificially induced cough as a clinical model for evaluating antitussive drug combination. Cur Ther Research 1977, 217:855-866.
5. Pounsford J.: Cough and bronchoconstriction. Bull Eur Physiopathol Respir 1987, 237 suppl. 10:37s-40s.
6. Sant Abrogio G.: Afferent pathways for the cough reflex. Bul Eur Physiopathol Respir 1987, 23, suppl. 10:19s-23s.
7. Hanacek J., Davies A., Widdicombe J.G.: Influence of stretch receptors on the cough reflex in rabbits. Respiration 1984, 45:161-168.
8. Bickerman H.A., Barach A.L., Itkin S., Drimmer F.: The experimental production of cough in human subjects induced by citric acid aerosols. Am J Med Sci 1956, 228:156-163.
9. Lowry R., Wood A., Johnson T., Higgenbottam T.: Antitussive properties of inhaled bronchodilators on induced cough. Chest 1988, 93:1186-1189.
10. Nadel J.A., Tiemey D.F.: Effect of previous deep inspiration on airway resistance in man. J Appl Physiol 1961, 16:717-719.
11. Fish J.E., Ankin M.G., Kelly J.F., Peterman V.I.: Regulation of bronchomotor tone by lung inflation in asthmatic and nonasthmatic subjects. J Appl Physiol 1981, 50:1079-1086.
12. Lundberg J.M., Martlung C.R., Saria A., Folkers K., Rossel S.: Cigarette smoke-induced airway oedema due to activation of capsaicine-sensitive vagal afferents and substance P release. Neurosci 1983, 107:1361-1368.
13. Sheppard D., Rizk N.W., Boushey H.A., Bethal R.A.: Mechanism of cough and bronchoconstriction induced by distilled water aerosol. Am Rev Respir Dis 1983, 127:691-694.
14. Eschenbacher W.L., Boushey H.A., Sheppard D.: Alteration of osmolarity of inhaled aerosols cause bronchoconstriction and cough, but absence of a permeant anion causes cough alone. Am Rev Respir Dis 1984, 129:211-215.
15. Lowry R.W., Wood A.M., Higgenbottam T.W.: Effects of pH and osmolarity on aerosol-induced cough in normal volunteers. Clinical Science 1988, 74:373-376.
16. Woolcock A.J., Salome C.M., DuToit J.I., Sundrum R., Black J.L.: Characteristics of bronchial hyperresponsiveness in smokers. (abstract) Am Rev Respir Dis 1985, 131:A280.
17. Wong C.H., Morice A.H.: Cough threshlold in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999, 54(1):62-64.
18. Girard V., Naline E., Vilain P., Emonds X., Advenier C.: Effect of the two tachykinin, SR 48968 and SR 140333, on cough induced by citric acid in the unanesthetized guinea pig. Eur Respir J 1995, 8(7):1110-1114.
19. Janoff A., Pryor W.A., Bengali Z.H.: Effects of tobacco smoke components on cellular and biochemical processes in the lung. Am Rev Respir Dis 1987, 136:1058-1064.
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE