Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Η κλαριθρομυκίνη στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις μειώνει τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε ασθματικούς ασθενείς
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η δράση της κλαριθρομυκίνης επί της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (ΒΥΑ) σε ασθματικούς ασθενείς. Σαράντα ασθενείς με βρογχικό άσθμα, υπό αγωγή, υπεβλήθησαν σε δοκιμασία προκλήσεως με μεταχολίνη για να εκτιμηθεί η ΒΥΑ. Ακολούθως, σε μία ομάδα 20 ασθενών (12 γυναίκες/8 άνδρες, ηλικίας 42±12 ετών) προσετέθη κλαριθρομυκίνη 250 mg δυο φορές ημερησίως επί 8 εβδομάδες. Οι υπόλοιποι 20 ασθενείς (15 γυναίκες/5 άνδρες, ηλικίας 41±16 ετών) απετέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Σε μια υποομάδα ασθενών, που χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη, έγινε προσδιορισμός της κορτιζόλης του ορού. Αποτελέσματα: Η ολική αθροιστική δόση μεταχολίνης που προκαλούσε πτώση της FEV1 κατά 20% (PD20) για τους ασθενείς που έπαιρναν κλαριθρομυκίνη ήταν 0,5887 ± 0,564 πριν από τη λήψη κλαριθρομυκίνης και 1,7194 ± 0,684 στο τέλος της μελέτης (p<0,001). Για τους μάρτυρες, τα επίπεδα της PD20 ήταν 0,436±0,410 προ και 0,3989±0,505 μετά το τέλος της μελέτης (p=ns). Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή των επιπέδων κορτιζόλης κατά τη διάρκεια της μελέτης. Η κλαριθρομυκίνη, χορηγούμενη στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, μειώνει το βαθμό της ΒΥΑ σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα και ενδεχομένως να συμβάλει στη θεραπεία ιδίως του κορτικοανθιστάμενου βρογχικού άσθματος. Πνεύμων 1999, 12 (2): 117-122
Το βρογχικό άσθμα χαρακτηρίζεται από την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (ΒΥΑ) σε μη ειδικά ερεθίσματα, όπως είναι η ισταμίνη, η μεταχολίνη, ο ψυχρός αέρας και η άσκηση1. Το κύριο υπόστρωμα της ΒΥΑ αποτελεί η φλεγμονή των αεραγωγών, που έχει ως χαρακτηριστικο στοιχείο την παρουσία ενεργοποιημένων φλεγμονωδών κυττάρων σε άλλοτε άλλο χρόνο κατά την πορεία της νόσου1-4. Ο βαθμός της ΒΥΑ αποτελεί μέτρο της υποκείμενης φλεγμονής των αεραγωγών στο βρογχικό άσθμα5,6.

Τα κορτικοειδή αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας του βρογχικού άσθματος7,8. Ωστόσο, η χορήγησή τους συνοδεύεται από σημαντικές παρενέργειες9, ιδίως όταν για τον έλεγχο του άσθματος απαιτούνται υψηλές δόσεις και επί μακρό χρονικό διάστημα10. Έτσι η έρευνα έχει στραφεί στην αναζήτηση εναλλακτικών ουσιών με ανοσοκατασταλτικές, ανοσομετατρεπτικές ή αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες10. Στο πλαίσιο της έρευνας αυτής έχουν χρησιμοποιηθεί και διάφορα μακρολιδικά αντιβιοτικά.

Η κλαριθρομυκίνη διαθέτει ένα 14μερή δακτύλιο, που παράγεται από το λακτονικό δακτύλιο της ερυθρομυκίνης με τροποποίηση της θέσεως C6 από μία μεθυλομάδα11. Η δράση της κλαριθρομυκίνης επί του βρογχικού άσθματος δεν έχει διερευνηθεί.

Στη μελέτη αυτή έγινε εκτίμηση της δράσεως της κλαριθρομυκίνης επί της ΒΥΑ σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα.

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Μελετήσαμε σαράντα ασθενείς με βρογχικό άσθμα. Η διάγνωση της νόσου βασίστηκε στο ιστορικό επαναλαμβανόμενων επεισοδίων συρίττουσας αναπνοής και την αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών12. Η εκτίμηση της σοβαρότητας του άσθματος έγινε με βάση το International Consensus Report13,14. Κατά το χρόνο της μελέτης οι ασθενείς ευρίσκοντο υπό αγωγή με βουδεσονίδη 200 mg b.i.d. (δύο φορές την ημέρα) και σαλβουταμόλη 400 mg p.r.n. (κατεπίκληση) μέχρι δυο φορές την εβδομάδα.

Η κατάταξη των ασθενών σε ομάδες έγινε με συγκεκριμένο κανόνα τυχαιοποίησης. Ανά πέντε (5) οι ασθενείς που εντοπίζονταν και έδιναν συγκατάθεση συμμετοχής στο συγκεκριμένο πρωτόκολλο μελέτης τοποθετούνταν σε μία από τις δυο ομάδες με τη σειρά που ορίζει η αλφαβητική ακολουθία (Α-Β). Ο συγκεκριμένος κανόναας παρακάμπτετο μόνον όταν κάποιος από τους ασθενείς που είχαν ξεκινήσει σε οποιαδήποτε ομάδα απεκλείετο από τη μελέτη. Στην περίπτωση αυτή, ο αμέσως επόμενος άρρωστος λάμβανε τη θέση του ασθενούς που είχε αποκλειστεί.

Στόχος ήταν να μελετηθούν δυο ομάδες αριθμητικά ισοδύναμες. Έτσι η μελέτη τερματίστηκε όταν ήδη είχαν μελετηθεί 40 ασθματικοί ασθενείς, ανά είκοσι (20) σε κάθε ομάδα.

Ο συνολικός αριθμός των ατόμων που έλαβαν μέρος στη μελέτη ήταν 53 και συγκεκριμένα, 29 στην ομάδα Α και 24 στην ομάδα Β. Για την ομάδα Α, από τους εννέα ασθενείς που απεκλείσθηκαν, οι τέσσερις εμφάνισαν παρόξυνση-λοίμωξη, οπότε και δεν πληρούσαν πλέον τα κριτήρια συμμετοχής, δύο παρουσίασαν σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές, ένας εμφάνισε οξεία σκωληκοειδίτιδα για την οποία και χειρουργήθηκε και δυο αρνήθηκαν συμμόρφωση στην αγωγή. Από την ομάδα Β οι ασθενείς που αποκλείστηκαν ήταν συνολικά τέσσερις από τους οποίους τρεις εμφάνισαν παρόξυνση τσυ άσθματος και ένας δεν πειθάρχησε στους κανόνες συμμετοχής. Έτσι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ήταν συνολικά σαράντα (40).

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε δοκιμασία πρόκλησης με μεταχολίνη για να εκτιμηθεί η ΒΥΑ. Ακολούθως, σε μία ομάδα 20 ασθενών (12 γυναίκες/8 άνδρες, ηλικίας 42 ± 12 ετών) προστέθηκε κλαριθρομυκίνη 250 mg b.i.d. επί 8 εβδομάδες. Οι υπόλοιποι 20 ασθενείς (15 γυναίκες/5 άνδρες, ηλικίας 41 ± 16 ετών) αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Σε μια υποομάδα ασθενών, που χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη, έγινε προσδιορισμός της κορτιζόλης του ορού.

Η δοκιμασία βρογχικής πρόκλησης με μεταχολίνη15,16 έγινε με βάση τις επίσημες οδηγίες της European Respiratory Society15.

Χρησιμοποιήθηκε υδροχλωρική μεταχολίνη σε φύσιγγες μιας χρήσης, που φυλάσσονταν σε θερμοκρασία 4° C και αφήνονταν να πάρουν τη θερμοκρασία δωματίου 30 min πριν από τη χορήγησή τους. Εφαρμόστηκε δοσιμετρική μέθοδος με συσκευή, που αποτελείτο από ηλεκτρικό σύστημα βαλβίδας η οποία επέτρεπε τη χορήγηση της μεταχολίνης μόνον κατά τη διάρκεια της εισπνοής.

Το άνοιγμα της βαλβίδας, που πυροδοτείτο από αισθητήρα, ασκούσε στο νεφελοποιητή πίεση 138 pΚa για 0,6 sec, έτσι ώστε η παροχή ανα εισπνοή να είναι 9,0 μl. Το εκνέφωμα εισπνεόταν με προσπάθεια Ολικής Πνευμονικής Χωρητικότητας (TLC) κατά τη διάρκεια 5 sec.

Αρχικά δινόταν διάλυμα φυσιολογικού ορού και στη συνέχεια διάλυμα μεταχολίνης σε προοδευτικά αυξανόμενη συγκέντρωση (0,0156 mcg - 0,0625 mcg - 0,2590 mcg - 1,000 mcg - 2,000 mcg). Μετά την πάροδο 2 min από την εισπνoή κάθε μίγματος γινόταν μέτρηση του Μέγιστου Εκπνεόμενου Όγκου Αέρα στο 1 sec (FEV1). Η δοκιμασία διεκόπτετο όταν η πτώση του FEV1 ήταν μεγαλύτερη του 20% της αρχικής τιμής (προ της δοκιμασίας) ή μετά την εισπνοή διαλύματος μεταχολίνης 2mcg.

Ως PD20 ορίσθηκε η ολική αθροιστική δόση μεταχολίνης που προκαλούσε πτώση του FEV1 κατά 20%.

Τα αποτελέσματα των 40 ζευγών προκλήσεων εκφράσθηκαν ως μέση τιμή και σταθερή απόκλιση. Η σύγκριση των μέσων τιμών, μεταξύ της πρώτης και της δεύτερης πρόκληλσης, έγινε με την εφαρμογή του κατά ζεύγη t-test.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η PD20 στους ασθενείς που λάμβαναν κλαριθρομυκίνη ήταν 0,570 ± 0,60 πριν από τη λήψη κλαριθρομυκίνης και 1,17 ± 0,72 στο τέλος της μελέτης (p < 0,001) (Σχήμα 1). Παράλληλα στους μάρτυρες τα επίπεδα της ΡD20 ήταν 0,436 ± 0,410 προ και 0,3909 ± 0,505 μετά το τέλος της μελέτης (p=ns). Ο FEV1 δεν παρουσίασε μεταβολή μετά το πέρας της μελέτης. Μεταβολή των επιπέδων κορτιζόλης δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης.



ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η μελέτη δείχνει ότι η κλαριθρομυκίνη βελτιώνει τη ΒΥΑ των ασθενών με βρογχικό άσθμα, χωρίς να παρεμβαίνει στο μεταβολισμό των ενδογενών κορτικοειδών17, όπως φαίνεται από τα αμετάβλητα επίπεδα της κορτιζόλης. Επίσης, το φάρμακο δεν φαίνεται να ασκεί βρογχοδιασταλτική δράση, άμεση ή έμμεση, με αύξηση των επιπέδων των βρογχοδιασταλτικών, όπως προκύπτει από τον αμετάβλητο FEV1.

Τα μακρολιδικά αντιβιοτικά, έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος και η δράση αυτή αρχικά αποδόθηκε στην παρέμβασή τους στο μεταβολισμό των στεροειδών. Οι Spector και συν18 διαπίστωσαν ότι η χορήγηση τρολεανδομυκίνης σε ασθματικούς ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενο άσθμα επέτρεψε τη μείωση της απαιτούμενης δόσης μεθυλπρεδνιζολόνης, ενώ οι Szefler και συν.19 διαπίστωσαν ότι η τρολεανδομυκίνη ελαττώνει την κάθαρση της μεθυλπρεδνιζολόνης. Οι Karmada και συν.20 χορήγησαν τρολεανδομυκίνη σε 18 παιδιά με κορτικο-εξαρτώμενο βρογχικό άσθμα. Χρησιμοποίησαν μία διπλή τυφλή μελέτη σε 3 τυχαιοποιημένες ομάδες όπως συνδυασμό τρολεανδομυκίνης και μεθυλπρεδνιζολόνης, συνδυασμό τρολεανδομυκίνης και πρεδνιζολόνης και μόνον μεθυλπρεδνιζολόνη. Διαπίστωσαν μείωση της δόσεως των κορτικοειδών κατά 80%±6% στην πρώτη ομάδα, 55%±8% στη δεύτερη ομάδα και 44±14% στην τρίτη.

Οι Miyatake και συν21 ανέφεραν ότι η χορήγηση ερυθρομυκίνης ελαττώνει τη ΒΥΑ σε ενήλικες ασθενείς με μη κορτικοεξαρτώμενο βρογχικό άσθμα και το απέδωσαν σε πιθανή αντιφλεγμονώδη δράση της ερυθρομυκίνης, ενώ οι Shimitzu και συν22 χορήγησαν ροξιθρομυκίνη, μία νεότερη ημισυνθετική μακρολίδη, σε ασθματικά παιδιά και διαπίστωσαν μείωση της ΒΥΑ στην ισταμίνη.

Οι νεότερες ημισυνθετικές μακρολίδες έχει αναφερθεί επίσης, ότι διαθέτουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες και μάλιστα ισχυρότερες εκείνων της ερυθρομυκίνης23.

Οι νεότερες μακρολίδες επίσης δεν φαίνεται πιθανόν ότι έχουν αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα Ρ-450 in vitro ή in vivo17 και συνεπώς φαίνεται ότι δεν παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό των κορτικοειδών. Έτσι, είναι πιθανό η δράση τους στο βρογχικό άσθμα να οφείλεται στις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που ενδεχομένως διαθέτουν.

Έχουν διατυπωθεί και έχουν διερευνηθεί αρκετές υποθέσεις για τη δράση των μακρολιδικών αντιβιοτικών επί των φλεγμονωδών κυττάρων24, όπως η αναστολή της χημειοταξίας των ουδετερόφιλων, καθώς και η αναστολή της παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου από τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (υπεροξειδάση των ουδετερόφιλων)25,26.

Ένας άλλος μηχανισμός στον οποίο ίσως οφείλεται η μείωση της ΒΥΑ είναι η δράση της κλαριθρομυκίνης επί των χλαμυδίων, αφού η λοίμωξη με χλαμύδια συνδέεται σε ορισμένα άτομα με την ανάπτυξη άσθματος27,28. Τα χλαμύδια είναι οι μόνοι υποχρεωτικά ενδοκυττάριοι μικροοργανισμοί που έχουν ενοχοποιηθεί για την επαγωγή, την παρόξυνση ή την επιδείνωση του βρογχικού άσθματος29. Τα ασθματικά συμπτώματα επιμένουν, παρά τη συστηματική χορήγηση κορτικοειδών, μέχρι την εκρίζωση της λοίμωξης30. Πάντως ο μηχανισμός προκλήσεως της ΒΥΑ σε ασθενείς που έχουν υποστεί λοίμωξη από χλαμύδια παραμένει άγνωστος, όσο και ο ρόλος της φλεγμονής που επάγεται από τα χλαμύδια. Ο έλεγχος αυτής της υπόθεσης στην παρούσα εργασία δεν ήταν δυνατός, αφού θα απαιτούσε διαφορετικό σχεδιασμό της μελέτης, ώστε να περιλαμβάνσνται άτομα μη ατοπικά των οποίων η έναρξη του άσθματος να σχετίζεται με λοίμωξη του αναπνευστικού.

Ένας τελευταίος πιθανός μηχανισμός μέσω του οποίου η κλαριθρομυκίνη προκαλεί μείωση της ΒΥΑ είναι η δράση της επί της ενδοθηλίνης-1, ενός βρογχοσυσπαστικού πεπτιδίου, που πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του βρογχικού άσθματος. Φαίνεται ότι η ενδοθηλίνη-1, προκαλεί διέγερση των μακροφάγων και απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτταροκινών31.

Οι Takizawa και συν32, που χρησιμοποίησαν κύτταρα βρογχικού επιθηλίου ανθρώπων και μελέτησαν τη δράση της κλαριθρομυκίνης και της ερυθρομυκίνης επί της εκφράσεως της ενδοθηλίνης-1 σε επίπεδο mRNΑ, διαπίστωσαν καταστολή των επιπέδων του mRNΑ.

Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων οι μακρολίδες έχουν ευεργετική επίδραση στο βρογχικό άσθμα φαίνεται ότι είναι ο αντιφλεγμονώδης και ο αντιμικροβιακός. Είναι όμως δυσχερής η διάκριση των αποτελεσμάτων αυτών των δύο μηχανισμών, δεδομένου ότι ένας πολύ μεγάλος αριθμός ενηλίκων ασθματικών έχει ήδη αντισώματα κατά των χλαμυδίων, ενώ είναι ασυμπτωματικός, είναι δε δυνατόν να ελεγχθούν και οι δύο μηχανισμοί σε μια μελέτη, με ασθματικούς ασθενείς και υπό τον όρον ότι θα γίνει κατά επίπεδα ανάλυση στις ομάδες με ή χωρίς λοίμωξη. Έτσι, εάν το αποτέλεσμα οφείλεται στην αντιμικροβιακή δράση θα εμφανισθεί στην ομάδα που θα έχει θετικά αντισώματα ή θετική PCR, ενώ εάν το αποτέλεσμα οφείλεται σε αντιφλεγμονώδη δράση θα εμφανισθεί ανεξάρτητα από την παρουσία λοίμωξης.

Άλλο ερώτημα που προκύπτει είναι αν το αποτέλεσμα παραμένει μετά το πέρας της θεραπείας, δεδομένου ότι η αντιφλεγμονώδης δράση παύει να υφίσταται με τη διακοπή της. Αντίθετα, αν η δράση τους είναι αντιμικροβιακή, είναι προφανές ότι με την εκρίζωση της λοίμωξης το αποτέλεσμα θα είναι παρατεταμένο.

Συμπερασματικά, μπορεί να λεχθεί ότι η κλαριθρομυκίνη, χορηγούμενη στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, μειώνει το βαθμό της ΒΥΑ σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα και ενδεχομένως μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του κορτικοεξαρτώμενου ή κορτικοανθιστάμενου βρογχικού άσθματος33.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Beasley R, Roche WR, Roberts JA, et al. Cellular events in the bronchi of mild asthma and afler bronchial provocation. Am Rev Respir Dis 1989, 139:806.
2. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990, 323:1033.
3. Busse WW, Calhoun WF, Sedgwick JD. Mechanism of airway inflammation in asthma. Am Rev Respir Dis 1993, 147:S20-S24.
4. Howarth PH, Bradding P, Montefort S, et al. Mucosal inflammation and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994, 150:S18-S22.
5. Hoover GE, Platts-Mills TA. What the pulmonologist needs to know about allergy. Clin Chest Med 1995, 16:4 603.
6. O'Byrne PM. Pathogenesis. In: P O’Byrne, NC Thomsorr (eds) Manual of Asthma Management. WB Saunders, London 1995.
7. Barnes PJ. Antiinflammatory therapy in asthma. Ann Rev Med 1993, 44:229-49.
8. Barnes PJ, Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled steroids in asthma. Am Rev Respir Dis 1993, 148:S1-S26.
9. Geddes DM. Inhaled corticosteroides: benefits and risks. Thorax 1993, 47:404-7.
10. Jarjour N, McGill K, Busse W, Gelfand E. Alternative anti-inflammatory and immunomodulatory therapy. In: Szefler SJ, Leug DYM (eds): Severe Asthma. Marcel Dekker NY 1996.
11. Steigbigel NH. Macrolides and Clindamycin. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and practice of infectious diseases. Churchill Livingstone Inc. USA 1995.
12. American Thoracic Sociery. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1987, 136:225-44.
13. Sheffer AL. (ed). International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma. Publication No. 92-3091. March 1992. Eur Respir J 1992, 5:601-41.
14. National Institutes of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Global stategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Bethesda, USA, 1995, Publication No. 95-3659.
15. Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PhH et al. Airway Responsiveness. Standarized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. (ERS official statement) Eur Respir J 1993, 67 suppl. 16:53-83.
16. Ryan G, Dolovich MB, Roberts RB et al. Standarization of inhalation provocation tests: Two techniques of aerosol generation and inhalation compared. Am Rev Respir Dis 1981, 123:195-199.
17. Penti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet 1992, 23:106-131.
18. Spector SL, Katz Farr RS. Troleandomycin: effectiveness in steroid-dependent asthma and bronchitis. J Allergy Clin Immunol 1974, 6:357-379.
19. Szener SJ, Rose JQ, Ellis EF, Spector SL, Green AW, Jusko WJ. The effect of Troleandomycin on methyl-prednisolone elimination. J Allergy Clin Immunol 1980, 66:447-451.
20. Kamada AK, Malcolm RH, Ikle DN, et al. Efficacy and safety of low dose troleandomycin therapy in children with severe, steroid-requiring asthma. J Allergy Clin Immunol 1993, 91:873-82.
21. Miyatake H, Taki F, Taniguchi H, et al. Erythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma. Chest 1991, 99:670-73.
22. Shi T, Kato M, Muchizuki H, et al. Roxithromycin reduces the degree of bronchial hyperresponsiveness in children with asthma. Chest 1994, 106:458-61.
23. Labro MT, Benna JE, Babin-Chevaye C. Comparison of the in vitro effect of several macrolides on the oxidative burst of human neutrophils. J Antimicrob Chemother 1989, 24:561-72.
24. Kobayashi Hiroyuki. Airway biofilm disease: Its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides. J Infect Chemother 1995, 1:1-15.
25. Anderson R. Erythromycin and roxithromycin potentiate human neutrophil locomotion in vivo by inhibition of leukoattractant-activated superoxide generation and autooxidation. J Inf Dis 1989, 159:966-73.
26. Shin-ichi Kono, Kazuhito Asano, Masatsugu Kurokawa, et al. Antiasthmatic activity of a macrolide antibiotic, Roxithromycin: Analysis of possible mechanisms in vitro and in vivo. Int Arch Allergy Immunol 1994; 105:308-316.
27. Emre U, Roblin PM, Gelling M, Dumernay W, Rao M, Hammerschlag MR. The association of chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1994, 148:727-732.
28. Allegra L, Blasi F, Centanni S, et al. Acute exacerbations of asthma in adults: Role of Chlamydia Pneumoniae infection. Eur Respir J 1994, 7:2165-2168.
29. Hahn DL. Intracellular pathogens and their role in asthma: Chlamydia pneumoniae in adult patients. Eur Respir Rev 1996, 6:38, 224-230.
30. Gendrel D. Intracellular pathogens and asthma: Mycoplasma pneumoniae and chlamydia pneumoniae in paediatric patients. Eur Respir Rev 1996, 6:38, 231-234.
31. Egger D, Ceuenich S, Denzlinger C, Schmitt E, Mailhammer R, Ehrenreich H, Dormer P, Hultner L. IL-4 renders mast cells functionally responsive to endothelin-1. 1995 J Immunol 154:1830-1837.
32. Takizawa H, Desaki M, Ohtoshi T, Kawasaki S, Kohyama T, Sato M, Nakajima J, Ito K. Erythromycin and clarithromycin attenuate cytokine-induced endothelin-1 expression in human bronchial epithelial cells. Eur Respir J 1998, 12:57-63.
33. Coft GR, Chemiack RM. Steroids and "steroid-sparing" agents in asthma. N Eng J Med 1989, 318:634-36.
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE